ACTUAL ISSUES OF MODERN EPIDEMIOLOGY OF MELIOIDOSIS: A LITERATURE REVIEW AND ANALYSIS OF IMPORTED CASES TO NON-ENDEMIC REGIONS

Full Text

Среди достаточно представительного перечня клинически значимых микроорганизмов рода Burkholderia B. pseudomallei занимает особое место, являясь возбудителем мелиоидоза - инфекционного заболевания с высокой летальностью. B. рseudomallei по своей природе сапрофит и его естественная среда обитания - почва и стоячие воды в тропиках [1]. Как и многие другие буркхольдерии, B. pseudomallei колонизирует ризосферу и надземные части растений [2]. В естественных условиях носителями и источниками возбудителя мелиоидоза могут являться более 50 видов тепло- и холоднокровных животных. Заражение людей происходит преимущественно через поврежденную кожу или слизистые оболочки при контакте с водой или почвой, содержащих возбудитель, или аэрогенно. Значительную роль играет алиментарный путь заражения (в том числе с грудным молоком и водой), также описана передача половым путем [3]. К факторам риска заражения мелиоидозом относят диабет, некоторые хронические и онкологические заболевания, алкоголизм [1]. Для мелиоидоза характерен первичный или вторичный сепсис и множественные абсцессы внутренних органов. Пневмония возникает в приблизительно 51% случаев, бактериемия у 50% и сепсис приблизительно у 20% [3]. Смертность при мелиоидозе зависит от многих факторов (инфицирующей дозы и свойств штамма, общего состояния организма, своевременной диагностики и лечения) и варьирует от 90% при отсутствии или неадекватной терапии, в случаях септического шока до 80% даже при соответствующем лечении, до практически нулевой при диагностированных кожных формах. Средние показатели смертности варьируют от 10% при доступности надлежащей интенсивной терапии до 50% в менее развитых регионах [1, 3]. Обычно схема лечения мелиоидоза включает интенсивную фазу (10-14 сут) - цефтазидим или карбапенемы внутривенно в максимальных дозировках, затем 3-6 мес эрадикации возбудителя (триметоприм/сульфаметоксазол, доксициклин или амоксициллин-клавуланат). Частота рецидивов, при этом, составляет около 5% [3]. Глобальное распространение мелиоидоза Несмотря на значительные успехи, достигнутые в понимании биологии и патогенеза B. pseudomallei, масштаб его истинного глобального распространения окончательно не определён, поскольку мелиоидоз в большинстве не эндемичных стран: а) считается экзотической инфекцией, информированность о которой у клиницистов практически отсутствует, что отражается на качестве диагностики; б) не является заболеванием, подлежащим обязательному официальному уведомлению. Особого внимания заслуживают 2 аспекта современной эпидемиологии мелиоидоза: расширение ареала - возбудитель впервые обнаружен в окружающей среде целого ряда стран, в которых он ранее не выявлялся, с одной стороны, и, с другой, - все чаще стали поступать сообщения о завозных случаях мелиоидоза в страны умеренного климата. Не вызывает сомнения, что существенное увеличение числа регистрируемых в последние годы в разных странах случаев мелиоидоза связано не столько с расширением области распространения этой инфекции в мире, сколько с растущей информированностью клиницистов о заболевании и хорошо налаженной в развитых странах лабораторной службой. На протяжении многих лет считалось, что эндемичный по мелиоидозу регион ограничен странами Юго-Восточной Азии и Северной Австралии. В настоящее время наблюдается явная тенденция к расширению зоны эндемичности мелиоидоза [3, 4]. Исследования последних лет показали, что границы распространения B. pseudomallei охватывают территории между 30-ми параллелями северной и южной широт. Заболевание встречается в тропических и субтропических зонах Южной и Юго-Восточной Азии, Западной и Центральной Африки, Южной и Центральной Америк, а также в Северо-Восточной Австралии, т.е., во влажных тропических и субтропических зонах всех континентов, где возбудитель входит в состав микробиоты почвы и воды стоячих водоемов. Эндемичными по мелиоидозу в настоящее время признаны 46 стран (табл. 1), помимо этого, ещё для 34 стран, в которых мелиоидоз никогда ранее не регистрировался, весьма высока вероятность наличия возбудителя в природных экосистемах [4]. Согласно опубликованным в 2016 г. результатам прогнозно-аналитических исследований специалистов университета Mahidol (Таиланд) и CDC (США), США и Япония, где к настоящему времени B. pseudomallei в естественной среде не выявлялся, имеются районы, климатические условия которых благоприятны для сапрофитического существования возбудителя. К ним относятся территории, охватывающие южные районы Флориды, Луизианы и Техаса в США и префектуры Окинава и Кагосима в Японии. Эти районы имеют сходные экологические характеристики с Карибскими островами и Тайванем, соответственно, где мелиоидоз является эндемическим [4]. Возможно, что B. pseudomallei уже присутствует в окружающей среде в обозначенных регионах [4]. Данное предположение косвенно подтверждается фактом 3-х лабораторно установленных случаев мелиоидоза у граждан США, никогда не посещавших эндемичные регионы (1 случай) и вообще не покидавших пределы страны (2 случая), что не исключает инфицирование заболевших B. pseudomallei непосредственно на территории США [5]. Проблема мелиоидоза в не эндемичных регионах В последние годы внимание к мелиоидозу возросло и из-за регулярного завоза инфекции больными людьми или инфицированными животными [6, 7] в страны умеренных широт. Отмечается возрастающий риск распространения B. pseudomallei и возможность контаминации новых сред заражёнными людьми или животными, экскретирующими возбудитель. Последствия пропущенного случая импорта инфекции с животными наглядно продемонстрировала вспышка мелиоидоза в парижском зоопарке: погибли два человека, множество животных, зафиксировано загрязнение окружающей среды возбудителем, который, несмотря на проведённую дезинфекцию, сохранялся в зараженной почве в течение многих лет [8]. Случаи завоза мелиоидоза с возросшей частотой регистрируются в США и в большинстве стран Западной Европы. Проведенный нами анализ данных о фактах заболевания на не эндемичных территориях за период с 2003 г. по апрель 2017 г. выявил 76 публикаций, в которых сообщалось о 120 лабораторно подтверждённых случаях мелиоидоза. Основные демографические и эпидемиологические данные выявленных случаев представлены в таблице 2. Анализ клинико-демографических данных заболевших проводили по следующим показателям: возраст, пол, наличие факторов риска. Возрастной диапазон оказался очень широким: от 7 до 90 лет (средний возраст - 52,6 года), что сопоставимо со средним возрастом больных в Таиланде - 52 года [81] и несколько выше, чем в Австралии - 49 лет [3]. Для дальнейшего анализа данных мы посчитали целесообразным выделить 5 возрастных групп: I - дети до 15 лет, II - 16 - 44 года, III - 45 - 54 года, IV - 55 - 64 года и V - свыше 65 лет, для 4-х случаев данные по возрасту отсутствовали. Интересно отметить, что количество человек в группах, за исключением младшей возрастной, оказалось сопоставимым (табл. 3). Причём наибольший процент от заболевших путешественников (26,7%) составила группа II со средним возрастом 33 года, наименьший среди взрослых - группа III. Это несколько отличается от ситуации непосредственно в эндемичных по мелиоидозу странах, где наибольшая доля заболевших приходится на возрастную группу между 40 и 60 годами [1]. Таким образом, для людей, посещающих эндемичные регионы, зависимость степени риска заражения мелиоидозом от возраста не прослеживается. Во всех возрастных группах, кроме детей, подавляющее большинство пациентов (около 80%) составили представители мужского пола. Соотношение между заболевшими мужчинами и женщинами приблизительно 4:1 (табл. 2) среди заболевших путешественников отмечалось и ранее [71, 82], тогда как на эндемичных территориях оно несколько отличается: около 3:2 в странах ЮВА [81, 83] и 7:3 в Австралии [3]. Поскольку до 80% пациентов с мелиоидозом в эндемичных регионах имеют один или несколько факторов риска заболевания, высказывались предположения, что мелиоидоз является оппортунистической инфекцией с маловероятным фатальным исходом для ранее здорового человека, при условии ранней диагностики и адекватной терапии [3]. Однако, следует принимать во внимание, что на этих территориях наряду с B. pseudomallei распространены близкородственные буркхольдерии, имеющие сходную антигенную структуру [84]. У людей, родившихся и выросших в непосредственном контакте с этой микрофлорой, как правило, формируется определенный уровень иммунитета, что, в частности, подтверждается данными о высокой серопозитивности в отношении B. pseudomallei детей в Таиланде [25]. Ретроспективный анализ данных, собранных в ходе настоящего исследования, показал, что предрасполагающие факторы риска заражения имели место в 46,7% неавтохтонных случаев мелиоидоза, а по данным анализа других выборок (1982 - 2015 гг. и 1968 - 2015 гг.), эта доля была либо ещё меньше - 37,5% [71], либо несколько больше - 64,3% [82], в среднем - 49,5%. То есть, вероятность заражения мелиоидозом в эндемичных регионах для представителей некоренного населения одинакова как для имеющих факторы риска, так и здоровых. Однако наличие факторов риска, прежде всего диабета, значительно влияет на исход заболевания. Проведённый нами анализ показал, что смертность среди пациентов, имевших факторы риска, была в два раза выше, чем среди здоровых (6,7% против 3,3%), независимо от возрастных групп. Похожее соотношение зафиксировано при анализе влияния факторов риска на смертность от мелиоидоза в Малайзии (41,46% против 23,81%) [86]. Общий показатель смертности в исследованной выборке заболевших составил 12,5%, что значительно ниже среднего уровня смертности от мелиоидоза в Северо-Восточном Таиланде (приблизительно 40%) и сопоставимо с 14% в Австралии [1]. Очевидно, что значительно более низкий процент смертности обусловлен доступностью своевременной диагностики и адекватного лечения. Подавляющее большинство проанализированных случаев мелиоидоза в странах умеренного климата являются завозными; только для 3-х заболевших (США) отсутствует история посещений эндемичных регионов. Интересно отметить, что за последние 15 лет количество зарегистрированных случаев завоза инфекции увеличилось по сравнению с предшествующим аналогичным периодом в 5,5 раз. Так, по данным N. Saidani, за 1986-2002 гг. зафиксировано только 22 случая, среди которых подавляющее большинство (85,7%) связаны с инфицированием на эндемичных территориях Юго-Восточной Азии и были отмечены первые случаи заражения на территориях, ранее эндемичными не считавшимися [82]. Наблюдается дальнейшее расширение географии регионов инфицирования. Страны Юго-Восточной Азии, по-прежнему, превалируют по количеству заразившихся туристов (62,5%), однако, значительно возросло число случаев инфицирования в Мексике, странах Карибского бассейна и Южной Америки, в Восточной Африке, на Мадагаскаре, зафиксированы единичные случаи заражения в Китае и Океании. Согласно прогнозам Всемирной Туристической организации (UNWTO), в мире ожидается значительное увеличение туристических потоков в регионы, эндемичные по мелиоидозу. По данным Росстата, в 2016 г., по сравнению с 2015 г., существенно возросло количество туристических поездок российских граждан в неблагополучные по мелиоидозу регионы: в Таиланд - на 28%, Вьетнам - на 22%, в Индию - на 43% и в Доминиканскую Республику - на 26%. По числу въезжающих туристов Россия входит в десятку лидеров в мире, при этом наибольший прирост в 2016 г. составили туристы из Азии и Латинской Америки. Приведённые данные свидетельствуют о возрастании вероятности завоза мелиоидоза в Россию. По нашему мнению, для РФ в отношении мелиоидоза обоснованы следующие основные эпидемиологические риски: завоз инфекции с людьми и животными, имеющими субклиническую форму заболевания, появление больных, заразившихся на эндемичных территориях. В России к настоящему времени официально не зарегистрировано ни одного случая мелиоидоза, что, на наш взгляд, объясняется отсутствием у клиницистов настороженности в отношении этой инфекции. Как следствие, при дифференциальной диагностике острых лихорадочных состояний у больных, побывавших в эндемичных регионах, мелиоидоз, как правило, не рассматривается, что создает потенциальную угрозу прежде всего для персонала лабораторий, а также лечащих врачей и родственников пациентов. Потенциальные серьёзные последствия для здоровья и жизни как пациентов, так и работников здравоохранения определяют важное значение своевременной и качественной диагностики этого заболевания.

About the authors

Irina B. Zakharova

Volgograd Research Institute for Plague Control of the Federal Service on Consumer Rights Protection and Human Welfare Supervision

Email: zib279@gmail.com
MD, Ph.D., Head of the Laboratory of Genomics and Proteomics of the Volgograd Plague Control Research Institute of the Federal Service for Surveillance in the Sphere of Consumers Rights Protection and Human Welfare 7, Golubinskaya str., Volgograd, 400131, Russia

References

Supplementary files