Liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in patients with chronic viral hepatitis c: some epidemiologic and molecular-genetic aspects

Full Text

В нашей стране сохраняется неблагоприятная эпидемиологическая ситуация с хроническим вирусным гепатитом С [1]. Как известно, вирус гепатита С (HCV) передается парентеральным способом: через кровь и препараты, получаемые из нее, а также половым и вертикальным путями. Существенный вклад в распространение HCV-инфекции вносят потребители инъекционных наркотиков, есть вероятность заражения при выполнении татуировки или пирсинга, а также при традиционной терапии с помощью иглоукалывания [1, 2]. Источниками инфекции могут быть больные в острой фазе инфекции, которая очень часто протекает бессимптомно, и пациенты с хроническим гепатитом С (ХГС), не знающие о своем статусе [3]. В развитых странах основная группа инфицированных лиц представлена людьми, рожденными после Второй мировой войны с 1945 по 1965 г., когда отмечался всплеск рождаемости, переливание крови выполнялось без определения маркеров гепатита С у доноров и началось распространение внутривенного потребления наркотических препаратов [4]. В нашей стране за Д ля корреспонденции: Николаева Людмила Ивановна, д-р биол. наук, рук.лаб. генно-инженерных препаратов ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского», e-mail: L.i.nikolaeva@mail.ru период с 1999 по 2008 г. показатели заболеваемости ХГС выросли почти в 4 раза, и, что самое неприятно, в последнее время высокие показатели отмечаются в возрастных группах от 20 до 29 лет и от 30 до 39 лет [5]. Часто в первые 10-15 лет после заражения ХГС протекает без существенных клинических проявлений. Через 20 лет после инфицирования вирусом у 20-40% пациентов выявляется цирроз печени (ЦП) [6, 7]. Установлено, что риск развития цирроза выше у тех, кто заразился HCV в старшем возрасте, кто злоупотребляет алкоголем, а также у лиц с HIV/ HCV-коинфекцией [4]. ЦП - тяжелое системное заболевание, основными осложнениями которого являются портальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода, печеночная энцефалопатия и развитие гепатоклеточной карциномы (HCC). Частота последней у больных ХГС варьирует от 2 до 30% [8]. Редко в 10-20% случаев HCC формируется без ЦП, что позволяет предположить непосредственное вовлечение HCV в канцерогенез [9, 10]. HCC может проявляться клиническими симптомами: потерей массы тела, желтухой и лихорадкой. Ежегодно в мире около 1 млн людей умирают от цирроза и ге-патокарциномы печени, развившимися на фоне хронического гепатит В (ХГВ) или С [11]. По прогно 40 зу эпидемиологов США, Франции и Египта, в этих странах с 2020 по 2029 г. ожидается пик летальных исходов вследствие ЦП и HCC, ассоциированных с ХГС [12-14]. Вероятно, в нашей стране будет наблюдаться аналогичная ситуация. Надо отметить, что развитие цирроза и гепато-карциномы у пациентов с ХГС зависит от ряда индивидуальных особенностей организма больного и эти причины интенсивно изучаются. Цель данного обзора - анализ современных данных, включающих эпидемиологические и молекулярно-генетических аспекты, среди которых представлены факторы вируса и пациента, влияющие на развитие ЦП и HCC у больных с хроническим вирусным гепатитом С. Некоторые эпидемиологические аспекты, ассоциированные с развитием цирроза и гепатоклеточной карциномы у пациентов с ХГС Почти 80% всех случаев HCC (независимо от этиологии) приходится на Юго-Восточную Азию и Африку, относительно большой вклад вносят страны юга Европы [15]. По частоте распространения этой патологии Россия близка к США. Среди пациентов с HCC маркеры HCV-инфекции определяются у 80-90% больных в Японии, у 44-66% в Италии и Испании и у 20-40% больных в США [16]. Ряд исследователей связывают это с тем, что на 20-е годы прошлого века приходился период наиболее интенсивного распространения HCV-инфекции в Японии, на 40-е года - в Южной Европе и на 60-70-е годы - в США [17]. Редко HCC может развиться у пациентов с минимальным фиброзом или без него [9, 10]. Однако пациенты с выраженным фиброзом или циррозом представляют основную группу риска [18]. При ЦП риск развития HCC ежегодно увеличивается на 1-4% и даже 7% в отдельных этнических группах. Наличие РНК вируса в крови и отказ от противовирусной терапии дают неблагоприятный прогноз для пациента с ЦП, в то время как лечение и достижение УВО, снижают риск развития HCC на 57-75% [15]. Нет однозначного мнения о роли генотипа вируса, количестве его генетических вариантов и вирусной нагрузки в развитии гепатокарциномы у больных ХГС [19]. Хотя при сравнительном анализе 21 публикации удалось обнаружить в 2 раза более высокий риск развития HCC у пациентов, инфицированных вирусом субтипа 1b [20]. Наличие сопутствующих хронических вирусных инфекций, таких как HIV и HBV, и некоторых патологических состояний неинфекционной природы (дефицит а1-антитрипсина, болезнь Вильсона, стеатоз печени) увеличивает риск развития гепатокарциномы у пациентов с ХГС [15, 21]. У мужчин, даже если они не злоупотребляют алкоголем, HCC развивается чаще, чем у женщин, что может быть связано с половыми гормонами. При хронической HBV-инфекции была установлена связь между высоким уровнем гормона тестостерона в крови и развитием гепатокарциномы [22]. Для хронической HСV-инфекции такую зависимость пока не обнаружили. Хотя было два исследования с участием небольших групп больных с противоположными результатами [23, 24]. Однако при обследовании больных ХГС мужчин в США была выявлена зависимость между высоким уровнем тестостерона и более выраженным фиброзом и воспалительной активностью в ткани печени [25]. Наличие географических зон с более высокой частотой развития HCC позволяет предположить и роль этногеографических факторов: особенностей быта, питания, загрязнения территории, интенсивности инсоляции и т. д. Однако роль этих факторов не изучена. Развитие ЦП зависит от длительности HCV-инфекции, особенностей организма пациента, его вредных привычек и сопутствующих заболеваний. Системный анализ ряда публикаций показал, что вероятность развития ЦП имеет определенную зависимость от длительности инфекции: через 20 лет она составляет 14-19%, а через 30 лет существенно больше - 36-45% [26]. Скорость развития фиброза печени при ХГС носит нелинейный характер, она несколько больше при переходе из стадии F0 в F1 и из F3 в F4. Возраст инфицирования после 30 лет ассоциирован с более высокой вероятностью развития ЦП. Среди вредных привычек, негативно влияющих на течение ХГС и способствующих развитию ЦП, надо отметить потребление алкоголя. Сочетанное воздействие алкоголя и хронического воспаления HCV-этиологии приводит к более интенсивному поражению печени с преобладанием вирусного или алкогольного патогенеза, но чаще оно имеет смешанные проявления. Повреждающее действие могут вызвать даже малые дозы этанола. В эксперименте с участием добровольцев показано, что после приема 30 г этанола в сутки в течение 3-4 дней выявляются изменения в гепатоцитах [27]. Для здоровых людей границей безопасного употребления алкоголя в пересчете на чистый неразведенный этанол является 20-40 г/сут для мужчин и в 2 раза меньше для женщин [28]. Установлено, что риск развития HCC у лиц старше 38 лет, больных ХГС, повышается в 3,7 раза при потреблении 260 г алкоголя в неделю (37 г/сут) [29]. Детальные молекулярные механизмы влияния алкоголя на HCV-инфекцию не выявлены. Анализируя влияние алкоголя на пациентов с ХГС, M. Oshita и соавт. [30] обнаружили, что активность гепатита и уровень вирусной нагрузки повышались даже при приеме 10 г алкоголя в сутки. Отмечено, что у части пациентов после отказа от потребления алкоголя наблюдается снижение титра вирусной РНК и активности АЛТ и АСТ [31]. У пациентов, потребляющих повышенные дозы алкоголя, были обнаружены более низкие показатели активности клеточного иммунитета [30]. Отмечено также, что пьющие пациенты с HCV-инфекцией имеют, как правило, более 41 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 2, 2014 высокую концентрацию железа в ткани печени по сравнению с больными хроническим гепатитом C, не употребляющими алкоголь. Сочетание всех отмеченных выше факторов приводит к более быстрому формированию ЦП у лиц с ХГС, потребляющих алкоголь в повышенных дозах. Особенности развития цирроза и гепатокарцинома у детей с ХГС Для детей характерно более легкое течение ХГС по сравнению со взрослыми больными, что связано с иммунными особенностями детского организма, которые, с одной стороны, не вызывают тяжелых поражений печени, но, с другой - повышают частоту хронизации острого гепатита С [32]. Однако у части детей возможно более агрессивное течение ХГС, причины которого не совсем ясны [33]. Ускорению фиброзирования печени у детей способствует наличие сочетанной инфекции (HIV + HCV, HBV + HCV и особенно присоединение D-инфекции), внутривенной наркомании, развитие аутоиммунного компонента [34], а также наличие гемохроматоза [35] и ожирения [36]. Влияние на процесс развития фиброза печени при ХГС таких иммуногенетиче-ских факторов организма больного ребенка, как полиморфизм генов IL28B и IL10, практически не изучено. Имеющиеся сведения относятся к взрослым больным [37]. У 57% детей с ХГС выявляется фиброз разной степени выраженности [35] и у 8-12% - выраженный фиброз или ЦП [38-40]. Развитие цирроза печени в исходе ХГС в детском возрасте, по данным разных авторов, составляет от 0% [38] до 7-10% [35, 41, 42]. Исследования в этой области малочисленны и, как правило, имеют ряд недостатков: незначительное число наблюдений, разные критерии включения пациентов с ХГС (сопутствующая онкопатология, коинфекция), оценка только декомпенсированных стадий ЦП, что затрудняет интерпретацию этих данных и сравнение их между собой. У детей с ЦП, развившимся на фоне хронических вирусных гепатитов, по данным С.Б. Чуелова и соавт. [43], ведущее место занимает HCV-инфекции (39%). В работе Б.С. Каганова и соавт. [44] показана значительная доля цирроза HBV/HDV-этиологии. Отечественными и зарубежными авторами по-разному оценивается процесс фиброзирования ткани печени у детей [45, 46]. Так, И.А. Соловьева и соавт. [47] показали у 33% детей старше 15 лет прогрессирование фиброза ткани печени до стадии F3 по шкале METAVIR. Другие исследователи выделяют быстрое прогрессирование, как отдельный вариант течения болезни [48, 49]. С.Б. Чуелов и соавт. [49] отмечают, что ЦП HCV-этиологии у наблюдаемых ими детей формировался в ранние сроки от момента инфицирования (5,9 +2,5 года), не зависел от половой принадлежности, способа инфицирования, генотипа HCV, особенностей предшествующих и сопутствующих заболеваний. Эти авторы предлага ют выделять такое течение в самостоятельную форму болезни. Возможно, что выраженность фиброза и ЦП у детей зависят от длительности инфекции и от вирусной нагрузки в момент инфицирования [35, 50]. Связь между генотипом вируса, вирусной нагрузкой и степенью поражения печеночной ткани признается не всеми исследователями [34]. Хотя ускоренное фиброзирование чаще отмечается у детей, инфицированных вирусом 1-го генотипа, но последние публикации свидетельствуют, что это характерно и для 3-го генотипа [51]. Работ, достоверно свидетельствующих об ассоциации определенного генотипа вируса с процессом быстрого развития фиброза у инфицированных детей, нет. Тем не менее в большинстве работ, посвященных ЦП HCV-этиологии, обнаруживался вирус 1-го генотипа. Возможно, это связано с его широким распространением. Но в последние годы доля 1-го генотипа снизилась, а 3-го генотипа повысилась как в России, так и в Европе, особенно значимо у детей и молодых людей [52]. Связь развития ЦП с путями инфицирования достоверно не подтверждается, тем не менее в большинстве исследований ЦП развивался при частых переливаниях крови. Однако, по данным F. Bortolotti и соавт. [53], у 5 из 6 детей с декомпенсированным ЦП был выявлен вирус субтипа 1а и установлен перинатальный путь передачи инфекции [53]. HCC крайне редкое явление в детском возрасте. В печати сообщается о двух случаях этой патологии у детей: первый - у 13-летней девочки, инфицированной HCV после трансплантации стволовых клеток с отягощенным семейным анамнезом по онкологической патологии и получавшей терапию гормоном роста и глюкокортикоидами и, второй - у 14-летней афроамериканской девочки с ХГС, инфицированной перинатально от матери с HIV/НСV-коинфекцией [40]. У ребенка HIV не обнаружен. Молекулярно-биохимические основы фиброгенеза и гепатоканцерогенеза при ХГС Вирус, проникнув в клетку, запускает синтез собственных белков и нуклеиновых кислот, одновременно блокируя механизмы внутриклеточной защиты. Если ему это удается, то в клетке развивается длительная репликация вируса, сопровождающаяся изменениями в клеточном цикле, развитием окислительного и эндоплазматического стресса, изменением регуляции сигнальных механизмов, что в дальнейшем приведет к гибели или трансформации клетки. Следующим этапом после проникновения вируса в клетку являются синтез и созревание белков ВГС, после чего начинается сборка репликативного комплекса. Образующаяся минус-цепь РНК ВГС на матрице геномной плюс-цепи приводит к появлению в клетке двуцепочечной РНК, что не характерно для клеток человека. Специальные белки клетки (RIG-1, 42 CZ- Рис. 1. Схема расположения клеток в паренхиме печени представлена по M. Sato и соавт. в легкой модификации [57]. В центре гепатоциты (г), под и над ними звездчатые клетки (з), над звездчатыми клетками эндотелиальные клетки (э), сверху над последними клетка Купфера (к). PRR, TLR, Nod-LR) распознают чужеродные для нее вирусные молекулы (нуклеиновые кислоты и белки) и передают сигнал о наличии неклеточных структур, запуская защитные механизмы клетки [54]. Они же обеспечивают координацию действий между инфицированными гепатоцитами, звездчатыми клетками, печеночными макрофагами (клетки Купфера), дендритными клетками, естественными киллерами (NK-клетки) и некоторыми другими клетками иммунной системы [55, 56]. Тонкая цепь взаимодействий очень сложна и интенсивно изучается в последние десятилетия. Схема расположения различных клеток в паренхиме печени приведена на рис. 1. Вклад в повреждение печени при ХГС вносят специфические CD8+ T-клеточные реакции, направленные на элиминацию вируса путем выброса специальных молекул (перфоринов и гранзимов), повреждающих совокупность клеток. В организме части больных ХГС наблюдается снижение интенсивности цитотоксического иммунного ответа как реакции на повреждение паренхимы. При этом происходит продукция ингибирующих факторов PD-1, CTLA-4, Tim-3 и протововоспалительных цитокинов IL-10 и TGFP [11]. По мере развития воспалительного процесса в печени происходит активация звездчатых клеток, они теряют ретиноидные включения (где депонируется витамин А) и превращаются в клетки, подобные фи-бробластам или миофибробластам, которые начинают продуцировать экстрацеллюлярный матрикс [56]. Это первый этап в развитии фиброза, который будет прогрессировать (если не будет проведена терапия) и через некоторый период времени может привести к циррозу. Активированные звездчатые клетки ответственны за выработку пролиферативного фактора роста PDGF и цитокина TGFP, обладающего профибро-тическим действие [58, 59]. При циррозе в гепатоцитах отмечаются изменения в структуре хромосом, происходит укорочение теломер [60]. Однако апоптоза таких клеток, с поврежденной структурой хромосом и ДНК, не происходит. Недавно обнаружено, что звездчатые клетки экспрессируют молекулярные маркеры стволовых клеток (CD133, c-kit, p75) и имеют сигнальные пути, характерные для клеточной дифференциации [61, 62]. Вероятно, звездчатые клетки вовлечены и в канцерогенез. При ХГС активация звездчатых клеток происходит на фоне снижения пролиферации гепатоцитов, также обнаружено, что повышенное содержание железа отмечается при низком содержании сывороточного гепсидина [63, 64]. Недавно установлено, что печеночные макрофаги, а не дендритные клетки поддерживают звездчатые клетки в активированном состоянии и тем самым способствуют развитию фиброза [65]. Гепатоканцерогенез - это сложенный многоступенчатый процесс, включающий генетические мутации и эпигенетические изменения, активацию клеточных онкогенов и инактивацию генов-онкосупрессоров (p53, р73, р21, р14, р15), а также дисбаланс ключевых клеточных сигнальных путей: Wnt/p-катенина, pRb, Ras, MAPK, JAK/STAT, PI3K/ Akt и продукции факторов роста: эпидермального фактора и трансформирующего ростового фактора-Р (TGFP) [66-69]. Сочетание этих процессов на определенном этапе времени делают инфицированную клетку способной к неконтролируемому делению, росту и малигнизации. Развитие молекулярно-генетических методов и подходов (дифференциальные дисплеи, серийный анализ экспрессии генов, микроэрреи) сделали возможным сравнительные исследования между нормальными и трансформированными клетками в масштабе генома и транскриптома человека [70]. Используя серийный анализ экспрессии генов и ми-кроэрреи, удалось обнаружить различия в регуляции генов при ХГВ и ХГС [71, 72]. В случае ХгВ гены, ответственные за индукцию апоптоза, остановки клеточного цикла и деградацию экстрацеллюлярно- 43 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 2, 2014 го матрикса, были активированы. А при ХГС была усилена активность генов, ответственных за анти-апоптотический эффект, убыстрение клеточного цикла и накопление экстрацеллюлярного матрикса. В настоящее время идет период интенсивного появления молекулярно-генетических данных, проясняющих причинно-следственные связи при развитии цирроза и гепатокарциномы у пациентов с ХГС. Факторы вируса, ассоциированные с развитием цирроза и гепатокарциномы печени у пациентов с ХГС Ряд белков HCV модифицирует сигнальные пути и гены инфицированной клетки, что нарушает регуляцию транскрипции, трансляции и посттрансляци-онные модификации. К числу таких вирусных белков относятся: core (нуклеокапсидный), NS3 и NS5А. В жизненном цикле вируса core-белок выполняет роль инициатора сборки нуклеокапсида и формирует его, протеин NS3 - ключевой протеолитический фермент, который выщепляет неструктурные вирусные белки из полипротеина, белок NS5А участвует в формировании репликативного комплекса и некоторых других малоизученных процессах. Внутри инфицированной клетки нуклеокапсид-ный белок принимает участие в остановке сигнала апоптоза, накоплении свободных радикалов кислорода, изменении сигнальных путей, нарушении липидного метаболизма, антивирусной защиты и активности генов-онкосупрессоров [67, 73]. Он вносит существенный вклад в развитие патогенетических изменений в паренхиме печени, в развитие цирроза и индукции канцерогенеза. В ряде публикаций выявлены достоверные различия в нуклеотидной последовательности зоны генома, кодирующей core-белок, у пациентов с циррозом и гепатокарци-номой печени [74-76]. ^re-протеин может связываться с клеточным белком-онкосупрессором р73, что приводит к транслокации вирусного белка в ядро, где он взаимодействует с генами р53 и р21 [76, 77]. В результате этих взаимодействий нарушается контроль клеточного цикла и увеличивается вероятность трансформации клетки. Нуклеокапсидный белок HCV активирует сигнальные пути клетки Raf/ MARK и Wnt/p-катенина, что приводит к росту и пролиферации инфицированных гепатоцитов [77, 78]. На рис. 2 представлена схема эффектов core-белка, которые приводят к различным нарушениям [79]. Белок NS3 ингибирует активность экспрессии генов р21 и р53, как и тоге-протеин [80]. Он также увеличивает рост клеток и продукцию цитокина TGFP [81, 82]. Вирусный белок NS5A локализуется на мембранах эндоплазматической сети и является важным компонентом репликативного комплекса HCV. Обнаружены различия в нуклеотидной последовательности зоны, кодирующей этот белок, у пациентов с HCC по сравнению с больными без HCC, но с ЦП [83]. Белок NS5A может взаимодействовать с кле- Стеатоз, сигнал роста клеток Рис. 2. Схема влияния core-белка на сигнальные биохимические пути клетки дана по S. Jeong и соавт. в легкой модификации [79]. точными белками, контролирующими клеточный цикл и апоптоз (как и core-протеин), и липидный метаболизм [84-86]. Недавно показано, что он может проникать в ядро клетки и взаимодействовать с промоторами клеточных генов, распознавать транскрипционный активатор гена р53 [87, 88]. Еще ряд полипептидов HCV влияет на клеточные процессы. Хотя их прямое участие в гепатоканцеро-генезе не доказано, но они способствуют сохранению хронической инфекции в клетке. Это белки E2, NS2, NS4A и NS4B. Гликопротеин Е2 препятствует остановке синтеза вирусных белков [89], а белок NS2 -сигнала апоптоза в инфицированной клетке [90]. Полипептиды NS4A и NS4B принимают участие в блокировке защитных механизмов клетки [91]. Этногенетические факторы пациента, ассоциированные с развитием цирроза и гепатокарциномы печени К факторам, влияющим на вероятность развития цирроза и гепатокарциномы у больных ХГС, относятся этногенетические особенности, под которыми понимают преобладающие в данной популяции полиморфизмы генов. В последнее время изучению роли этих факторов в развитии ЦП и особенно HCC уделяют большое внимание. При ХГС отмечается накопление свободных радикалов в цитоплазме гепатоцитов и развитие окислительного стресса, что может приводить к повреждению ДНК, белков, липидов и клеточных ор-ганелл. Полиморфизм генов ферментов, влияющих на окислительные реакции в клетке, связан с канцерогенезом, потому что эти ферменты участвуют в предотвращении окислительного стресса. Недавно установлено, что полиморфизм фермента миелопе-роксидазы (ген МРО), которая экспрессируется в звездчатых клетках и участвует в образовании высокоактивных молекул, влияет на развитие HCC [92]. У пациентов с ХГС, имеющих аллельный вариант GG в полиморфном локусе -453 (G/А) гена МРО, риск развития HCC повышен. 44 Известно, что избыточное содержание железа в печени приводит к прогрессу фиброзирования этого органа. Существует генетически детерминированное повышенное содержание железа в печени, которое связано с полиморфизмом гена гемохроматоза (HFE). Генетические варианты гена HFE изучают довольно долго, но однозначного мнения о роли его разных аллельных вариатов в развитии цирроза и гепатокарциномы у пациентов с ХГС пока нет. По данным ряда исследователей, полиморфизм наиболее важного локуса C282Y этого гена в разных этнических группах может быть связан с гепатокан-церогенезом, по данным других авторов, такой зависимости нет [93, 94]. Иммуноопосредованные воспалительные реакции при ХГС рассматриваются как одна из причин развития фиброза и ЦП. HCV активирует макрофаги и звездчатые клетки через путь интерлейкина IL-1, который приводит к секреции других провос-палительных цитокинов IL-6 и TNF. Эти цитокины участвуют в клеточной пролиферации, дифферен-цировки и ангиогенезе. Выявлено значение однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов этих ци-токинов для пациентов монголоидного происхождения, больных ХГС. ОНП в локусах -31 С/T и -511 С/T гена IL1P ассоциированы у этих пациентов с развитием цирроза и гепатокарциномы [95]. Недавно показана связь полиморфизма в локусе -308 G/A гена TNFa с развитием HCC у пациентов монголоидного происхождения, больных ХГС [96]. Наличие хотя бы одной А-аллели увеличивает риск развития гепатокарциномы. Обнаружено также, что полиморфизм еще одного гена цитокина TGFP1 достоверно чаще определяется у пациентов с циррозом и гепа-токарциномой печени [97]. Нарушение структуры ДНК и ферментов, восстанавливающих ее структуру, рассматривается как один из факторов развития канцерогенеза. Установлена связь между полиморфизмом генов MTHFR и TYMS (которые кодируют ферменты, необходимые для синтеза, метилирования и репарации дНК) и развитием гепатокарциномы у пациентов с ХГВ и ХГС разного этнического происхождения [98]. Сочетание вариантов полиморфных локусов rs1801133 С/С и rs1801131 Т/Т гена MTHFR и 6-нуклеотидной делеции в локусе 1494 с 3'-конца гена TYMS снижало риск развития HCC. Известно, что ген р53 кодирует белок-онкосупрессор. Потеря транскрипционной активности гена р53 позволяет поврежденным клеткам проходить точку контроля клеточного цикла и становиться неуправляемыми. Выявлен полиморфизм в гене MDM2, продукт которого регулирует активность р53. Недавно показано, что при генотипе GG в полиморфном локусе -309 G/T гена MDM2 существует высокий риск развития гепатокарциномы у пациентов с ХГС [99]. В последнее время большое внимание уделяют изучению роли эпидермального фактора роста (его кодирует ген EGF), который участвует в клеточной трансформации и росте опухоли. Установлено, что ОНП в полиморфном локусе rs4444903 A/G этого гена влияет на содержание эпидермального фактора роста. Недавно показано, что у пациентов с ХГС разного этнического происхождения генетический вариант G/G в этом локусе ассоциирован с очень высоким риском развития гепатокарциномы, чем при генотипе А/А [100]. Одним из факторов, приводящих к канцерогенезу, может быть сбой в регуляции синтеза белков в инфицированной клетке. Генетические исследования последних лет показали важную роль в регуляции экспрессии белков низкомолекулярных нетранс-лируемых РНК. Их называют микроРНК (миРНК), они связываются с матричными РНК клетки и таким образом регулируют экспрессию белков. Установлено, что полиморфизм G/C в локусе rs2910164 гена miR-146a влияет на формирование активной формы миРНК и увеличение клеточной пролиферации [101]. При генотипе G/G в этом локусе у пациентов с ХГВ и ХГС риск развития гепатокарциномы был увеличен в 2 раза [102]. В последние годы благодаря развитию геномных технологий стало возможным анализировать огромные данные, полученные от тысяч пациентов по сотни тысяч ОНП, что значительно повышает достоверность результатов. Недавно в Японии, используя такие технологии, была выявлена связь ОНП в гене MICA (кодирует белок врожденной иммунной системы, активирующий NK- и Т-клетки) с риском развития гепатокарциномы у больных с ХГС [103]. Авторы проанализировали 12 полиморфных локусов этого гена и выявили четко выраженную (р = 1,82 ■ 10-5) зависимость генотипа G/G в локусе rs2596538 с развитием HCC у больных ХГС. Еще в одном исследовании, выполненном в Японии, установлена ассоциация полиморфного локуса rs1012068 в 22-й хромосоме у зоны DEPDC5 с высоким риском развития гепатокарциномы [104]. Ни роль этой зоны, ни функциональная значимость этого полиморфного локуса еще не установлены. Таким образом, генетические особенности пациентов могут существенно повышать риск развития цирроза и гепатокарциномы печени при наличии неблагоприятных ОНП в генах, продукты которых участвуют в контроле окислительного стресса и целостности структуры дНК, в накоплении железа, воспалительных реакциях, в регуляции активности генов-онкосупрессоров, а также генов, контролирующих активность NK- и Т-клеток. Новые и традиционные подходы к терапии ЦП у пациентов с ХГС Пациентам в стадии, близкой к циррозу, или с компенсированным ЦП необходимо проводить антивирусную терапию, чтобы сдержать дальнейшее развитие фиброза и снизить риск развития гепато-карциномы [105]. Однако известно, что выраженный 45 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 2, 2014 фиброз препятствует достижению устойчивого вирусологического ответа (УВО) при двойной терапии пегилированным ИФН-а2 (пегИФН-а2) и рибавири-ном [105, 106]. Кроме того, у таких пациентов часто развиваются негативные сопутствующие эффекты, такие как лейко- и тромбоцитопения и анемия. В настоящее время в международных рекомендациях предлагается, если пациенты инфицированы вирусом генотипа 1 (и генотипом 3, как показано недавно), то перед назначением двойной терапии надо установить аллельный вариант больного по полиморфному локусу rs12979860 гена IL28B [2]. Частота достижения УВО у пациентов с ЦП при аллельном варианте СС локуса rs12979860 существенно выше [106]. Пациентам с неблагоприятными вариантами данного гена лучше назначать препараты направленного действия, которые появились недавно [107]. Препараты направленного антивирусного действия повышают вероятность достижения УВО для пациентов в состоянии, близком к ЦП, или с циррозом. К таким препаратам первого поколения, разрешенным к применению в нашей стране, относятся ингибиторы сериновой протеазы HCV телапревир и боцепревир, которые назначаются пациентам, инфицированным вирусом 1-го генотипа в сочетании с пегИФН-а2 и рибавирином (тройная терапия). Еще около 40 фармакологических веществ и разных схем лечения, включая и сочетание только ингибиторов и рибавирина, находятся на разных стадиях испытаний [108]. При тройной терапии с применением ингибитора сериновой протеазы HCV боцепревира достижение УВО увеличивается в среднем на 14% при наличии ЦП, в случае умеренного и выраженного фиброза - на 30% [109]. В случае тройной терапии с применением ингибитора протеазы HCV телапревира для пациентов с ЦП вероятность достижение УВО повышается на 10-30%, для больных с умеренным и выраженным фиброзом - на 30%. Надо отметить, что пока мало публикаций об эффективности тройной терапии с применением телапревира и боцепре-вира у больных с ЦП как в нашей стране, так и за рубежом. Терапия новыми и традиционными препаратами у пациентов с ЦП должна проводиться с учетом более высокой вероятности побочных эффектов, чем у остальных пациентов с ХГС.

About the authors

L. I Nikolaeva

D.I. Ivanovsky Institute of Virology

Email: L.i.nikolaeva@mail.ru

E. A Leybman

D.I. Ivanovsky Institute of Virology; N.I. Pirogov Russian National Medical University

Email: dr.leybman@gmail.com

G. V Sapronov

Russian Medical Academy of Post-Graduate Education

Email: geo8@inbox.ru

A. N Yudin

D.I. Ivanovsky Institute of Virology

Email: alexudin@mail.ru

References

Supplementary files