Clinical and laboratory characteristics of influenza in pregnant women in the epidemiological season of 2013-2014

Full Text

Анализ клинических данных, полученных в период последней пандемии гриппа, подтвердил мнение о том, что грипп у беременных часто протекает в тяжелой форме и нередко сопровождается формированием различных осложнений и неблагоприятных исходов. Так, по данным проведенных метаанализов [1, 2], учитывающих только лабораторно подтвержденные случаи заболевания гриппом в период последней пандемии, было установлено, что беременные женщины больные гриппом требуют госпитализации в 4 раза чаще, чем небеременные. Тяжелее протекает грипп у пациенток в III триместре беременности, и более 8% госпитализированных беременных (преимущественно в III триместре беременности) требуют проведения интенсивной терапии. Показатель летальности от гриппа среди пациенток в III триместре беременности максимален и достигает 16,9%, а уровень смертности среди всех госпитализированных взрослых составляет 6%. Преждевременные роды у беременных с гриппом наблюдаются в 3 раза чаще, а перинатальная смертность в 5 раз выше. Важным фактором риска тяжелого/осложненного течения гриппа, в том числе и среди беременных, является наличие сопутствующих хронических заболеваний легких, сердечно-сосудистой системы, а также наличие эндокринных (сахарный диабет) и метаболических (ожирение) нарушений. Ключевой особенностью течения гриппозной инфекции при беременности является наличие у беременных физиологической иммуносупрессии, что может способствовать генерализации инфекции и повышению частоты возникновения вторичных бактериальных осложнений. Кроме того, при беременности наблюдается высокая потребность в кислороде организма матери и плода и повышенная чувствительность к гипоксии. Развитие вирусассо- циированных осложнений беременности на ранних сроках может приводить к развитию патологии плода, а во II/III триместре беременности - к преждевременной потере плода. Общепризнанным является тот факт, что во время беременности происходит значительная перестройка, как гормонального фона женщины, так и иммунологических механизмов. Развитие физиологической иммуносупрессии беременных является уникальным механизмом защиты тканей плода от разрушения иммунной системой матери. Среди факторов, способствующих развитию иммуносупрессии беременных, можно отметить повышение уровня прогестерона, Р2- микроглобулина, а-фетопротеина, изменение общего гормонального фона. Особого внимания заслуживает возможный вклад в эти процессы механизмов кооперации эндогенных ретровирусов и клеточных генов в развитии и генетическом контроле функций плаценты. Современная концепция основана на объяснении механизмов генерализации иммуносупрессии беременных за счет экспрессии иммуносупрессивных элементов эндогенных ретровирусов [3]. В этой связи изучение клинико-лабораторных и иммунологических показателей у беременных женщин, больных гриппом, является чрезвычайно актуальным. Материалы и методы С целью изучения особенностей клинического течения гриппа у беременных женщин и механизма развития иммуносупрессивного состояния на базе инфекционных отделений ГБОУ ВПО «НГМУ» Минздрава России и ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России проведено простое многоцентровое сравнительное исследование. Анализ резистентности выделенных штаммов вируса гриппа, антигенный и филогенетический анализ проводились на базе специализированных лабораторий ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России. В исследуемую группу в течение сезона 2013-2014 гг. были включены 62 беременные женщины, госпитализированные с диагнозом ОРВИ или гриппа. У 36 пациенток в назофарингеальных мазках был выявлен вирус гриппа: у 24 - типа А (H1N1) pdm09, у 7 - сезонный вирус гриппа типа А (H3N2), а у 5 обследованных был обнаружен вирус гриппа типа B. Группу сравнения составили 26 пациенток с гриппоподобным заболеванием, у которых в мазках не был обнаружен вирус гриппа. Средний возраст пациенток с гриппом и беременных из группы сравнения составил 28,9 ± 5,7, 27 ± 4,5, 24,3 ± 9,7 и 28,5 ± 4,8 года соответственно. Ни одна больная не страдала табачной или алкогольной зависимостью и не имела тяжелых сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации. В анамнезе жизни часто отмечалось наличие проявлений герпетических инфекций. Так, о когда-либо зарегистрированном положительном анализе на вирусы простого герпеса сообщили 26, 57, 33 и 38% пациенток с гриппом различной этиологии и гриппоподобным заболеванием соответственно. В единичных случаях имелись указания на перенесенную ранее хламидийную инфекцию, а также на наличие аллергических реакций на лекарственные препараты. У абсолютного большинства пациенток настоящая беременность была повторной, предыдущие беременности почти у половины обследованных заканчивались искусственным прерыванием. Больные гриппом и гриппоподобными заболеваниями поступали на различных сроках беременности. Так, в 1-й группе пациентки были поровну распределены по подгруппам в зависимости от триместра беременности (по 8 человек). В группе сравнения лишь одна пациентка была госпитализирована в ранние сроки беременности, 10 пациенток - во II и 6 - в III триместре беременности. 1 пациентка из 3-й группы страдала гестозом, а у 2 пациенток в каждой из исследуемых групп в гинекологическом анамнезе присутствовала угроза прерывания настоящей беременности. Материалами для лабораторного исследования служили: 1. Клеточные элементы эпителия со слизистой носовых ходов и задней стенки глотки, обработанные по стандартной методике для выявления антигенов или вирусспецифической РНК/ДНК возбудителей ОРВИ методами ПЦР; вирусовыделения или иммунофлуоресцентным методом; 2. Надосадочная жидкость, получаемая после центрифугирования при выполнении вышеописанных исследований, аспираты или смывы из носовых ходов - для определения содержания неспецифического секреторного иммуноглобулина A (sIgA); 3. Парные сыворотки крови или гепаринизиро- ванная венозная кровь для серологических и иммунологических исследований. У всех пациенток проводился сбор эпидемиологического анамнеза, анамнеза жизни, анамнеза заболевания и гинекологического анамнеза. Беременные ежедневно наблюдались врачом-инфекционистом. Проводилась двукратная оценка жизненно важных показателей (температура тела, ЧСС, ЧДД, АД), а также оценка выраженности ключевых симптомов заболевания на момент поступления и в динамике. Клинический анализ крови (при поступлении и выписке из стационара), который включал в себя определение уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и содержания абсолютного числа нейтрофилов и лимфоцитов, а также скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Для анализа использовался гематологический анализатор PCE-90 фирмы «ERMA» (Япония). Биохимический анализ крови (при поступлении и выписке из стационара): АЛТ, АСТ, общий билирубин, ЛДГ, ПТИ, а-амилаза, глюкоза, креатинин, общий белок, альбумин, C-реактивный белок. Иммунологический анализ с оценкой способности иммунокомпетент- ных клеток к продукции спонтанных и индуцированных цитокинов: IL-10, IFN-а и IFN-y. Иммунологический анализ проводился дважды: в период разгара заболевания и в период реконвалесценции. Использовались соответствующие наборы реагентов производства ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург. Указанные показатели определяли дважды (при поступлении и при выписке): в первые 1- 3 дня от начала заболевания и через 7-10 дней (по мере выздоровления). Чувствительность метода составляет 5-30 пг/мл [10, 11]. Выделение штаммов вируса гриппа с последующим антигенным анализом проводилось на базе лаборатории эволюционной изменчивости вирусов гриппа ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России. Материалом для диагностики и выделения вирусов гриппа были назофарингеальные мазки, взятые в день поступления. Кроме эпидемических изолятов 2013-2014 гг. выделения, в работе были использованы вирусы гриппа человека из коллекции «НИИ гриппа», а также присланные из Международных центров ВОЗ (CDC&P, Атланта, США; NIMR, Лондон, Великобритания). Выделение и восстановление вирусов проводили на клеточных линиях MDCK (CDC, Атланта, США) и на 10-дневных куриных эмбрионах, поставляемых ООО «Племрепродук- тор» (пос. Синявино, Ленинградская обл., Россия). Идентификацию вирусов гриппа проводили согласно методическим рекомендациям ВОЗ [12] и методическим рекомендациям «Выделение вирусов в клеточных культурах и куриных эмбрионах и их идентификация» [13]. Идентификацию вирусов проводили в реакции торможения гемагглютина- ции (РТГА) с набором диагностических сывороток ВОЗ. Антигенный анализ проводили в РТГА с использованием панели гипериммунных крысиных антисывороток, полученных против эпидемических и референс-штаммов вирусов гриппа разных лет выделения. Диагностика гриппа проводилась методом ПЦР (ОТ-ПЦР в режиме реального времени) с использованием комплекта реагентов по протоколу CDC (Атланта, США), а также наборов Ампли Сенс Influenza virus A/H1-swine-FL (ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора) на базе лаборатории молекулярной вирусологии и генной инженерии ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России. Оценка резистентности выделенных штаммов вируса гриппа к противовирусным препаратам проводилась на базе лаборатории молекулярных основ химиотерапии вирусных инфекций ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России. Секвенирование с последующим филогенетическим анализом полученных штаммов произведено на базе лаборатории молекулярной вирусологии и генной инженерии ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России. В качестве инструментальны методов исследования применялись УЗИ органов малого таза, ЭКГ (по показаниям), рентгенография органов грудной клетки и придаточных пазух носа (по показаниям), пульсоксиметрия. Показатели насыщения артериальной капиллярной крови кислородом (SatO2) и частоту сердечных сокращений определяли с помощью пульсового оксигемометра «Оксипульс-М» (НПО «Момент», СПб); Статистический анализ полученных данных проведен с помощью пакета программ Statistica, версия 5.5, для операционной системы Windows с использованием методов вариационной статистики. Количественные значения приведены в виде M ± SD, где M - среднее значение, а SD - стандартное отклонение. Для оценки достоверности различий количественных признаков использовались параметрические критерии (t-тест), для качественных признаков - непараметрические критерии (Манна-Уитни, %2 с поправкой Йетса, точный критерий Фишера, а также критерии Вилкоксона и Мак-Немара). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Результаты и обсуждение Таблица 1 Частота встречаемости симптомов заболевания в динамике Жалоба 1-я группа (n = 2),% 2-я группа (n = 7),% 3-я группа (n = 5),% Группа сравнения (n = 26),% 1-3-й день 3-6-й день 1-3-й день 3-6-й день 1-3-й день 3-6-й день 1-3-й день 3-6-й день Боли в мышцах и суставах 50 18 71 28 100 0 55 15 Головная боль 81 9 71 14 100 0 80 20 Сухой кашель 89 67 100 100 0 0 64 45 Влажный кашель 22 22 0 0 0 0 27 18 Одышка 5 0 0 0 0 0 0 4 Боли в горле 64 19 86 86 67 0 81 38 Насморк 73 43 71 43 67 33 76 57 Заложенность носа 59 32 71 57 33 33 76 62 Слабость 91 24 100 57 100 0 100 57 Тошнота 32 0 57 28 33 0 19 0 Диарея 14 4 28 0 0 33 4 0 Боли в животе 9 0 28 0 0 33 9 4 Носовые кровотечения 5 5 0 0 0 0 6 6 Гиперемия зева 90 50 100 100 67 67 100 75 Гипертрофия миндалин 13 8 0 0 0 0 4 0 Увеличение регионарных лимфатических узлов 21 13 14 0 0 0 0 0 Абсолютное большинство пациенток из исследуемых групп и группы сравнения были госпитализированы в период разгара заболевания на 2-3-й день болезни. Беременные, инфицированные вирусом гриппа типа B, госпитализировались несколько позже, в среднем на 5-й день от появления первых симптомов заболевания. Большинство пациенток, инфицированных вирусом гриппа А (всех подтипов) и В, отмечали острое начало заболевания, хотя у 33% (n = 8) беременных, инфицированных вирусом гриппа типа A(H1N1)pdm09, заболевание развивалось постепенно. Абсолютное большинство, 65% (n = 14), пациенток из группы сравнения также отмечали острое начало заболевания. Так, 78% пациенток, инфицированных вирусом A(H1N1)pdm09, и 81% пациенток группы сравнения отмечали повышение температуры тела до 38°C и выше, в то время как среди пациенток с гриппом типа A(H3N2) и типа В лишь 57 и 66% беременных соответственно отмечали высокую гипертермию. Частота встречаемости различных клинических симптомов заболевания представлена в табл. 1. Из таблицы видно, что наиболее часто встречающимися первыми симптомами заболевания у беременных, инфицированных вирусом гриппа типа A(H1N1) pdm09, были проявления интоксикационного и катарального характера: общая слабость (91%), повышение температуры тела более 38°C (78%), головная боль (78%), боли в мышцах и суставах (61%), кашель (74%), насморк (65%), заложенность носа (61%). Следует отметить, что такая характерная для гриппа симптоматика, как саднение и боли за грудиной в первые дни заболевания, отмечались лишь у четверти пациенток 1-й группы. Среди больных, инфицированных вирусом гриппа типа A(H3N2), в первые дни болезни преобладали катаральные проявления: боли в горле (100%), заложенность носа (100%), кашель (71%). Практически все обследованные отмечали наличие общей слабости, и 71% больных жаловались на наличие головной боли. Следует отметить, что у лиц, инфицированных вирусом гриппа типа А, в ряде случаев наблюдались желудочно-кишечные расстройства. Так, почти у четверти пациентов имела место тошнота, иногда тошнота сопровождалась болями в животе и диареей. У пациентов с гриппоподобными заболеваниями указанные симптомы наблюдались значительно реже. Первыми симптомами заболевания у пациенток с гриппом типа В были также проявления интоксикационного характера: общая слабость (100%), головная боль (100%), боли в мышцах и суставах (100%) и повышение температуры тела выше 38°C (66%). Катаральные явления в первые дни болезни наблюдались лишь у 67% из числа обследованных. У больных, страдающих гриппоподобными заболеваниями (группа сравнения), по сравнению с пациентами, страдающими верифицированным гриппом, существенных отличий, кроме диспепсического синдрома, в характере клинического течения начального периода заболевания не было. При анализе характера клинического течения болезни в динамике заболевания установлено, что к 3- 6-му дню у больных во всех исследуемых группах отмечалось уменьшение интоксикационных и катаральных проявлений. Только у небольшого числа (13%) больных гриппом A(H1N1)pdm09 в период разгара болезни появилась гипертрофия миндалин и увеличение регионарных лимфатических узлов. В клиническом анализе крови в разгар заболевания только у лиц, инфицированных вирусом A(H1N1)pdm09 и вирусом гриппа В, отмечалась выраженная лимфопения при нормальном уровне лейкоцитов и некотором увеличении СОЭ. В периоде ранней реконвалесценции все гематологические показатели (кроме СОЭ) возвращались к нормальным значениям (табл. 2). У лиц из группы сравнения, напротив, имел место относительный лейкоцитоз при нормальном содержании лимфоцитов и увеличении Клинический анализ крови Таблица 2 Показатель 1-я группа (n = 24) (M ± SD) 2-я группа (n = 7) (средний) 3-я группа (n = 5) (средний) Группа сравнения(n = 26) (средний) поступление выписка поступление выписка поступление выписка поступление выписка Гемоглобин, г/л 125,87 114,5 126,14 97 113 130 108,95 107,14 Эритроциты, -1012/л 3,82 3,59 3,91 3,83 3,67 2,68 3,82 3,65 Тромбоциты, -109/л 183,56 203,87 199,71 210,17 197,33 175 214,57 217,43 Лейкоциты, -109/л 7,53 7,78 8,5 6,88 8,93 7,5 8,61 9,03 Нейтрофилы, -109/л 6,14 4,86 6,44 3,78 6,5 5,26 6,7 6,28 Лимфоциты (109/л) 0,90 2,19 1,35 2,14 0,87 1,31 1,26 2,03 Моноциты, -109/л 0,45 0,54 0,43 0,53 0,84 0,75 0,65 2,26 СОЭ, мм/ч 29,77 23,67 22,67 21,33 33 25 28,81 26,86 СОЭ. При биохимическом исследовании существенных различий между средними показателями исследуемых групп не наблюдалось. Антигенная структура вирусов гриппа A(H1N1)pdm, выделенных в России эпидемический сезон 2013-2014 гг. Крысиные антисыворотки к 2-я группа (n = 7) 3-я группа (n = 5) Группа сравнения(n = 26) Вирус гриппа вирусам гриппа (средний) (средний) (средний) А/Калифорния/07/09 А/СПб/56/09 А/Ю.Каролина/20/10 A/Христ- черч 16/10 А/СПб/27/11 А/Гонконг/5659/12 А/СПб/26/13 А/СПб/6/14 Таблица 3 А/Калифорния/07/09 640 320 640 160 320 160 640 320 А/С.Петербург/56/09 640 640 640 160 160 160 320 320 А/Ю.Каролина/20/10 640 640 1280 320 320 320 640 640 A/Христчерч/16/10 640 320 640 1280 160 80 160 320 А/С.-Петербург/27/11 640 640 1280 320 320 160 320 640 А/Гонконг/5659/12 320 320 640 320 320 320 640 640 А/С.-Петербург/26/13 320 320 640 160 320 160 640 640 А/С.-Петербург/6/14 320 320 640 320 320 320 640 1280 А/Красноярск/1/14 320 320 320 320 320 160 320 640 А/Красноярск/2/14 640 320 640 320 320 320 640 1280 А/Красноярск/3/14 640 320 320 320 320 320 320 640 А/Красноярск/4/14 320 320 320 320 160 160 320 640 А/Красноярск/5/14 320 320 320 160 160 160 320 640 А/Красноярск/6/14 320 320 320 160 160 160 320 640 А/Красноярск/7/14 320 320 320 320 320 160 320 640 А/Красноярск/8/14 320 320 320 320 320 160 320 640 А/Новосибирск/13/14 320 160 320 320 320 160 320 1280 А/Новосибирск/14/14 160 160 320 160 160 80 160 320 При поступлении в стационар состояние всех больных оценивалось как среднетяжелое. Пациентов с тяжелыми формами заболевания не было. Среди осложнений гриппа у 4 больных была диагностирована пневмония. Причем пневмония была диагностирована также у 1 пациентки из группы сравнения. У 1 больной гриппом A(H1N1)pdm09 при рентгенографии выявлены унифокальные изменения в ткани легких, а также плевральный выпот. У 2 больных гриппом, вызванным вирусом A(H3N2), также при рентгенографии грудной клетки были выявлены унифокальные изменения. Таблица 4 Антигенная структура вирусов гриппа В (Ямагатская линия), выделенных в России в эпидемический сезон 2013-2014 гг. Вирус гриппа В/Ямагатская линия Крысиные антисыворотки против вирусов гриппа В/Ямагатская линия В/Висконсин/1/10 В/Массачусетс/2/12 В/СПб /42/12 В/СПб/91/13 В/Висконсин/1/10 160 160 320 160 В/Массачусетс/2/12 160 640 640 320 В/С.-Петербург/42/12 160 320 640 320 В/С.-Петербург/91/13 80 160 320 320 В/Новосибирск/47/14 80 80 320 80 Таблица 5 Анализ резистентности штаммов вируса гриппа типа A Изолят Подтип Занамивир, EC50, nM Осельтамивир, EC50, nM Ремантадин EC50, мкM A/Красноярск/1/2014 A(H1N1)pdm 0,23 0,48 > 56 A/Красноярск/2/2014 A(H1N1)pdm 0,39 0,46 > 56 A/Красноярск/4/2014 A(H1N1)pdm 0,56 0,29 > 56 A/Красноярск/5/2014 A(H1N1)pdm 0,45 0,34 > 56 A/Новосибирск/6/2014 A(H1N1)pdm 0,51 0,29 > 56 Абсолютное большинство пациенток во всех исследуемых группах требовали назначения жаропонижающей терапии, которая проводилась с использованием таблетированных или инфузионных форм парацетамола. 86% больных гриппом A(H1N1) pdm09 и 67% - гриппом A(H3N2) с первых дней поступления получали противовирусные препараты (осельтамивир или занамивир). Более четверти больных из группы сравнения также с момента поступления получали противовирусные препараты. Терапию все пациентки переносили хорошо, ни у одной больной не было зарегистрировано нежелательных побочных эффектов. Иммунологический анализ с оценкой способности иммунокомпетентных клеток к продукции спонтанных и индуцированных цитокинов был проведен у 8 пациенток с гриппом А. Полученные данные свидетельствуют о достоверном увеличении индуцированной продукции IFN-y в период реконвалесценции и существенном ингибировании продукции этого ци- токина в период разгара заболевания. Такие результаты могут быть объяснены вероятным иммуносупрес- сивным действием вирусов гриппа, направленных в первую очередь на подавление пролиферации и активности Т-лимфоцитов и NK-клеток, которые являются основными продуцентами IFN-y в организме. Проведен антигенный анализ 11 штаммов, выделенных из назофарингеальных смывов больных гриппом. Из 11 изолятов 10 относились к вирусу гриппа A(H1N1)pdm, 1 - к вирусу гриппа В. Проанализированные в РТГА штаммы пандемического гриппа A(H1N1)pdm09 сохранили высокую гомологию с референс-штаммом А/Калифорния/07/09 и его российским аналогом А/С.-Петербург/56/09. Все выделенные вирусы также реагировали с титрами 1/1-1/4 гомологичного титра с антисыворотками против более современных референс-штаммов А/С.- Петербург/27/11 и А/Гонконг/5659/12 и с антисыворотками против российских изолятов, выбранных нами в качестве референс-штаммов А/С.-Петербург/26/13 и A/С.-Петербург/6/14 (табл. 3). Это иллюстрирует почти полное отсутствие антигенного дрейфа вируса гриппа А(H1N1)pdm09 с момента его появления в человеческой популяции в 2009 г., несмотря на постепенное накопление точечных мутаций в гене гемаг- глютинина. Вирус гриппа В/Новосибирск/47/14 относился к ямагатской разновидности и более близок штаммам, циркулировавшим в эпидемический сезон 2011-2012 гг. и эталону В/Висконсин/1/10 (табл. 4). Все выделенные штаммы вируса гриппа типа A оказались резистентными к ремантадину и чувствительными к занамивиру и осельтамивиру (табл. 5). Выводы 1. Первыми симптомами гриппа, вызванного вирусами типа A(H1N1)pdm09 и A(H3N2), у беременных являются проявления интоксикационного и катарального синдромов. Саднение и боли за грудиной в качестве первых симптомов заболевания отмечали лишь пациентки, инфицированные вирусом типа A(H1N1)pdm09. В разгар заболевания у беременных, инфицированных вирусом гриппа типа A вне зависимости от подтипа наблюдались симптомы поражения желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, диарея и боли в животе. В клиническом анализе крови у пациенток с гриппом, вызванным вирусом типа A(H1N1)pdm09, отмечалась более выраженная лим- фопения, причем абсолютное содержание лимфоцитов у данной категории больных полностью нормализовалось в период реконвалесценции. 2. Абсолютное большинство беременных с гриппом и ОРВИ требовали назначения жаропонижающей терапии, которая проводилась с использованием таблетированных или инфузионных форм парацетамола. 3. У беременных с гриппом и ОРВИ в период разгара заболевания отмечается существенное ингибирование индуцированной продукции IFN-y ИКК. Такие результаты указывают на то, что вирусы, вызвавшие заболевания, могут обладать иммуносу- прессивным действием, направленным в первую очередь на подавление пролиферации и активности Т-лимфоцитов и NK-клеток. 4. Антигенный анализ выделенных штаммов вирусов гриппа позволил установить почти полное отсутствие антигенного дрейфа вируса гриппа А(H1N1)pdm09 с момента его появления в человеческой популяции в 2009 г., несмотря на постепенное накопление точечных мутаций в гене гемагглютини- на. Вирус гриппа В/Новосибирск/47/14 относится к ямагатской разновидности и более близок штаммам, циркулировавшим в эпидемический сезон 20112012 гг., и эталону В/Висконсин/1/10. 5. Все штаммы вируса гриппа типа A, выделенные из материалов от беременных женщин, оказались резистентными к ремантадину и чувствительными к занамивиру и осельтамивиру.

About the authors

Ella G. Deeva

Research Institute of Influenza

Email: klinika@influenza.spb.ru
15/17, Professora Popova str. Saint Petersburg, Saint-Petersburg, Russian Federation, 197376

T. V Sologub

Research Institute of Influenza

Email: sologub@influenza.spb.ru
15/17, Professora Popova str. Saint Petersburg, Saint-Petersburg, Russian Federation, 197376

E. P Tikhonova

Krasnoyarsk State Medical University named after professor V.F. Voyno-Yasenetsky

Email: tihonovaep@mail.ru
1, Partizana Zheleznyaka Str., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660022

E. I Krasnova

Novosibirsk State Medical University

Email: krasnova-inf@rambler.ru
52, Krasny Prospect, Novosibirsk, Russian Federation, 630091

N. I Konovalova

Research Institute of Influenza

15/17, Professora Popova str. Saint Petersburg, Saint-Petersburg, Russian Federation, 197376

V. V Zarubaev

Research Institute of Influenza

Email: vladimir.zarubaev@influenza.spb.ru
15/17, Professora Popova str. Saint Petersburg, Saint-Petersburg, Russian Federation, 197376

M. Yu Eropkin

Research Institute of Influenza

Email: mikhail.eropkin@influenza.spb.ru
15/17, Professora Popova str. Saint Petersburg, Saint-Petersburg, Russian Federation, 197376

V. V Tsvetkov

Research Institute of Influenza

Email: suppcolor@gmail.com
15/17, Professora Popova str. Saint Petersburg, Saint-Petersburg, Russian Federation, 197376

G. S Golobokov

Research Institute of Influenza

Email: llama228@yandex.ru
15/17, Professora Popova str. Saint Petersburg, Saint-Petersburg, Russian Federation, 197376

References

Supplementary files