EXPERIENCE IN THE USE OF THE DRUG TIXAGEVIMAB / CILGAVIMAB (EVUSHELD) IN THE COMPLEX THERAPY OF CORONAVIRUS INFECTION IN THE PRIMORSKY TERRITORY

Full Text

Введение

Коронавирусная инфекция продолжается с 2019 года по настоящее время. И если в начале пандемии терапия была сосредоточена на поиске эффективных противовирусных препаратов, в связи с чем, были попытки использовать самые разные группы лекарств – противомалярийные, антиретровирусные, индукторы интерферонов, антибактериальные, глюкокортикоиды [1]. То, по мере накопления знаний и опыта в лечении пациентов стало очевидным высокая летальность среди коморбидных, что требовало особых подходов к их терапии. Вакцинация, на которую делалась ставка оказалась достаточно эффективным средством, но в группах риска у 30% наблюдался слабый иммунологический ответ, что не всегда предотвращало от возможного заражения [2, 3]. В дальнейшем появились препараты нейтрализующих агентов моноклональных антител против коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), которые снижали вирусную нагрузку и предотвращали прогрессирование заболевания [4]. И с середины 2022 года появился препарат Тиксагевимаб/Цилгавимаб (Эвушелд), с возможным использованием как с целью профилактики у коморбидных пациентов, так и в ранние сроки острого периода заболевания [5, 6]. Эвушелд представляет собой рекомбинантные человеческие моноклональные антитела класса IgG1k, имеющие аминокислотные замены в кристаллизующемся фрагменте для увеличения периода полувыведения и снижения эффекторной функции антител и потенциального риска антитело-зависимого усиления инфекции.

Цель. Оценить эффективность, безопасность применения Тиксагевимаб/Цилгавимаб (Эвушелд) для лечения коморбидных пациентов с коронавирусной инфекцией - SARS‐CoV‐2-нейтрализующих антител в сравнении со стандартными протоколами терапии.

Материалы и методы.

Проведено ретроспективное исследование медицинских карт стационарного больного. В исследовании приняли участие 290 пациентов с подтвержденным диагнозом коронавирусная инфекция COVID-19 средней степени тяжести, вызванной SARS-CoV-2 в возрасте от 22 до 91 года, которые проходили лечение в инфекционном отделении ГБУЗ Краевая клиническая больница №2. Этиологическая верификация диагноза осуществлялась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на РНК SARS-CoV-2 в отделяемом, полученном со слизистой рото-/носоглотки. Все пациенты получали стандартную терапию, регламентированную актуальной на то время версией Временных методических рекомендаций по лечению коронавирусной инфекции [1].

Критериями включения в исследование были:

давность на момент поступления в стационар подтвержденного результата мазка методом ПЦР и появление симптомов заболевания от 3 до 7 суток;

наличие сопутствующих заболеваний, являющихся предикторами тяжелого течения инфекции: лимопролиферативные заболевания, сахарный диабет, злокачественные новообразования, пациенты на иммуносупрессивной терапии по поводу заболеваний соединительной ткани и других аутоиммунных процессов, морбидное ожирение, хроническая почечная недостаточность;

повышение температуры выше 38 градусов на момент поступления в стационар;

отсутствие на момент поступления признаков дыхательной недостаточности;

уровень СРБ на момент включения более 10 мг/л.

Все пациенты дали письменное добровольное информированное согласие на применение незарегистрированного на территории Российской Федерации лекарственного препарата Тиксагевимаб/Цилгавимаб (Эвушелд), но включенного во временные методические рекомендации по лечению и профилактике новой коронавирусной инфекции. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом при ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2», протокол №4/1 от 04.04.2022 г.

Пациенты были поделены на 3 основные группы:

первая – пациенты, получавшие стандартную противовирусную терапию и получившие однократно, в ранние сроки при поступлении в стационар Тиксагевимаба 300 мг и Цилгавимаба 300 мг (Эвушелд) (n=110 чел), который вводили в виде двух отдельных последовательных внутримышечных инъекций;

вторая – пациенты, получавшие стандартную противовирусную и патогенетическую терапию, которые были вакцинированы более чем за пол-года до поступления в стационар векторной вакциной Гам-Ковид-Вак и у которых методом ИФА определялись антитела к S-белку SARS-CoV-2 (n=100 чел);

третья - пациенты, получавшие стандартную противовирусную и патогенетическую терапию, которые не были вакцинированы до поступления в стационар вакциной против коронавирусной инфекции или вакцинированные пациенты, у которых методом ИФА не определялись антитела к S-белку SARS-CoV-2 (n=80 чел);

Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, степени тяжести основного заболевания и наличию коморбидных заболеваний.

Пациентам уже на этапе приемного отделения определялись показания к назначению терапии моноклональными антителами с учетом оценки клинического состояния и сопутствующих заболеваний, способных утяжелить течение коронавирусной инфекции. Введение лекарственных препаратов происходило в первые сутки госпитализации, параллельно назначалась стандартная терапия, согласно актуальной версии Временных методических рекомендаций. В дальнейшем, в зависимости от клинической ситуации и особенностей течения инфекции принималось решение о назначении препаратов упреждающей противовоспалительной терапии, а также лекарственные средства для лечения «цитокинового шторма» в случае его развития.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью программного обеспечения Statistica 10 с использованием параметрических и непараметрических методов.

Результаты.

С начала пандемии новой коронавирусной инфекции были попытки использовать множество вариантов и схем терапии, а также их различных сочетаний. Но до начала применения вакцинации и введения в лечении биологических препаратов, моноклональных антител, значительно чаще возникали жизнеугрожающие осложнения. Это требовало ежедневного назначения в нашем отделении до 10 флаконов дорогостоящих препаратов - антагонистов рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаба,сарилумаба, левилимаба), блокаторов ИЛ-1 (канакинумаба, анакинры) или блокатора ИЛ-6 (олокизумаба) внутривенно или ингибиторов янус-киназ 1,2 (барицитиниба, тофацитиниба, упадацитиниба), с целью лечения «цитокинового шторма». С внедрением всеобщей вакцинации и появлением иммунобиологических препаратов, значительно реже стали возникать осложнения и как следствие, сократилась потребность в препаратах, упреждающих «цитокиновый шторм». Среди всех анализируемых нами историй болезни упреждающую терапию назначали лишь в 3% случаев.

Клиническая картина коронавирусной инфекции была разной и сложно было выделить общие для всех специфические проявления заболевания. В основном тяжесть состояния пациента определяло его основное хроническое заболевание. Однако, даже среди коморбидных, можно выделить общие проявления инфекционного процесса. Во-первых, обращал на себя внимание универсальный синдром лихорадки. Так, у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, лихорадка была более высокой, длительной и сосуществовала с фебрильной нейтропенией возникшей вследствие основного заболевания. Во-вторых, пациенты с сердечной недостаточностью, морбидным ожирением имеют постоянную, но привычную одышку. В случае присоединения коронавирусной инфекции, одышка прогрессировала и значимо снижала качество жизни, вынуждая их обращаться за медицинской помощью. Зачастую это сопровождалось повышенной тревогой пациентов, что еще более ухудшало переносимость одышки. Симптоматическое лечение этих пациентов, в основном, было также сфокусировано на данном симптоме. Для такой категории пациентов в нашем стационаре были развернуты пульмонологические койки для адаптации к данному состоянию и реабилитации. Классическая картина коронавирусной инфекции среди наших пациентов наблюдалась среди лиц с заболеваниями соединительной ткани и аутоиммунными состояниями, что, по всей видимости, связанно с более ответственным отношением данной категории к своему здоровью. Согласно временным методическим рекомендациям, наличие тяжелого соматического состояния является показанием для назначения антибактериальных препаратов. Поэтому оценить вклад присоединения бактериальных осложнений было затруднительно. Однако, обращает на себя внимание более высокий уровень лейкоцитов в группе 3, несмотря на назначенную в ранние сроки антибактериальную терапию. Первые две группы пациентов имели менее выраженную лейкемоидную реакцию в процессе лечения.

Сравнивая три группы пациентов, мы видим очевидные различия по всем параметрам. Возраст, попавших в выборку сопоставим, преобладали пациенты с преимущественно сердечно-сосудистыми заболеваниями (Табл. 1). Характерной особенностью вакцинированных пациентов было более позднее обращение за медицинской помощью, в средней пациенты поступали на 6,7дней болезни. Это связанно с тем, что заболевание протекало в более легкой форме и они думали, что справятся с заболеванием самостоятельно. В то время, как пациенты контрольной группы в среднем поступали на 7,0день. В группе контроля позднее обращение за медицинской помощью было связанно с отсутствием настороженности у большинства пациентов в первый период пандемии коронавирусной инфекции. При этом, средний койко-день в трех труппах был разный – наименьший в группе, получившей Эвушелд – 9,9 дней, у вакцинированных он составил 10,9 дней, а в контрольной группе – 11,7дней. Длительность коронавирусной инфекции также имела особенности в сравниваемых группах. Минимально - в группе, получивших Эвушелд – 12,6 дней, у вакцинированных заболевание в средней продолжалось 17,6 дней, против контрольной группы – 18,7 дней.

Таблица 1. Основные клинико-лабораторные показатели у иммунизированных и неиммунизированных пациентов.

Показатель	Группа 1	Группа 2	Группа 3
Средний возраст	66,7±13,8	62,3±12,3	59,2±17,4
% пациентов на респираторной поддержке	13,6	32,5	53,6*
Поражение легочной ткани по данным КТ, %	4,3±4,1	26,5±14,4*	43,2±20,0*
количество дней до госпитализации	2,7±2,1	6,7±3,4	7,0±3,7*
количество койко-дней	9,9±4,6	10,9±4,0	11,7±5,2*
Лейкоциты ×109/л, 0 день	7,14±6,2	6,6±3,3	7,1±3,4
Лейкоциты ×109/л в динамике	5,4±4,0	7,9±3,3*	11,3±5,8*
Лимфоциты ×109/л 0 день	0,57±0,1	1,5±0,9	1,3±0,7*
Лимфоциты ×109/л в динамике	1,0±0,1	2,1±1,1*	1,7±0,2
СРБ, мг/л в 0 день	41,3±6,2*	32,4±6,6*	38,6±5,7*
СРБ, мг/л в динамике	15,5±2,4*	7,4±5,2*	38,4±5,6*

* - ρ<0,05

Процент поражения легочной ткани был наибольший в группе неиммунизированных лиц – 43,2% в среднем. У вакцинированных процент поражения составлял 26,5% и незначительный процент поражения диагностировался у пациентов, принимавших Эвушелд – 4,3%. Известно, что нет прямой зависимости между процентом поражения легочной ткани и необходимостью кислородной поддержки пациентам [7]. Так кислородная поддержка была необходима более чем в половине процентов в группе контроля (53,6%), треть вакцинированных пациентов также нуждались кислородной поддержке (32,5%) и лишь 13,6% пациентов 1 группы.

Анализируя наиболее изменяющиеся показатели клинического анализа крови у пациентов в острый период коронавирусной инфекции, лейкоциты при поступлении во всех группах были примерно в одном диапазоне от 6,6г/л до 7,1г/л. Иммунизация влияла на исход коронавирусной инфекции: у неиммунизированных наблюдалось нарастание лейкоцитоза до 11,3г/л, что ассоциировалось с присоединение бактериальной инфекции и приводило к удлинению сроков госпитализации. На фоне приема Эвушелда динамика лимфоцитов была положительная. При поступлении у пациентов отмечалась выраженная лимфопения 0,57г/л, а после введения препарата на вторые сутки стабилизировалась, отмечалось увеличение числа лимфоцитов в 2 раза до 1,0г/л и восстановление количества лимфоцитов перед выпиской. В группе контроле и вакцинированных в связи с более поздним обращением не было выраженной лимфопении 1,5г/л и 1,3г/л соответственно. При этом, в динамике у вакцинированных лимфоциты повышались до 2,1г/л, а в группе контроля – 1,7г/л. Максимально высокий С- реактивный белок (СРБ) выявлялся при поступлении в группе, получавших Эвушелд (41,3мг/л), что возможно также связанно с более ранними сроками госпитализации. Однако на фоне введения этого препарата наблюдалась быстрая положительная динамика со снижением на следующий день СРБ более чем в 2 раза до15,5мг/л и до 8,5мг/л перед выпиской из стационара. У вакцинированных при поступлении СРБ составил 32,4 мг/л, с повышением в динамике до 38,1мг/л, но достигал сопоставимых значений перед выпиской – 7,4мг/л. При этом в группе контроля средний СРБ при поступлении был повышен в среднем до 38,6мг/л, со снижением в динамике до 23,1 мг/л, а перед выпиской сохранение СРБ в среднем 18,1 мг/л, в связи с продолжающимся системным воспалительным процессом.

Обсуждение.

Поскольку у пациентов эндокринологического, онкогематологического профиля, а также получающих лечение программным гемодиализом и другими серьезными сопутствующими заболеваниями СOVID-19 часто приобретает тяжелое течение, в проведенном нами исследовании мы опирались на тактику раннего применения препарата моноклональных антител к специфическим белкам коронавируса для ускорения элиминации вируса и снижения рисков возможных осложнений [8]. Разница в течении коронавирусной инфекции у иммунизированных и неиммунизированных, очевидна [9]. Иммунизация, будь то вакцинация или введение коктейля антител имеет свои преимущества. Так, у вакцинированных, клиника заболевания проявляется более легким течением, развитием более редких осложнений, что объясняется готовностью иммунитета и размножением В-клеток памяти к коронавирусу, нарастанием антител и более быстрой элиминацией вируса [10]. При введении моноклональных антител к S-белку наблюдалась более быстрая элиминация возбудителя, более редкое поражение легочной ткани, связанное с иннактивацией вирусных частиц. При рассмотрении способа иммунизации – активной или пассивной, очевидно преимущество активной иммунизации, в том числе и экономическая.

Препарат Эвушелд, используемый для пассивной иммунизации, показал свою несомненную клиническую эффективность, но с точки зрения экономических затрат, в общероссийском масштабе несет значительную нагрузку [11]. Стоимость одного случая заболевания при использовании препарата Эвушелд возрастала на 120 тысяч рублей. При этом, оптимизация экономических расходов на профилактику, диагностику и лечение COVID-19 во многом остается открытой [12]. Массовая иммунизация, конечно же, более эффективна и экономически оправданна. Несмотря на то, что, сроки заболевания несколько длиннее по сравнению с группой 1. Отсутствие активной и пассивной иммунизации у коморбидных пациентов приводит к длительному иммуноопосредованному воспалению, увеличивается количество неблагоприятных исходов и осложнений. Также при отсутствии иммунизации есть большие риски присоединения бактериальной инфекции, которые не всегда зависят от наличия сопутствующих заболеваний [13].

Выводы.

Препарат синтетических рекомбинантных моноклональных нейтрализующих антител к SARS-CoV-2 значительно уменьшают тяжесть течения заболевания коронавирусной инфекции при использовании их в ранние сроки болезни и первые сутки госпитализации. Сравнивая клиническое течение коронавирусной инфекции у наших пациентов, мы пришли к заключению об эффективности в использовании препарата Эвушелд, так как это значимо уменьшало частоту развития осложнений среди групп риска, уменьшало количество дней на кислородной поддержке и значимо снижало смертность.

About the authors

Svetlana A. Sokotun

Pacific State Medical University

Author for correspondence.
Email: sokotun.s@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3807-3259

Ph.D., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases

Russian Federation, 2 Ostryakova Prospekt, 690002 Vladivostok

Anna I. Simakova

Pacific State Medical University

Email: anna-inf@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3334-4673
SPIN-code: 3563-7054

Ph.D., Associate Professor, Head of the Department of Infectious Diseases

Russian Federation, 2 Ostryakova Prospekt, 690002 Vladivostok

Aleksandr O. Mikhailov

Pacific State Medical University

Email: mao1991@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2719-3629

Ph.D., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases

Russian Federation, 2 Ostryakova Prospekt, 690002 Vladivostok

Natalia G. Plekhova

Pacific State Medical University

Email: pl_nat@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8701-7213
SPIN-code: 2685-9578

Ph.D., Associate Professor, Head of the Central Research Laboratory

Russian Federation, 2 Ostryakova Prospekt, 690002 Vladivostok

Svetlana N. Beniova

Regional Clinical Hospital №2

Email: snbeniova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8099-1267

Ph.D., Professor, Chief Physician

Russian Federation, 55 Russkaya St. 690105, Vladivostok,

Larisa Yu. Pereverten

Vladivostok Polyclinic No. 6

Email: perchik_s@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-4850-5795

Ph.D., Head of the Department

Russian Federation, 32 Cheremukhovaya str., 690021 Vladivostok

References

Supplementary files