COMPARATIVE ANALYSIS OF THE EFFICIENCY OF THE INTRODUCTION OF METHODS OF THE EVALUATION OF QUALITATIVE PROPERTIES OF INFECTIOUS PATHOGENS INTO CLINICAL PRACTICE

Full Text

Проблема распространенности устойчивых к антимикробным препаратам штаммов микроорганизмов имеет глобальный характер [1, 2]. От осознания уникальности микробного пейзажа каждого стационара медицинское сообщество пришло к необходимости внедрения в повседневную клиническую практику системы контроля антимикробной терапии (СКАТ) с использованием различных инструментов: создания службы клинической микробиологии, клинической фармакологии, внедрения формулярной системы, организации школ по рациональному применению антимикробных препаратов, разработки алгоритма стратификации риска выявления полирезистентных и панрезистентных штаммов у госпитализированных пациентов [3, 4]. Пристальное внимание к проблеме распространения резистентных штаммов микроорганизмов, удорожание применяемых диагностических и лечебных технологий, в том числе лекарственных препаратов для лечения инфекционных гнойно-септических заболеваний, ограниченный запас потенциально эффективных антимикробных препаратов при сохраняющемся ограничении финансовых ресурсов в системе здравоохранения России заставляют разрабатывать и внедрять не только методы оценки уровня резистентности микроорганизмов к применяемым антимикробным препаратам, но и унифицированные подходы к оценке результатов их внедрения в практическое здравоохранение [5]. Особенное значение имеет такая оценка для врачей - клинических фармакологов, активно участвующих в разработке протоколов антимикробной терапии в стационарах, в составлении формулярных списков лекарственных средств в целом и антибиотиков в частности, в экспертной оценке рациональности назначения антимикробных препаратов, в сборе сведений об эффективности и безопасности применения антибактериальных препаратов и, что самое главное, в лечении наиболее тяжелых пациентов [6]. Целью работы явилось сравнение результатов внедрения технологии расчета индекса лекарственной устойчивости (ИЛУ) в практику службы клинической фармакологии многопрофильного стационара и метода построения гистограмм, отражающих распределение величины диаметра зоны торможения роста колоний определенного возбудителя к конкретному препарату, для оптимизации закупки и клинического применения антимикробных препаратов. Задачи исследования: - доказать эффект от внедрения технологии расчета ИЛУ в БУЗОО «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи (ГКБСМП) № 1» в 2011-2013 гг.; - продемонстрировать результаты оценки уровня резистентности микроорганизмов методом гистограмм; - сравнить эффективность внедрения в клиническую практику различных технологий оценки качественных свойств возбудителей инфекций. Материалы и методы Выделение и идентификацию возбудителей из материала (мокрота, содержимое ран) больных, находящихся на лечении в ГКБСМП № 1 г. Омска в 2011-2013 гг., осуществляли стандартными бактериологическими методами. Результаты оценивали в соответствии с Методическими указаниями МУК 4.2.1890-04, Клиническими рекомендациями CLSI 2008 [7] и технологией расчета ИЛУ. Закупка и потребление антимикробных препаратов изучены посредством АВС/VEN-анализа [8]. Расчеты проводили на базе прикладного пакета статистических программ «STATISTICA 6.0» [9]. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. В 2014 г. в рамках национального проекта СКАТ предложен и в ряде регионов применен расчет индекса лекарственной устойчивости (ИЛУ) для оценки динамики качественных свойств микроорганизмов. Важно, что ИЛУ - показатель, объединяющий уровень резистентности отдельных патогенов и потребление антимикробных препаратов в лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) или в конкретных отделениях стационара. В данной технологии используются классификационная система АТС (Anatomical Therapeutic Chemical Classification, т. е. анатомо-терапевтическая и химическая классификация) и фармакоэпидемиологический параметр - единица измерения потребления лекарственных средств (DDD - defined daily dose, установленная суточная доза). Потребление антимикробных препаратов определяется по методологии ATC/DDD в виде количества средних поддерживающих доз препарата при его использовании по основному показанию у взрослого пациента с нормальной функцией почек - DDD на 1000 койко-дней пребывания в ОРИТ. Для расчета ИЛУ необходимы данные микробиологического мониторинга и данные потребления антимикробных препаратов. Искомый параметр может иметь значение от 0 до 1. Это относительное значение, выражающее общую чувствительность микроорганизма к определенному антибиотику. Его значение не следует понимать как показатель мультилекарственной устойчивости, а скорее как пропорцию устойчивых изолятов с поправкой на относительную важность каждого препарата в определенный период. Значение 1 означает, что инфекция, вызванная исследуемым возбудителем, скорее всего, окажется нечувствительной ни к одному из антимикробных препаратов, используемых в данной ситуации. Значение 0 означает, что все изоляты, включенные в исследование, были чувствительными к исследуемому препарату и его потенциальная активность прогностически максимальна. Преимущество любого индекса в том, что он существенно облегчает сравнение в зависимости от времени и места. Например, повышение ИЛУ Pseudomonas aeruginosa с 0,56 до 0,6 на следующий месяц говорит о том, что синегнойная инфекция стала сложнее в лечении, подразумевая те или иные изменения схем прописи в сторону более эффективных препаратов [2, 3]. Результаты и обсуждение По данным наших исследований [10, 11], одним из наиболее частых представителей нозокомиальной микрофлоры являлась Klebsiella pneumoniae. Так, в структуре респираторных патогенов на ее долю приходилось в 2011 г. 32,59%, в 2012 г. - 35,70%, в 2013 г. - 27,99% [10]. В содержимом ран в 2011 г. на долю Klebsiella pneumoniae приходилось 17,51%, в 2012 г. - 20,22%, в 2013 г. - 15,31% [11]. Расчет ИЛУ проводился на основании анализа потребления антимикробных средств, оцениваемого по данным закупки (табл. 1, 2). Как видно из данных табл. 1, в течение 2012-2013 гг. ИЛУ Klebsiella pneumoniae заметно увеличился - с 0,163 до 0,267 (рис. 1), причем в основе его изменения лежит увеличение частоты встречаемости резистентных к ципрофлоксацину штаммов клебсиеллы. Теоретически в 2013 г. следовало снизить закупку и, следовательно, потребление ципрофлоксацина, отдав предпочтение другим препаратам с антиклебсиеллезной активностью, в частности цефоперазону/сульбактаму и амикацину. Однако в изучаемом фрагменте данных (см. табл. 2) можно увидеть рост потребления именно ципрофлоксацина с 0,48 до 0,62 (см. табл. 1). В течение последних 17 лет в клиническую практику ГКБСМП № 1 внедряли метод оценки качественных свойств микроорганизмов - возбудителей инфекций путем построения гистограмм и количественной характеристики перспективности применения того или иного антимикробного препарата с целью совершенствования формуляра антимикробных средств, своевременной закупки эффективных антибиотиков и немедленного их использования для нужд лечебного процесса. Этот метод позволял оценивать перспективы применения тех или иных антимикробных препаратов по отношению к пациентам с инфекциями различной локализации и этиологии. Согласно данным, приведенным в табл. 3, Klebsiella pneumoniae, полученная из мокроты, действительно характеризовалась ростом встречаемости резистентных штаммов к ципрофлоксацину, средний показатель диаметра зоны торможения роста колоний (dЗТРК) составил в 2011 г. 8,24 мм, в 2012 г. - 8,18 мм, в 2013 г. - 7,13 мм (при контрольном значении - 21 мм), каждый 2-й показатель в любом из изучаемых периодов был равен нулевому значению, а верхний квартиль превышал контрольное значение в 2012 г. на 1 мм, в 2011 г. был равен ему, а в 2013 г. и вовсе снизился на 1мм, что говорит об утрате даже 25% вероятности успеха излечения нозокомиальной клебсиеллезной пневмонии ципрофлоксацином в данном ЛПУ. Такая же неутешительная характеристика активности ципрофлоксацина определялась по отношению к «раневой» Klebsiella pneumoniae (см. табл. 3). Однако оценка перспективности использования офлоксацина оказалась совсем другой. Если «раневая» Klebsiella pneumoniae «вяло» реагировала на офлоксацин (табл. 4) и среднее значение dЗТРК в 2011 г. составляло 14,43 мм, в 2012 г. - 11,52 мм (контрольное значение - 16 мм), а медиана в обоих наблюдениях отмечалась ниже контрольного значения - 15 и 12 мм соответственно, то «респираторная» Klebsiella pneumoniae имела совсем иные характеристики. Из данных табл. 3 видно, что среднее значение dЗТРК в 2011 г. составляло 17,18 мм, в 2012 г - 18,18 мм, а медиана и вовсе существенно превышала контрольные 16 мм и была в 2011 г. равна 21 мм, в 2012 г. - 20 мм. Логично было в связи с полученными данными сместить акцент при формировании закупки с ципрофлоксацина на офлоксацин, и именно последний антимикробный препарат использовался при составлении протоколов лечения больных с клебсиеллезной внутрибольничной пневмонией в 2013 г. Анализ чувствительности Klebsiella pneumoniae методом построения гистограмм к амикацину выявил следующую тенденцию. «Респираторная» Klebsiella pneumoniae чуть лучше реагировала на аминогликозид, чем «раневая». Общая вероятность успеха в лечении амикацином и больного с пневмонией, и больного с раневой инфекцией не превышала 25% (лишь верхний квартиль был больше контрольного значения в 17 мм, см. табл. 3, 4), однако медиана значений dЗТРК у «респираторной» клебсиеллы в 2012 г. составила 20 мм (см. табл. 3) и в другие изучаемые годы стремилась к контрольному значению в 17 мм (была равной 16 мм), тогда как у «раневой» клебсиеллы медиана всегда была меньше контрольных 17 мм и равнялась в 2011 г. 13 мм, в 2012 г. - 14 мм, в 2013 г. - 11 мм (см. табл. 4). Активность цефоперазона/сульбактама оставалась одной из самых высоких в отношении Klebsiella pneumoniae. «Респираторный» патоген был чувствителен практически в 100% случаев, так, среднее значение dЗТРК в 2011 г. составило 21,99 мм, что выше контрольного значения в 21 мм. В последующие годы среднее значение dЗТРК чуть снижалось: в 2012 г. - до 20,29 мм, в 2013 г. - до 20,29 мм. Тем не менее в более поздние периоды перспективность применения защищенного цефалоспорина была не менее 75%, нижние квартили всегда сохраняли очень высокие значения: 23-24 мм (см. табл. 3). «Раневая» Klebsiella pneumoniae была не так тотально чувствительна к цефоперазону/сульбактаму, среднее значение dЗТРК фиксировалось меньше контрольного значения в 21 мм и составляло в 2011 г. 19,8 мм, в 2012 г. - 16,87 мм, в 2012 г. - 18,59 мм (см. табл. 4), и только значения медианы, равные соответственно 22,2 и 21 мм, гарантировали 50%-ную перспективность применения цефоперазона/сульбактама у больных с тяжелыми клебсиеллезными раневыми инфекциями (см. табл. 4). Необходимо отметить, что качественные свойства Klebsiella pneumoniae в отношении карбапенемов радикально изменились в изучаемый период. Если в 2011 г. и ранее еще сохранялась абсолютная уверенность в прео-долении выработки β-лактамаз расширенного спектра действия грамотрицательными бактериями, то в последующие годы и этот, последний «щит» в отношении грамотрицательных патогенов существенно сдал свои позиции (см. табл. 3, рис. 2). Так, среднее значение dЗТРК «респираторной» клебсиеллы к имипенему/циластатину составляло 21,38 мм (100%-ная вероятность успеха применения (!) при контрольной величине 16 мм), но уже в 2012 г. этот показатель снизился до 13,74 мм, а в 2013 г. - до 13,48 мм. И хотя показатели медианы во все годы выше контрольного значения (23; 19; 24 мм, см. табл. 3, рис. 2), однако нижний квартиль «проваливался» до 0 и 13 мм в 2012 и 2013 гг. соответственно, что предопределяло не более чем 50%-ную вероятность успешного применения имипенема/циластатина у больных с клебсиеллезными пневмониями. Понятно, что более широкое применение карбапенемов для лечения тяжелых вне- и внутрибольничных инфекций в этом столетии, безусловно, способствовало выработке карбапенемаз и становлению иных механизмов защиты от карбапенемов у микроорганизмов, но такое резкое, обвальное изменение микробных характеристик, произошедшее в течение одного года и распространившееся на все последующие годы (как показало время), совпало с рядом административных решений, способствующих доминирующему положению воспроизведенных карбапенемов на отечественном рынке. Даже без обсуждения их качества, более низкая стоимость обусловливала более широкую доступность и создание менее контролируемой и регулируемой среды потребления. Еще более «обидными» стали характеристики «раневой» Klebsiella pneumoniae по отношению к имипенему/циластатину (см. табл. 4, рис. 2). Среднее значение dЗТРК составило в 2011 г. 16,17 мм, в 2012 г.- 13,62 мм, в 2013 г. - 15,96 мм, медианы значений dЗТРК - 19,5; 15,1 и 16 мм, но нижний квартиль dЗТРК снизился существенно - до 10,0 и 0 в 2011 и 2013 гг. соответственно (см. табл. 4, рис. 2). Вторым по частоте встречаемости грамотрицательным нозокомиальным патогеном, по нашим исследованиям, явилась Pseudomonas aeruginosa [10, 11]. В структуре мокроты на ее долю пришлось в 2011 г. 11,05%, в 2012 г. - 11,34%, в 2013 г. - 20,74% [10]. В раневом содержимом Pseudomonas aeruginosa составляла 8,12; 8,64 и 7,77% соответственно [11]. Совокупный ИЛУ Pseudomonas aeruginosa по отношению к цефоперазону/сульбактаму, амикацину и ципрофлоксацину в 2012-2013 гг. вырос с 0,208 до 0,340 (см. табл. 1, рис. 1). Наибольший вклад в изменение ИЛУ «внесли» амикацин с ростом показателя устойчивости с 0,013 до 0,064 и ципрофлоксацин - с 0,192 до 0,273 (см. табл. 1). При этом ИЛУ к цефоперазону/сульбактаму оставался прежним - 0,003 (см. табл. 1). Закономерно изменилась и фармакоэпидемиологическая составляющая исследования - потребление антимикробных препаратов DDDs/100кд (койко-дней): цефоперазона/сульбактама- с 11,02 в 2011 г. выросло до 23,96 в 2012 г.; ципрофлоксацина - с 71,26 в 2011 г. снизилось до 68,59 в 2012 г.; амикацина - с 65,3 в 2011 г. снизилось до 17,01 в 2012 г.(см. табл. 2). Заметим, что технология расчета ИЛУ применялась ретроспективно, в то время как оценка качественных свойств нозокомиальных патогенов методом построения гистограмм проводилась динамично на постоянной основе, и результаты этой оценки уже влияли на формирование формуляра противомикробных средств в ГК БСМП № 1 г. Омска. «Респираторная» Pseudomonas aeruginosa теряла свою чувствительность к ципрофлоксацину и амикацину в течение трехлетнего периода наблюдения следующим образом: среднее значение dЗТРК для амикацина в 2011 г. составляло 15,64 мм (контрольное значение - 17 мм), в 2012 г. - 14,26 мм, а в 2013 г. - всего 8,82 мм (табл. 5). Медианы значений dЗТРК для амикацина в 2011 и в 2012 гг. еще превышали контрольные значения и были равны 19 и 18,5 мм, но в 2013 г. медиана снизилась до нуля и сделала шансы амикацина быть эффективным в лечении псевдомонадной внутрибольничной пневмонии очень низкими, не более 25% - верхний квартиль dЗТРК равнялся 24, 24 и 20 мм соответственно по годам (см. табл. 5). Из данных табл. 6 видно, что «раневая» Pseudomonas aeruginosa была еще более «агрессивно настроена» против амикацина: средний показатель dЗТРК был ненамного ниже, чем у «респираторной», и равнялся 11,31 мм в 2011 г., 11,38 мм в 2012 г. и 9,73 мм в 2013 г., но все значения медианы dЗТРК были меньше ожидаемых 17 мм и составили 11,5; 12,5 и 0 мм соответственно (см. табл. 6). «Респираторная» Pseudomonas aeruginosa утратила 50%-ную чувствительность к ципрофлоксацину лишь к 2013 г. (см. табл. 5), а «раневая» не имела ее с 2012 г. (см. табл. 6). Так, среднее значение dЗТРК составило в 2011 г. 16,21 мм, в 2012 г. - 16,86 мм, в 2013 г. - 12,3 мм (контрольное значение - 21 мм), но медиана dЗТРК составила 20,0; 22,5 и 15,0 мм, соответственно (см. табл. 5). У «раневой» синегнойной палочки среднее значение dЗТРК в 2011 г. равнялось 18,45 мм, в 2012 г. - 11,96 мм и в 2013 г. - 12,26 мм, но медиана dЗТРК в 2011 г. была еще 24 мм, а в 2012 г. стала нулевой (см. табл. 6). Именно в этот период общие макроэкономические тенденции в стране «вымыли» брендированные дженерики ципрофлоксацина с отечественного фармацевтического рынка и заменили их на препараты производителей, главная задача которых заключается в обеспечении лидерства в «слепых» аукционных торгах, основанных на принципе минимизации стоимости товара без учета его качественных характеристик и клинического опыта применения. Статическое положение ИЛУ в отношении цефоперазона/сульбактама и Pseudomonas aeruginosa может быть дополнено рядом интересных данных, полученных методом построения гистограмм (см. табл. 5, 6, рис. 2). Если качественные свойства «респираторной» Pseudomonas aeruginosa говорили о возможной 100%-ной эффективности цефоперазона/сульбактама (среднее значение dЗТРК в 2011 г. - 21,38 мм, в 2012 г. - 20,85 мм, в 2013 г. - 21,55 мм, и медиана dЗТРК во все годы наблюдения выше контрольного значения - 21 мм, см. табл. 5, рис. 2), то «раневая» Pseudomonas aeruginosa была менее чувствительна к цефоперазону/сульбактаму, во всяком случае уровень прогнозируемой эффективности не превышал 50%-ный порог (см. табл. 6, рис. 2). Последнее подтверждалось средним значением dЗТРК - 19,63 мм в 2011 г., 17,49 мм - в 2012 г., 19,21 мм - в 2013 г., и лишь значения медианы dЗТРК превышали контрольные 21 мм и составили 22; 21 и 24 мм соответственно (см. табл. 6). Среди грамположительных микроорганизмов, по данным наших исследований, в структуре больничных возбудителей лидерство принадлежит Staphylococcus aureus [10, 11]. В респираторных патогенах на его долю в 2011 г. приходилось 16,52%, в 2012 г. - 11,47%, в 2013 г. - 10,81% [10]. В содержимом ран Staphylococcus aureus - безусловный лидер, в 2011 г. на его долю приходилось 27,41%, в 2012 г. - 26,41% и в 2013 г. - 28,47% [11]. Когортный подход, охвативший всего лишь 2012 и 2013 гг., в оценке ИЛУ Staphylococcus aureus показал его некоторое снижение к основным антистафилококковым препаратам - с 0,334 до 0,147 (см. табл. 1), при сохранении стабильного уровня потребления антистафилококковых антибиотиков (показано на примере оксациллина, см. табл. 2). Представляется чрезвычайно важным уточнить установленную тенденцию методом построения гистограмм, демонстрирующих распределение показателей dЗТРК Staphylococcus aureus к наиболее часто применяемым антистафилококковым препаратам (табл. 7, 8, рис. 2). Как следует из данных табл. 7, «респираторный» Staphylococcus aureus являлся представителем MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, метициллинрезистентный золотистый стафилококк), что подтверждалось средним значением dЗТРК к оксациллину, оно составило в 2012 г. 7,06 мм (см. табл. 7, рис.2), в 2013 г. - 6,71 мм (контрольное значение 13 мм), медиана dЗТРК вовсе была нулевой. При этом перспектива применения ванкомицина и линезолида у больных с внутрибольничными пневмониями, в этиологии которых присутствует MRSA, была чрезвычайно высокой и стремилась к абсолютной величине (см. табл. 7). Так, все статистические параметры, характеризующие активность ванкомицина, были выше контрольного значения в 15 мм, а среднее значение dЗТРК в 2013 г. составило 20,96 мм, что больше, чем в 2011 г., когда оно равнялось 20,16 мм (см. табл. 7). То же самое характеризует линезолид, который вызывал торможение зоны роста колоний респираторного золотистого стафилококка с еще большим запасом прочности - среднее значение dЗТРК в 2013 г. - 28,66 мм, что больше контрольного значения в 21 мм и больше аналогичного показателя в 2011 г. - 27,33 мм (см. табл. 7). Совсем другие качественные характеристики в отношении оксациллина продемонстрировал Staphylococcus aureus, полученный из содержимого ран (табл. 8). Так, среднее значение dЗТРК составило в 2011 г. 15,2 мм, в 2012 г. - 21,02 мм (см. рис. 2), в 2013 г. - 19,5 мм, при контрольном значении 13 мм. В отношении раневых процессов, вызванных Staphylococcus aureus, сохраняли свою актуальность и другие β-лактамные антибиотики, в частности цефазолин (среднее значение dЗТРК в 2013 г. 20,57 мм, медиана 24 мм, при контрольном значении 18 мм), цефтриаксон (среднее значение dЗТРК в 2013 г. 21,56 мм, медиана 25 мм, при контрольном значении 22 мм), имипенем/циластатин (среднее значение dЗТРК в 2013 г. 26,76 мм, медиана 30 мм, при контрольном значении 16 мм) (см. табл. 8). Альтернативный антистафилококковый ряд в случае непереносимости β-лактамных антибиотиков при стафилококковых раневых процессах также широк и разнообразен, в нем присутствовали: рифампицин (среднее значение dЗТРК в 2013 г. 24,42 мм, медиана 25 мм, при контрольном значении 20 мм), ципрофлоксацин (среднее значение dЗТРК в 2013 г. 22,43 мм, медиана 25 мм, при контрольном значении 21 мм), моксифлоксацин (среднее значение dЗТРК в 2013 г. 24,56 мм, медиана 25 мм, при контрольном значении 18 мм) (см. табл. 8). Безусловно эффективными могли быть в этом случае и ванкомицин (среднее значение dЗТРК в 2013 г. 21,11 мм, медиана 320 мм, при контрольном значении 15 мм) и линезолид (среднее значение dЗТРК в 2013 г. 28,55 мм, медиана 29 мм, при контрольном значении 21 мм) (см. табл. 8). Таким образом, использование оценки качественных свойств микроорганизмов - возбудителей вне- и внутрибольничных инфекций с применением метода гистограмм позволило дифференцировать антимикробные препараты по потенциалу их возможной эффективности в зависимости от вида возбудителя и локализации инфекции. Выводы 1. Расчет ИЛУ обеспечивает в общей совокупности микробиологических и фармакоэпидемиологических данных возможность определить рост (или отсутствие роста) резистентности определенного вида микроорганизма - возбудителя инфекций к наиболее актуальным антимикробным препаратам, применяемым в определенный промежуток времени в данном ЛПУ. 2. Метод построения гистограмм для оценки качественных свойств возбудителей дает возможность оценить количественно динамику изменений чувствительности в зависимости и от конкретного вида возбудителя, и от локализации инфекции, а также построить перспективный прогноз эффективности антимикробных препаратов исходя не только из фактического применения, но и из потенциальных возможностей, выявленных в ходе микробиологического мониторинга.

About the authors

S. G Fominykh

Omsk state medical University

Email: stella_fominyh@mail.ru
12, Lenina str., Omsk, 644043, Russian Federation

T. E Perepichkina

City hospital for emergency medical care No 1

9, Pereleta str., Omsk, 644112, Russian Federation

References

Supplementary files