VACCINATION AGAINST MALARIA: REALITY AND PERSPECTIVES

Full Text

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2015 г. в мире погибло от малярии 438 000 человек. При этом более 90% смертельных исходов отмечалось в странах Африки, расположенных южнее Сахары, остальные - в Юго-Восточной Азии и Южной Америке. Почти все случаи смерти от малярии были вызваны Plasmodium falciparum, а наибольшее число смертельных исходов наблюдалось среди детей в возрасте младше 5 лет. Число новых эпизодов заболевания, по оценке ВОЗ, в 2015 г. составляло в мире около 214 млн [1]. В течение последнего десятилетия число и протяженность территорий с очень высокой интенсивностью передачи малярии в Африке существенно сократились в результате проведения комплекса мероприятий по борьбе с инфекцией, но бремя болезни все еще остается высоким, и поэтому разработка и внедрение новых подходов по борьбе с малярией весьма актуальны. Впервые данные о разработке вакцины против малярии получены около 30 лет назад, в связи с чем колумбийские ученые получили премию ВОЗ имени Сасакавы. Затем наступило затишье, поскольку никаких особых достижений в этой области не отмечалось, хотя работы не прекращались. Усилия по разработке вакцин концентрировались в основном в отношении препарата против малярии, вызываемой P. falciparum. Более 30 вакцин-кандидатов против малярии, вызываемой P. falciparum, находятся либо на прогрессирующей преклинической, либо на клинической стадии оценки, но только одна вакцина, RTS,S/AS01, прошла уже 3-ю фазу испытаний и получила положительную оценку Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), что позволило в соответствии с правилами Комитета по лекарственным препаратам для человека высказать совместно с ВОЗ мнение относительно использования препарата за пределами Европейского союза. На совещаниях Стратегической консультативной группы экспертов (СКГЭ) ВОЗ по иммунизации в апреле 2013 г. и октябре 2015 г. обсуждались рекомендации относительно возможного использования и внедрения этой вакцины для борьбы с малярией, вызываемой P. falciparum [2, 3]. При этом обсуждение вопроса о вакцине против малярии в 2015 г. проходило совместно с членами Консультативного комитета ВОЗ по политике в области борьбы с малярией (MPAC), которые совместно и высказали свои предложения относительно возможного использования этой вакцины. Одна вакцина-кандидат против малярии, вызываемой P. vivax, в данное время проходит клинические испытания [2]. Вакцина RTS,S/AS01 представляет собой преэритроцитарную гибридную рекомбинантную протеиновую вакцину, основанную на RTS,S - рекомбинантном антигене. Она включает гибрид полипептида RTS, в котором участки циркумспорозоидного протеина P. falciparum, индуцирующие гуморальный и клеточный иммунный ответ, ковалентно связаны с поверхностным антигеном гепатита В. Этот рекомбинантный протеин (RTS) выражен в Saccharomyces cereviside вместе со свободным поверхностным антигеном гепатита В, формируя RTS,S - вирусоподобные частицы. В состав вакцины входит и система адъюванта AS01, которая включает молекулы иммуномодулятора 3-0-десацил-f4-монофосфорилированный липид A(MRL) и сапонин. Антиген RTS,S лиофилизируется и затем разводится жидкой системой AS01 перед введением. Вакцина выпускается в двухдозовой расфасовке, после разведения это 1 мл препарата, т. е. 2 дозы по 0,5 мл. Вакцина вводится внутримышечно, не содержит консерванта. В соответствии с политикой ВОЗ в отношении использования вакцин, расфасованных в многодозовые флаконы, открытые флаконы должны отбраковываться в конце сессии вакцинации или в пределах 6 ч с момента их открытия, в зависимости от того, что наступит первым [4]. Вакцина должна храниться при температуре 2-8 °С. Вакцина прошла 3 фазы испытания и получила позитивную оценку контрольных органов, в частности EMA в июле 2015 г., которое отметило ее приемлемые качество и соотношение риск/польза с точки зрения законодательных аспектов [3]. Третья фаза испытаний проводилась в 11 отобранных центрах 7 стран Африки, расположенных южнее Сахары, в которых уровень передачи малярии колебался от низкого до высокого. Вакцина оценивалась в 2 возрастных группах - среди детей, достигших к моменту проведения испытания возраста 6-12 нед, и среди достигших 5-17 мес. Для испытания было выделено 3 равноценные группы: одна группа получила 4 дозы вакцины, вторая - 3 дозы RTS,S/AS01 и затем одну дозу контрольной вакцины и третья - 4 дозы контрольной вакцины. В качестве последней использовались - в возрастной группе 6-12 нед конъюгированная Men C вакцина, в группе 5-17 мес - вакцина против бешенства, при этом менингококковая вакцина использовалась в обеих возрастных группах в качестве 4-й дозы контрольной вакцины [4, 5]. Вакцина RTS,S/AS01 продемонстрировала свою иммуногенность в обеих возрастных группах. Средняя геометрическая величина титров (GMT) анти-CS антител была наибольшей через месяц после введения 3-й дозы вакцины, однако после 4-й дозы эта величина оказалась ниже этого пика. GMT была выше у детей в возрасте 5-17 мес, чем у младенцев в возрасте 6-12 нед [5]. Клиническая эффективность в возрастной группе детей 5-17 мес в фазе 3 испытания была 51,3% через 12 мес после введения первых 3 доз препарата, затем снижалась - через 18 мес после введения 3 доз до 45,7%, а в конце наблюдения (через 4 года) - до 26,2%. Среди детей, получивших 4 дозы вакцины, ее действенность в конце наблюдения (в среднем в течение 48 мес) была 39%. Этот показатель несколько выше среди мальчиков, чем среди девочек. Действенность RTS,S/AS01 на всех этапах наблюдения среди детей, вакцинированных в возрасте 6-12 нед, была ниже по сравнению с вакцинированными в возрасте 5-17 мес. Так, через 12 мес после введения 3 доз вакцины ее действенность в группе 6-12 нед возрасте была 32,9%, через 18 мес - 26,6%, а к концу наблюдения (через 38 мес после введения 3 доз вакцины) - лишь 18,2%, хотя введение 4-й дозы через 18 мес после первых 3 доз несколько повышала действенность - до 26,7%. Приблизительно аналогичное соотношение наблюдалось и при оценке действенности вакцины относительно тяжелой формы течения тропической малярии - среди тех, кто в возрастной группе 5-17 мес получил 4 дозы вакцины, действенность к концу периода наблюдения была 31,5% , тогда как в группе 6-12 нед она была 20,5% (5). Следует подчеркнуть, что группы детей, получившие 4 дозы вакцины, совершенно очевидно демонстрировали меньшее число случаев клинической малярии, в том числе тяжелой малярии, чем те, кто получил 3 дозы RTS,S/AS01. На основании полученных данных СКГЭ совместно с МРАС не рекомендовали использовать вакцину против малярии среди младенцев в возрасте 6-12 нед, так как ее эффективность в этой возрастной группе была заметно ниже, чем среди детей в возрасте 5-12 мес [3]. В возрастной группе 5-17 мес частота побочных проявлений после введения какой-либо дозы вакцины из 3 введенных была приблизительно идентичной, что и в контрольной (боль в месте инъекции, незначительное повышение температуры, раздражительность или сонливость, потеря аппетита), при этом лихорадка чаще наблюдалась после введения 2-й и 3-й дозы, чем после 1-й, и значительно чаще после введения 4-й дозы RTS,S/AS01. Аналогичная общая картина наблюдалась и в возрастной группе 6-12 нед, хотя системные проявления (лихорадка, сонливость или раздражительность) отмечены чаще среди участников испытания, чем среди младенцев, включенных в контрольную группу. Иногда выявляли фебрильные конвульсии в пределах 7 дней после введения какой-либо из 3 первичных доз вакцины с частотой 1 на 1000 доз вакцины в возрастной группе 5-17 мес, что выше, чем в контрольной группе; этот показатель был вдвое выше после введения 4-й дозы. В возрастной группе 6-12 нед этот показатель после 3 доз был 0,16 на 1000, а в контрольной группе 0,47 на 1000, но надо иметь в виду, что реактогенность вакцин, применяемых в контрольной группе, хорошо известна. Некоторую тревогу вызывают зарегистрированные случаи тяжелых побочных проявлений в виде менингита и церебральной малярии, хотя очевидной причинно-следственной связи ни в одном из них установить не удалось, и они рассматривались как не связанные с вакцинацией [5]. Экономическая эффективность вакцинации оценивалась с помощью математического моделирования при прогнозировании влияния этой вакцины, когда она применялась в виде плановых прививок в рамках Расширенной программы иммунизации (РПИ) ВОЗ. По расчетам, в 1980-1995 гг. в наиболее пораженных странах на малярию было израсходовано 74 млрд долларов [5]. С учетом цены за дозу вакцины (5 долларов) и анализа различных эпидемиологических условий считается, что RTS,S/AS01 является высокоэффективной в экономическом отношении в условиях уровня передачи малярии от среднего до высокого, если вакцина используется одновременно при высоком охвате использования противокомариных сеток, обработанных инсектицидом, и сезонном проведении химиопрофилактики малярии, где эти вмешательства целесообразны. В плане долгосрочного прогнозирования влияния вакцинации рассматривается вероятность возрастного сдвига заболеваемости малярией в сторону более старшего возраста, что в первую очередь произойдет в территориях высокой передачи малярии. Эти положения носят предварительный характер и будут еще уточняться [5]. Позиция ВОЗ в отношении возможного использования вакцины RTS,S/AS01 представляется взвешенной и в то же время осторожной, так как полученные на сегодняшний день данные, несмотря на позитивную оценку контрольных органов, оставляют без ответа ряд вопросов, а некоторые позиции требуют уточнений. В этой связи СКГЭ и МРАС рекомендовали провести дополнительную оценку RTS,S/AS01 в рамках пилотных проектов, которые планируется провести в Африке, южнее Сахары, на субнациональном уровне в 3-5 разных эпидемиологических зонах с уровнем передачи от среднего до высокого, включая по возможности территорию с выраженной сезонной заболеваемостью. Эти проекты должны охватить достаточно большие группы населения для наблюдения в течение длительного времени для проведения тщательной оценки. Проекты будут проводиться в фазовом режиме и в контексте мероприятий по борьбе с малярией, включая применение сеток, обработанных инсектицидами, использование быстрых методов диагностики для выявления случаев заболевания, лечение больных малярией с использованием препаратов из группы артемизининов, а также сезонную химиопрофилактику там, где это целесообразно, и борьбу с переносчиками. Согласно пилотному проекту, вакцина должна вводиться в виде 3 доз с интервалом между дозами в 4 нед, а 4-я доза должна быть введена через 15-18 мес после 3-й. При этом 1-ю дозу желательно вводить как можно раньше по достижении ребенком 5 мес, а 3-я доза должна завершить первичную серию вакцинации к 9-месяному возрасту [3, 5]. На основании полученных данных в ходе испытания вакцины в рамках 3-й фазы ВОЗ не рекомендует использование вакцины среди детей в возрасте 6-12 нед, так как ее действенность в этой группе была низкой. С другой стороны, с учетом использования 4-дозового календаря прививок необходимо провести оценку оперативных возможностей внедрения вакцины в календарь плановой детской иммунизации РПИ из-за необходимости осуществления дополнительного посещения пункта вакцинации для получения 4-й дозы вакцины. Кроме того, в рамках дополнительного испытания планируется уточнить влияние иммунизации вакциной RTS,S/AS01 на смертность среди детей по гендерному признаку, провести тщательный мониторинг побочных проявлений, особенно тяжелых, в режиме реального времени с глубоким анализом причинно-следственных связей, с особым вниманием в случае выявления менингита и церебральной малярии [3, 5]. Таким образом, предстоит провести масштабные исследования, прежде чем ВОЗ сможет рекомендовать вакцину для внедрения в календари прививок для ее широкого применения. Некоторый энтузиазм относительно появления нового эффективного подхода в отношении профилактики и борьбы с малярией следует охладить, так как до получения качественного и отвечающего требованиям GMP препарата для иммунизации против малярии еще достаточно далеко. Не случайно СКГЭ с МРАС рекомендовали провести дополнительные научные исследования, среди которых изучение альтернативных календарей прививок, влияния ВИЧ-инфекции на эффективность вакцины, возможного появления резистентных к вакцине штаммов в результате масштабного использования вакцины, роли применения вакцины для элиминации малярии и др. [5]. Существующая система мероприятий по профилактике малярии нуждается в усовершенствовании и новых разработках. Вакцина RTS,S/AS01 может быть одним из таких внедрений. Однако следует иметь в виду, что одной лишь вакцинацией невозможно добиться существенных успехов в профилактике этой болезни и радикального снижения заболеваемости, тем более ее ликвидации, что на практике продемонстрировали программы борьбы с другими инфекциями [6]. Поэтому все другие меры по борьбе с малярией, о которых упоминалось выше, остаются весьма актуальными.

About the authors

S. K Litvinov

1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: SKLitvinov@mail.ru
Ph.D., leading scientist, Martsinovsky Research institute on parasitology, tropical and transmissible diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 20, Malaya Pirogovskaya Str., Moscow, 119435, Russian Federation 8/2, Trubetskaya St., Moscow, 119121, Russian Federation

A. M Bronshteyn

1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

8/2, Trubetskaya St., Moscow, 119121, Russian Federation; 1, Ostrovityaninova str., Moscow, 117997, Russian Federation

E. N Morozov

1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; Russian Medical Academy on Continual Professional Education

8/2, Trubetskaya St., Moscow, 119121, Russian Federation; 2/1, bulding 1, Barrikadnaya str., 125993, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files