Vaccine therapy of chronic tick-borne encephalitis

Full Text

Специфическая вакцинотерапия хронических инфекций, связанных с вирусной персистенцией, широко используется при герпетических инфекциях как иммунокорригирующее средство [1]. В основе хронического клещевого энцефалита - КЭ (ХКЭ) лежат пожизненная персистенция вируса и иммунопатологические механизмы [2-5]. Хронические формы составляют в среднем 4,5% больных КЭ с вариациями по годам и регионам от 1-5 до 8-12%. Наиболее часты амиотрофические, энцефалопо- лиомиелитические, смешанные формы ХКЭ, реже - синдром кожевниковской эпилепсии [6, 7]. По времени развития прогредиентности выделяют инициально прогредиентные, ранние, поздние и спонтанные (первично прогредиентные) формы [6, 7]. Вакцинотерапия ХКЭ предложена как этиотроп- ное и стимулирующее иммунитет средство [2]. Ис- пользовались 3 поколения инактивированных цель- новирионных вакцин в соответствии с периодом их разработки и внедрения: до 60-х годов XX века - “мозговая” из ткани мозга белых мышей, инфицированных ВКЭ; до 1979-1980 гг. - культуральная сорбированная вакцина, затем и до настоящего времени - культуральные очищенные концентрированные вакцины [8]. В табл. 1 приведены схемы вакцинотерапии, различающиеся по числу курсов, дозам, интервалам [2, 7, 9-11]. В схемах К.Г. Уманского и др. [9] и Р.А. Мейеровой [10] сочетаются специфическая и неспецифическая вакцинотерапия. Таблица 1 Схемы вакцинотерапии при прогредиентных формах клещевого энцефалита Автор Курсы (доза, интервалы) Дополнения 1-й курс 2-й курс 3-й курс Шаповал А.Н., 1978 [2] 0,5-1 мл подкожно 3-кратно через 5 дней Через 4-5 нед: 1 мл 3-кратно через 3 дня Через 5 мес: 1 мл 3-кратно через 1 день Уманский К.Г. и соавт., 1981 [9] 1 мл подкожно 3-кратно через 10 дней Через 6 мес: 1 мл подкожно 3-кратно через 10 дней Всего от 1 до 4 курсов 1. Преднизолон 0,5-1 мг на 1 кг массы тела 10 дней с последующим снижением дозы 2. Моновакцина против полиомиелита II типа per os 10 капель 2-кратно с интервалом 14 дней Мейерова Р.А., 1992 [10] 0,5-1 мл 3-кратно через 5 дней Через 1 мес: 3-кратно через 3 дня Через 5 мес: 1 мл 3-кратно через 1 день При полиомиелитической форме: 1. Полиовакцина 3 драже в сутки 3 дня подряд, 3 курса с интервалом 5 дней 2. Энтеровирусная вакцина per os 2 раза с интервалом 28 дней Волкова Л.И. и соавт. [11] 0,25 мл 3-кратно через 5 дней Через 5 нед: 0,25 мл 3-кратно через 3 дня Через 5 мес: 0,25 мл 3-кратно через 1 день Иерусалимский А.П., 2011 [7] 0,5-1 мл подкожно 3-кратно, интервал 5 дней Через 4-5 нед: 1 мл 3-кратно, интервал 3 дня Через 4 мес: 1 мл 3-кратно через день Иммунология ХКЭ у больных изучена по показателям гуморального иммунитета. Замедленное развитие тяжелой неврологической симптоматики, прогрессирование болезни происходят на фоне дизиммуно- глобулинемии при непропорционально интенсивном синтезе антител класса М, длительной их циркуляции, задержке переключения на синтез IgG [5, 6, 12]. По- видимому, предшественниками хронизации КЭ могут быть изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, дисбаланс популяционного и субпопу- ляционного спектров лимфоцитов, иммуносупрессия, связанная с воздействием вируса на тимус, суперпродукция провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ФНОа при дефиците ИФН-а и ИФН-у [14]. На современном этапе основным методом оценки гуморального иммунитета у больных КЭ, включая ХКЭ, является иммуноферментный анализ (ИФА) с диагностикумами, созданными на основе штаммов дальневосточного подтипа ВКЭ, так же как и вакцины, используемые для вакцинотерапии. Между тем иммунотипирование и генотипирование штаммов, выделенных от больных ХКЭ, показало, что большинство из них принадлежит к сибирскому подтипу ВКЭ, доминирующему на территории РФ [3, 15, 16]. Динамика иммунитета при ХКЭ, связанном с заражением сибирским подтипом ВКЭ, не изучена. Не исследован иммунный ответ на вакцинотерапию ХКЭ в отношении напряженности, направленности к различным подтипам ВКЭ. Изучению этих вопросов посвящена настоящая статья. Материалы и методы В работе использованы коммерческие диагно- стикумы КЭ сухие для реакции торможения гемаг- глютинации (РТГА) и реакции связывания комплемента (РСК) производства ФГУП НПО “Микроген” (Томск), а также для иммуноферментного анализа (ИФА: Векто-ВКЭ IgM и Векто-ВКЭ IgG и для детекции антигена ВКЭ - Векто-ВКЭ-антиген производства “Вектор-Бест”, Новосибирск. Определение индекса авидности IgG проводили при обработке исследуемых сывороток раствором 8М мочевины в течение 15 минут. Индекс авидно- сти более 50% свидетельствовал о высокой авидно- сти сыворотки. Кроме стандартных диагностикумов использовали экспериментально приготовленные антигены из штаммов трех серотипов (подтипов) ВКЭ: штамма Софьин (АВ062064-Sofin) дальневосточного подтипа, штамма 256 (AF1014-256) европейского подтипа и штамма Айна (AF091006Aina) сибирского подтипа ВКЭ. Те же штаммы, а также штаммы 592 и Chelyabinsk-A-12 сибирского подтипа использовали при проведении реакции нейтрализации. Методы изготовления антигенов для РТГА и реакции диффузионной преципитации в агаре (РДПА) и проведение реакций описаны ранее [3, 15, 17]. Реакцию нейтрализации (РН) ставили в двух вариантах: путем титрования вируса в смеси с нормальной и исследуемой сывороткой, заражая в мозг белых мышей массой 6-7 г, или путем заражения культуры клеток СПЭВ с детекцией цитопатогенного действия. По разнице титров вируса в контроле и в смеси с исследуемой сывороткой определяли индекс нейтрализации, выраженный в lg ИН. Генотипирование штамма № 592, изолированного Н.Н. Краминской и соавт. [18] в 1967 г., было проведено ретроспективно в ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора методами ПЦР с генотип- специфическими зондами с гибридизационно- флюоресцентной детекцией и секвенированием последовательности гена Е, как описано Л.С. Карань и соавт. [19]. Материалом для исследований служили сыворотки крови пациентов, забор которых проводился в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации “Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека”. Для пассажей штаммов ВКЭ и опытов нейтрализации использовано 850 белых мышей массой 6-8 г. Опыты in vivo выполнены с разрешения этического комитета ФГБУ “Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова” РАМН. Таблица 2 Динамика иммунитета к различным серотипам (подтипам) ВКЭ у больного А. День болезни Материал Метод Антитела к подтипам ВКЭ, штамм сибирский (Айна) дальневосточный (Софьин) европейский (256) 5-й Сыворотка крови РТГА НИ 0 НИ 19-й Сыворотка крови РТГА 80 0 0 73-й Сыворотка крови РТГА 320 40 40 РДПА 32 4-8 4 РСК 64 32 16-32 РН 3,8 1,9 НИ 115-й Сыворотка крови РТГА 40 0 0 РДПА 16-32 2 0 РСК 16 0 0 120-й Сыворотка крови РТГА 20 0 0 РН 2,7 1,8 НИ 120-й Ликвор РТГА 0 0 0 РН 2,7 0,3 НИ 170-й Сыворотка крови РТГА 40-й 0 0 Лейкоциты крови Ингибиция, % миграции 40,5 27 12,7 250-й Сыворотка крови РТГА 40 0 0 Примечание. НИ - не исследовали. Результаты и обсуждение Описаны 4 случая различных клинических форм ХКЭ. Динамика гуморального иммунитета изучена в раннем прогредиентном периоде на фоне лечения больного преднизолоном (случай 1), на 4-7-м году развития ХКЭ при проведении специфической и неспецифической вакцинотерапии (случай 2) и при проведении вакцинотерапии через 10 и 16 лет (случаи 3 и 4). Динамика гуморального иммунитета при ХКЭ, вызванном сибирским подтипом ВКЭ Случай 1. Б о л ь н о й А . , 26 лет, житель Подмосковья, был однократно привит против КЭ перед выездом на сезонные работы в Иркутскую область. Через 2 мес после вакцинации заболел КЭ, полио- миелитической формой. В эпидемическом анамнезе - укус клеща. В неврологическом отделении Иркутской областной больницы находился около 2 мес. На фоне постоянного субфебрилитета нарастала неврологическая симптоматика. Слабели мышцы шеи и плечевого пояса, развивались атрофии мышц плечелопаточной группы, появились фасцикуляции. Через 2,5 мес больной поступил в клинику Института полиомиелита и вирусных энцефалитов с диагнозом: клещевой энцефалит, спинальная амиотрофия. В комплексе лечебных средств был использован преднизолон по схеме К.Г. Уманского [9]. При повторных курсах лечения отмечена стабилизация заболевания. Нами проведено многократное серологическое обследование больного в течение 8,5 мес (табл. 2). В 1-й и 2-й сыворотках крови, взятых на 5-й и 19-й день болезни, отсутствовали антитела к вакцинному штамму дальневосточного подтипа, что свидетельствует о неэффективности однократной вакцинации. В то же время на 19-й день болезни выявлены антитела к штамму Айна сибирского подтипа. На 73-й день отмечена 4-кратная сероконверсия антигемагглюти- нинов к данному подтипу, а также появление во всех реакциях (РТГА, РСК, РДПА, РН) положительных результатов с антигенами штаммов дальневосточного и европейского подтипов ВКЭ. Пик иммунного ответа приходится на срок 2,5 мес от начала заболевания при прогрессировании процесса. Позднее уровень иммунитета снизился, сыворотки реагировали только или преимущественно со штаммом сибирского подтипа, что проявлялось также в реакции ингибиции миграции лейкоцитов крови. Стабилизация гуморального иммунитета на невысоком уровне (титр в РТГА 1:201:40) и отсутствие антител в ликворе соответствовали состоянию стабилизации ХКЭ. Иммунный ответ при специфической и неспецифической вакцинотерапии ХКЭ Случай 2. Б о л ь н о й З . заразился и заболел КЭ в Красноярском крае. В клинику Института полиомиелита и вирусных энцефалитов поступил через 4 года от начала заболевания с диагнозом: ХКЭ, про- гредиентное течение, полиоэнцефаломиелитиче- ская форма. Имелись поражения шейной мускулатуры, симптом “свислой головы”, слабость и атрофии мышц плечевого пояса. Нами проведено серологическое обследование больного до и в процессе вакцинотерапии, всего в течение 4 лет. Специфическая и неспецифическая вакцинотерапия проводилась по схеме К.Г. Уманского только к сибирскому подтипу ВКЭ. Через 11 мес, на 7-м году от начала заболевания, проведен курс неспецифической вакцинотерапии с использованием живой полиомиелитной вакцины II типа, не давшей повышения уровня иммунитета к ВКЭ. Выявлены антитела к полиовирусам I и III типов без появления антител к неродственным вирусам кори, паротита, простого герпеса и без стимуляции интерфероногенеза [9]. Отмечен положительный клинический эффект - стабилизация ХКЭ. Таблица 3 Иммунный ответ на специфическую и неспецифическую вакцинотерапию ХКЭ Вакцинотерапия Год болезни Даты Титр антител в РТГА к подтипам ВКЭ сибирский дальневосточный европейский - 4-й 26.04-24.06, 20-40 0 0 6 сывороток 1-й курс, вак- 5-й 26.04 80 0 0 цина против 05.05 160 160 160 КЭ 3-кратно 15.05 320 320 160 30.05 320 320 160 2-й курс, вак- 6-й 20.04 80 80 40 цина против 27.04 80 80 40 КЭ 3-кратно 04.05 80 80 40 18.05 160 80 40 30.05 160 80 40 Полиовакцина 7-й 01.02 80 20 40 2-кратно 22.02 80 20 20 П р и м е ч а н и е . Указаны обратные титры антигемагглютининов. Проведенные нами исследования показали, что специфическая вакцинотерапия существенно повышает напряженность иммунитета к сибирскому подтипу, сопровождается положительным иммунным ответом к другим подтипам ВКЭ, который сохраняется не менее 3 лет. Изучение иммунитета в ранние и отдаленные сроки после специфической вакцинотерапии ХКЭ. и соавт. [9]. До начала вакцинотерапии, на 4-м году от начала болезни, в РТГА исследованы 6 сывороток крови (табл. 3). Выявлены антигемагглютинины в титре 1:20-1:40 только к сибирскому подтипу ВКЭ при отсутствии антител к дальневосточному и европейскому подтипам. Первый курс специфической вакцинотерапии проведен на 5-м году болезни. Первая доза вакцины вызвала сероконверсию к сибирскому подтипу, после 2-й дозы отмечен полиштаммовый иммунный ответ. После 3-й дозы вакцины иммунный ответ ко всем подтипам ВКЭ достиг максимума, титр 1:320-1:160. Спустя 10 мес уровень антител снизился 4-кратно. Второй курс специфической вакцинотерапии дал меньший иммунологический эффект, небольшое повышение титра антигемагглютининов Случай 3 уникален по продолжительности обследования больной (47 лет от начала заболевания и свыше 30 лет после вакцинотерапии). Студентка Л., 21 год, не привитая против КЭ, в 1966 г. работала в геологоразведочной партии в Кавалеровском районе Приморского края. После многократных укусов клещей перенесла очаговую менингоэнцефалитическую форму КЭ. В дальнейшем обследовалась и лечилась в стационарах Иркутска, Ленинграда, Москвы, Якутии. Через 2 мес после острого периода появились гиперкинез, эпилептические припадки. Осенью 1967 г. Р.А. Мейерова [10] (Иркутск) диагностировала ХКЭ, прогредиентное течение в форме полио- энцефаломиелита и кожевниковской эпилепсии. Н.Н. Краминская и соавт. [18] изолировали из ликво- ра ВКЭ, штамм № 592 на фоне присутствия в ликво- ре и сыворотке крови вируснейтрализующих антител в высокой концентрации (lg ИН 3,8-4,5). В связи с неуклонным прогрессированием болезни в 1968 и 1973 гг. больная перенесла в Институте нейрохирур- Таблица 4 Состояние гуморального иммунитета у больной Л. до вакцинотерапии и через 30-31 год Год Время после Метод, показатель Результаты к подтипам ВКЭ начала болезни, годы вакцинотерапии сибирский дальневосточный 1982 16 0 РН (lg ИН) 3,2 2,0 РТГА 20 20 1982 16 30 дней РН (lg ИН) 3,5/4,5 3,0 2012 46 30 лет ИФА IgG 1:800 ИФА IgG 1:800 ИФА IgG 1:800 2013 47 31 год ИФА IgM 0 ИФА IgG 800 ИФА IgG, индекс авидности 60% ИФА антиген + РТГА 100 2014 48 32 года РН (lg ИН) 5,0 1:800 Примечание. В 1982 г. в РТГА и РН использованы антигены и штаммы Айна и 592 сибирского подтипа и штамм Софьин дальневосточного подтипа. В 2014 г. в РН использованы штаммы Chelyabinsk-A-12 сибирского подтипа. гии им. Н.Н. Бурденко операцию на вентролатераль- ном ядре правого зрительного бугра без заметного эффекта. В феврале 1982 г. Л. поступает в клинику Института полиомиелита и вирусных энцефалитов. Диагноз: кожевниковская эпилепсия, тетрапарез, прогредиентное течение ХКЭ, раннее начало. Проведен 1 курс специфической вакцинотерапии в сочетании с внутривенным введением преднизолона. Отмечена стабилизация процесса в течение 10 лет. В 1992 г. стрессовые ситуации привели к обострению болезни и дальнейшему прогрессированию ХКЭ. К 2012 г. больная инвалидизирована (первая группа инвалидности), не передвигается без посторонней помощи. В 2012-2014 гг. обследовалась в районной больнице г. Алдан, республика Саха (Якутия). Заключение: хроническая форма клещевого энцефалита. Гиперкинетический синдром, кожев- никовская эпилепсия с редкими генерализованными эпилептическими припадками (1-3 раза в месяц) с потерей сознания. Спастический тетрапарез, D < S. Адекватна, в обстановке ориентируется. Мы исследовали сыворотки крови больной в 1982, 1983 г. и 2012-2014 гг. (табл. 4). Через 16 лет от начала заболевания (до вакцинотерапии) в стадии прогрессирования ХКЭ больная имела гуморальный иммунитет: антигемагглютинины к сибирскому и дальневосточному подтипам ВКЭ и нейтрализующие антитела более высокого уровня к сибирскому подтипу. Сыворотки крови, взятые через 46-48 лет от начала заболевания и 30-32-й гг. после вакцинотерапии при исследовании методом ИФА не содержали IgM, имели IgG в титре 1:800, которые характеризовались высокой авидностью. Титр антигемагглюти- нинов (1:100) был выше, чем обычно наблюдается в стадии стабилизации ХКЭ. Сыворотка нейтрализовала 105 ^D50 сибирского подтипа ВКЭ. В крови выявлены следы антигена ВКЭ. Нами изучены свойства штамма 592, выделенного от пациентки Л. в 1967 г. Н.Н. Краминской и соавт. [18]. Штамм обладал высокой нейровирулентностью для белых мышей, был высоко нейроинва- зивным. Генотипирование методом real-time PCR и секвенирование гена Е показала принадлежность штамма к сибирскому подтипу ВКЭ. Специфическая вакцинотерапия при первично прогредиентной форме ХКЭ Случай 4. Данный случай относится к редким вариантам ХКЭ с первично-прогредиентным (спонтанно прогредиентным) развитием патологического процесса. Больной З., 24 года, в 1973 г. снял клеща, присосавшегося в области шеи. Экстренную серопрофилактику не получал. В течение 10 лет инфекция протекала бессимптомно. Осенью 1983 г. поступил в клинику нервных болезней Томского медицинского института, где профессорами Н.Г. Жуковой и Н.И. Команденко [13] диагностирована первично- прогредиентная форма ХКЭ на основании клинической картины поражения мотонейронов шейного отдела спинного мозга. Через 1 год на фоне появления бульбарных расстройств проведен курс специфической вакцинотерапии в сочетании с введением иммуноглобулина, рибонуклеазы, интерферона. Отмечено неуклонное прогрессирование заболевания, усиление двигательных расстройств, бульбарной симптоматики. Повторное лечение рибонуклеазой, дезоксирибонуклеазой, плазмой, гемодезом эффекта не дало. В марте 1985 г. при явлениях паралича дыхательных мышц наступил летальный исход [13]. О.А. Васильевой и соавт. [20] проведено комплексное иммунологическое и вирусологическое обследование больного и секционных материалов. В сыворотках крови и пробах ликвора, взятых в динамике, не выявлены специфические антитела к ВКЭ методами РТГА, РСК, РДПА, РН. Антитела отсутствовали и после проведения специфической вакцинотерапии. Иммунный статус характеризовался сниженным содержанием Т-лимфоцитов, повышенным уровнем IgA и IgG. Совместно с Т.В. Фроловой и О.Б. Запускаловой [21] проведена изоляция вируса из образцов продолговатого мозга и шейного отдела спинного мозга с использованием пассажей на новорожденных белых мышах и метода эксплантации тканей, разработанного ранее. Из продолговатого мозга изолирован штамм Заусаев, проведено изучение его свойств и морфологической картины вызываемых им изменений в ЦНС. Секвенирование последовательности полноразмерного генома штамма Заусаев показало его генетическое своеобразие среди штаммов сибирского подтипа ВКЭ. В настоящее время штамм Заусаев широко известен как представитель особого кластера в азиатской группе сибирского подтипа ВКЭ [22]. В аспекте рассматриваемых проблем представляется важным развитие ХКЭ в неиммунном организме и отсутствие иммунного ответа на вакцинотерапию. В экспериментах нами установлена высокая антигенная активность данного штамма: получены гипериммунные кроличьи сыворотки, высокоактивные антигены для РТГА, РДПА. Показана близость к штамму Заусаев ряда штаммов, выделенных от больных ХКЭ, включая штамм 592 (случай 3). В литературе отсутствуют обобщенные данные по вакцинотерапии ХКЭ, включая анализ ранних и современных схем лечения, особенности иммунного ответа при заражении сибирским подтипом ВКЭ, доминирующим в РФ, а также изучение длительности вакцинального иммунитета у больных ХКЭ. Определены особенности гуморального иммунитета у больных ХКЭ при заражении сибирским подтипом ВКЭ. В ранние сроки болезни и при ремиссии в РТГА, РСК, РДПА, РН выявляются антитела только к сибирскому подтипу ВКЭ. При прогрессировании ХКЭ развивается полиштаммовый иммунный ответ к сибирскому, дальневосточному и европейскому подтипам ВКЭ, который определяется также диагностикумами для ИФА, производимыми из штаммов дальневосточного подтипа. Специфическая вакцинотерапия стимулирует полиштаммо- вый иммунный ответ, который сохраняется не менее 3 лет. Наши данные подтверждаются наблюдениями А.П. Иерусалимского [7]. У больного кожевников- ской эпилепсией после трех курсов вакцинотерапии IgG сохранялись 3,5 года в титре 1:400-1:800 на фоне стабилизации заболевания. Предельные сроки сохранения вакцинального иммунитета у больных ХКЭ требуют уточнения. У здорового троекратно привитого населения через 6-9 лет антитела (IgG) выявляются в 75% сывороток, при этом в 45,5% титр IgG низкий - 1:100, у 20,4% > 1:800. Через 11 и 15 лет иммунных привитых не выявлено [23]. В свете этих данных трудно объяснить напряженный иммунитет с высокой авидностью антител через 30-32 года после вакцинотерапии (случай 3). Наиболее вероятен механизм повторных антигенных стимулов при активации персистирующего ВКЭ. Экспериментально показано, что штаммы сибирского подтипа ВКЭ длительно персистируют в организме обезьян и сирийских хомяков при профилактической вакцинации и вакцинотерапии [21], при этом происходят обусловленная внешними факторами или спонтанная активация пер- систирующего вируса, который проявляет высокую антигенную активность, как, например, вариант В-383 персистирующего штамма Васильченко. В отдельных случаях вакцинопрофилактика ХКЭ неэффективна, как у серонегативного больного (случай 4). Причиной серонегативности может быть инфицирование так называемыми антигеннодефектными штаммами ВКЭ, лишенными гемагглю- тинирующей активности. Такие штаммы, выделенные нами из клещей в Ярославской области, были изучены молекулярно-биологическими методами, выявившими мутации в гене белка Е [24]. Однако штамм Заусаев, изолированный от описанного серонегативного больного (случай 4), не имел соответствующих мутаций в гене Е. В экспериментах мы показали высокую антигенную активность штамма Заусаев: получены гипериммунные кроличьи сыворотки, антигены для РТГА и РДПА. Таким образом, серонегативность больного связана с особенностями его иммунной системы. Включение в схему вакцинотерапии ХКЭ иммунизации живой полиомиелитной вакциной [9, 10], по нашим данным, неэффективно. В настоящее время для вакцинотерапии ХКЭ используются схемы, описанные Л.И. Волковой и соавт. [11] и А.П. Иерусалимским [7]. В лечении больных ХКЭ используется специфический иммуноглобулин, иногда в сочетании с вакцинотерапией [7, 13]. Сравнение этих двух препаратов и методов лечения свидетельствует в пользу вакцинотерапии. Преимуществами являются длительность иммунологического эффекта, его полити- повой характер, что особенно важно при заражении сибирским подтипом ВКЭ. При введении специфического иммуноглобулина на фоне предшествующей вакцинации наблюдаются случаи отягощения течения болезни вплоть до летального исхода [25]. Механизм этого явления может быть связан с феноменом антителозависимого усиления инфекции. Наиболее целесообразным представляется сочетание вакцинотерапии ХКЭ не с применением иммуноглобулина, а с введением иммуномодуляторов. Выводы 1. При ХКЭ, вызванном сибирским подтипом ВКЭ, первоначально развивается иммунный ответ к данному подтипу, затем при прогрессировании болезни иммунитет приобретает полиштаммовый характер к разным подтипам ВКЭ, что выявляется методами РТГА, РСК, РДПА, РН с антигенами штаммов соответствующих подтипов. 2. При положительных результатах ИФА, полученных с диагностикумом из штамма дальневосточного подтипа ВКЭ, титр IgG 1:800 в крови больного ХКЭ соответствует способности сыворотки нейтрализовать 105 ^D50 сибирского подтипа ВКЭ. 3. Специфическая вакцинотерапия больных ХКЭ стимулирует политиповой иммунный ответ, который сохраняется не менее трех лет. При серонегативном статусе больного вакцинотерапия неэффективна. 4. Преимущество специфической вакцинотерапии перед лечением больных ХКЭ специфическим иммуноглобулином состоит в длительности и поли- типовом характере иммунного ответа.

About the authors

V. V Pogodina

Chumakov Institute ofpolyomielitis and viral encephalitides of Russian academy of medical sciences

Email: pogodina_v_v@mail.ru
142782, Moscow, Russia

M. S Shcherbinina

Chumakov Institute ofpolyomielitis and viral encephalitides of Russian academy of medical sciences

Email: klimova_mary@mail.ru
142782, Moscow, Russia

N. G Bochkova

Chumakov Institute ofpolyomielitis and viral encephalitides of Russian academy of medical sciences

Email: bochkova.37@mail.ru
142782, Moscow, Russia

E. G Bezrukova

Chumakov Institute ofpolyomielitis and viral encephalitides of Russian academy of medical sciences

Email: gamovaeg@mail.ru
142782, Moscow, Russia

E. I Naumov

Aldan central hospital

Email: nau511@mail.ru
678900 Republic Saha (Yakutia), Aldan, Russia

T. A Snigur

Aldan central hospital

678900 Republic Saha (Yakutia), Aldan, Russia

L. S Levina

Chumakov Institute ofpolyomielitis and viral encephalitides of Russian academy of medical sciences

142782, Moscow, Russia

References

Supplementary files