PROSPECTIVE MONITORING OF AIRWAY COLONIZATION AS WAY TO VENTILATOR-ASSOCIATED PNEUMONIA PROPHYLAXIS

Full Text

Введение Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (НПИВЛ), - одно из самых предсказуемых осложнений искусственной вентиляции легких и развивается у 9-27% пациентов, а по некоторым данным, у каждого третьего, находящегося на ИВЛ [1-3]. Распространенность НПИВЛ составляет 13,6 - 20 случаев заболевания на 1000 дней проведения ИВЛ, а риск возникновения возрастает на 3% ежедневно в первые 5 сут ИВЛ, на 2% - в следующие 5-10 сут и на 1% - в последующий период [4-7]. Около половины всех случаев НПИВЛ возникает в первые 4 дня искусственной вентиляции легких. Кроме того, актуальность НПИВЛ определяется высокой летальностью (24-76%) и значительными затратами, связанными с лечением [2, 8-12]. Бактериальная колонизация дыхательных путей является важным этапом развития НПИВЛ. В физиологических условиях удаление секрета из трахеи, гортани и глотки происходит с помощью мукоцилиарного клиренса и кашля. При интубации трахеи клиренс микробов в ротоглотке нарушен, что приводит к увеличению числа микроорганизмов, колонизирующих полость рта. Они колонизируют верхние дыхательные пути, вместе с секретом накапливаются в пространстве над манжеткой интубационной трубки, частично проникая в трахею между слизистой и манжеткой. Наличие эндотрахеальной трубки приводит к раздражению и воспалению на поверхности слизистой трахеи, нарушает локальные механизмы антимикробной защиты, усиливает адгезию бактерий и приводит к локальному повреждению эпителия дыхательных путей, усиливая воспаление. Этот процесс сопровождается распространением бактерий ниже манжетки интубационной трубки, формированием на поверхности трубки микробной биопленки, миграцией и попаданием микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности в дистальные отделы дыхательных путей, дальнейшей колонизацией нижних дыхательных путей. Эти этапы являются необходимыми условиями, предшествующими развитию пневмонии. Турбулентные потоки воздуха в дыхательных путях, создаваемые аппаратом ИВЛ при раздувании легких, способствуют распространению бактерий с поверхности интубационной трубки и слизистой в неконтаминированные отделы легких [1, 13, 14]. Методы бактериологической верификации диагноза С целью микробиологической верификации диагноза НПИВЛ в настоящее время применяются по отдельности или в комбинации следующие методы: бактериологическое исследование (качественное и количественное), молекулярно-генетическую диагностику (качественную и количественную ПЦР-диагностику, только для идентификации - времяпролетную масс-спектрометрию, секвенирование по гену 16S рибосомальной РНК или полногеномное). В рутинной клинической практике обычно применяются методы количественного/полуколичественного посева (Коха или разведений), а для идентификации бактерий - культуральный метод, времяпролетная масс-спектрометрия, качественный вариант ПЦР-диагностики. Те же самые методы могут применяться для изучения бактериальной колонизации, однако предпочтение отдается количественным методам, позволяющим оценить динамические параметры этого процесса. Для получения образцов, подходящих для микробиологического исследования, используются инвазивные (бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) небронхоскопический или бронхоскопический БАЛ, с использованием защищенных щеток) и неинвазивные (трахеальная аспирация) методы. В 2014 г. был опубликован метаанализ 5 исследований, посвященных сравнению инвазивных и неинвазивных методов забора образцов для микробиологического исследования. Не было обнаружено влияния методов забора клинического материала на интенсивность применения антибактериальной терапии, исходы заболевания, продолжительность ИВЛ и пребывания в отделении интенсивной терапии [15]. При микробной нагрузке ≥103 КОЕ/мл чувствительность количественного исследования образцов, взятых с помощью защищенных щеток, составила 48%, количественного исследования БАЛ - 57%, трахеального аспирата (количественная или полуколичественная методика) - 75%. При микробной нагрузке ≥ 105 КОЕ/мл специфичность результатов исследования варьировала от 47% при трахеальной аспирации (по количественной или полуколичественной методике), до 80% - для количественного исследования БАЛ и 83% - для трахеальной аспирации. При микробной нагрузке ≥103 КОЕ/мл прогностическая значимость методик диагностики НПИВЛ составила 60% - для защищенных щеток, 61% - для трахеального аспирата (количественная или полуколичественная методика); 77% - для БАЛ при ≥ 104 КОЕ/мл и 81% - для трахеального аспирата при ≥105 КОЕ/мл. Таким образом, не существует универсального идеального метода забора образца из дыхательных путей: большей чувствительностью обладает полуколичественное исследование трахеального аспирата, большей специфичностью - количественное исследование образцов, полученных бронхоскопическими методами. При этом количественное исследование трахеального аспирата эквивалентно количественному исследованию образцов БАЛ [16]. Таким образом, с учетом относительной простоты и низкой инвазивности метода, достаточной чувствительности и специфичности, возможности и безопасности многократных рутинных исследований, трахеальная аспирация с последующим количественным посевом является оптимальной для изучения бактериальной колонизации дыхательных путей. Микробиом дыхательных путей В 2010 г. были опубликованы данные, доказывающие нестерильность нижних дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой без признаков инфекции дыхательных путей и легких. Материал забирали с помощью БАЛ и «защищенных» щеток, а идентификация наличия бактерий проводилась с помощью секвенирования 16s рибосомальной РНК. Секвенирование применялось для того, чтобы определить суммарное количество бактерий, а не только ту часть, которая может быть выделена классическими микробиологическими методами [17]. В результате реализации проекта «Микробиом человека» были получены новые данные: дыхательные пути здорового человека заселены микробами, различающимися по своему видовому составу в определенных отделах дыхательных путей. Состав микрофлоры дыхательных путей здорового человека и человека с респираторным заболеванием существенно отличается друг от друга, причем не только по одному ведущему патогену. Структура микробиома легких определяется сочетанием трех факторов: миграцией микробов в дыхательные пути, их элиминацией из дыхательных путей и условиями среды (определенного отдела дыхательных путей), и состав микробиома опосредован их изменением [18]. Миграция бактерий в дыхательных путях осуществляется с помощью микроаспирации, ингаляции, роста и распространения по слизистой оболочке. Элиминация микробов происходит в результате кашля, мукоцилиарного клиренса и иммунных механизмов (врожденные и приобретенные). Под условиями среды для бактерий следует понимать обеспеченность питательными веществами, парциальное давление кислорода, температуру, pH среды, концентрацию и активацию воспалительных клеток, локальную конкуренцию с другими микробами, взаимодействие с эпителиальными клетками. У здорового человека процессы миграции и элиминации микробов в дыхательных путях находятся в состоянии равновесия, нарушение которого ведет к развитию заболевания [19]. Следует отметить значительное изменение условий среды при заболеваниях нижних дыхательных путей, приводящее к формированию свободных экологических ниш, способствующих селективному размножению определенных бактерий. В 2015 г. в рамках проекта «Микробиом человека» с помощью БАЛ и секвенирования по 16s рибосомальной РНК Dickson и соавт. было проведено исследование, целью которого было создание модели биогеографии легких (см. рисунок). Авторы приводят список семейств и родов бактерий, обнаруженных в нижних дыхательных путях 15 здоровых испытуемых: Streptococcaceae: Streptococcus; Prevotellaceae: Prevotella; Fusobacteriaceae: Fusobacterium; Veillonellaceae: Veillonella, Megasphaera; Methylobacteriaceae: Methylobacterium; Neisseriaceae: Neisseria; Oxalobacteraceae: Janthinobacterium; Pasteurellaceae: род не классифицирован; Leptotrichiaceae: Leptotrichia; Sphingobacteriaceae: Pedobacter; Comamonadaceae: Pelomonas [20]. В представлениях о микробиоме дыхательных путей человека остаются вопросы, требующие дальнейшего изучения: индивидуален ли микробиом и его биогеография у человека, как происходит изменение микробиома при патологических процессах и как это влияет на развитие заболеваний дыхательных путей, имеются ли возможности коррекции микробиома. Значение бактериальной колонизации дыхательных путей Оценка этиологической структуры и динамики колонизации дыхательных путей позволяет прогнозировать развитие таких осложнений ИВЛ, как трахеобронхит и нозокомиальная пневмония, связанных с ИВЛ; контролировать чувствительность колонизующей флоры, что облегчает выбор режима антибактериальной терапии в реальном времени, сразу после диагностики пневмонии. Например, колонизация ротоглотки Streptococcus pneumoniae, анаэробами, реже Haemophilus influenzae характерна для многих здоровых людей, тогда как колонизация ротоглотки грамотрицательными бактериями, и прежде всего Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp., в норме встречается крайне редко. Вероятность орофарингеальной колонизации, а затем и нижних дыхательных путей P. aeruginosa и энтеробактериями возрастает по мере увеличения длительности пребывания в стационаре (в том числе в результате контаминации нозокомиальной флорой) и (или) степени тяжести заболевания, а риск развития нозокомиальной пневмонии у пациентов с колонизацией верхних дыхательных путей грамотрицательными бактериями выше почти в 10 раз [21-23]. Определение чувствительности бактерий дыхательных путей пациента к антибиотикам до развития НПИВЛ позволяет существенно оптимизировать противомикробную терапию, сделать ее целенаправленной с самого начала. Достижение порогового диагностического значения количества бактерий-колонизаторов в совокупности с клиническими и лабораторными данными (гипертермия, лейкоцитоз >12 000/мм3 или лейкопении <4000/мм3, снижение оксигенации) в отсутствии очаговых или инфильтративных изменений в легких, согласно протоколу международного центра контроля и профилактики заболеваний (2017), можно рассматривать как инфекционное осложнение, связанное с ИВЛ (включая трахеобронхит) и сопряженное с риском развития НПИВЛ. Перечисленные особенности обосновывают актуальность мониторинга бактериальной колонизации дыхательных путей у пациентов с ИВЛ для более своевременного начала и оптимизации мероприятий по профилактике НПИВЛ. Бактериальная колонизация дыхательных путей и профилактика нозокомиальной пневмонии, связанной с ИВЛ Бактериальная колонизация дыхательных путей является этапом развития НПИВЛ, поэтому многие методы профилактики направлены на ее контроль. К ним относится орофарингеальная селективная деконтаминация, при которой топическое применение антибактериальных препаратов приводит к снижению летальности от НПИВЛ на 14% [24]. По данным рандомизированного исследования в Нидерландах, комбинация топического и перорального применения антибиотиков также привела к снижению летальности от НПИВЛ на 17% [25]. Другим подходом к профилактике колонизации дыхательных путей является изменение технологии изготовления трубок для интубации трахеи. Применение эндотрахеальных трубок с антибактериальным покрытием, например, на основе серебра. Покрытие препятствует формированию биопленок на поверхности трубки, предотвращая колонизацию и развитие НПИВЛ. При использовании трубок с серебряным покрытием наблюдалось снижение риска НПИВЛ на 35,9% [26]. Разработаны трубки из полиуретана с более плотно прилегающей к поверхности дыхательных путей манжетой, препятствующей проникновению секрета с микроорганизмами из полости рта в нижележащие отделы дыхательных путей [27] или возможностью постоянной аспирации инфицированного секрета из надманжеточного пространства, их внедрение привело к снижению возникновения НПИВЛ на 12% [28, 29]. Нельзя не упомянуть внедрение комплекса мер, направленных на профилактику НПИВЛ, называемые связки мер (bundle). Большинство из них направлены на профилактику тромбоза глубоких вен, формирования стресс-язв в желудочно-кишечном тракте, обязательных промежутков в седации в течение суток и приподнятого положения верхней половины тела. Перечисленные выше компоненты представляют собой наиболее распространенные связки мер, разработанные международным институтом улучшения медицинской помощи в 2004 г. Соблюдение перечисленных мер эффективно снижает частоту возникновения НПИВЛ. В данный профилактический комплекс нередко включается еще один компонент - гигиена полости рта хлоргексидином. Имеются противоречивые сведения относительно эффективности этого подхода, однако, согласно данным мультицентрового исследования и исследования клиники Мейо, этот компонент повышает эффективность профилактики [30, 31]. Неоднозначной и требующей дальнейшего изучения является профилактика бактериальной колонизации дыхательных путей и НПИВЛ с помощью ингаляции антибактериальных препаратов. Профилактика НПИВЛ ингаляционным введением антибиотиков описана в 1973 г., когда в рандомизированном контролируемом исследовании у 58 пациентов при ингаляции полимиксина В не было обнаружено снижения частоты развития НПИВЛ по сравнению с контрольной группой [32]. Однако уже в 1975 г. по результатам сравнения ингаляции полимиксина (n = 335) и плацебо (n = 337) было показано значительное снижение частоты НПИВЛ [33]. В 1994 г. было получено подтверждение значительного снижения развития НПИВЛ у пациентов, получавших ингаляционно колистин, в сравнении с контрольной группой [34]. В 2006 г. был проведен метаанализ 8 исследований (5 рандомизированных контролируемых и 3 обсервационных), в 3 из которых проводилась ингаляция гентамицина, в 3 - полимиксина, в 1 - тобрамицина, в 1 - цефтазидима, всего изучена 1877 пациентов. Целью работы была оценка преимущества ингаляционной профилактики перед системным профилактическим применением антибиотиков. Обнаружено, что НПИВЛ реже возникала у пациентов с антибактериальной профилактикой по сравнению с группой контроля (соотношение шансов 0,49, 95% ДИ 0,32-0,76). Однако не было получено значимого уменьшения летальности при использовании ингаляционных антибиотиков (соотношение шансов 0,86, 95% ДИ 0,55-1,32). Нужно указать, что оценка угрозы развития множественной лекарственной устойчивости не проводилась, использовались различные препараты, а у части включенных в метаанализ пациентов не применяли ИВЛ [35]. В 2015 г. опубликованы результаты моноцентрового рандомизированного контролируемого исследования по ингаляционной профилактике НПИВЛ у 168 пациентов: не выявлено значимых различий в частоте возникновения НПИВЛ между группами пациентов, получавших антибиотик или физиологический раствор (16,7 против 29,8%; p = 0,07). Тем не менее значительно меньшая заболеваемость НПИВЛ, вызванной грамотрицательными бактериями или бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, наблюдалась именно у группы, получавшей колистин [36]. Существуют также исследования по профилактике НПИВЛ с помощью системного введения антибиотиков. У пациентов с комой в результате инсульта, тяжелой черепно-мозговой травмы и остановки сердца показано значительное снижение частоты возникновения НПИВЛ (7 против 27,6; р < 0,01), укорочение продолжительности ИВЛ (6,4±6,5 дня против 9,7±9,6; р = 0,02) и пребывания в реанимационном отделении (9,7±9,8 дня против 14,9±13,9; р = 0,01) в группе, получающей антибиотикопрофилактику), не наблюдалось влияния антибиотикопрофилактики на летальность и частоту выявления антибиотико-резистентных штаммов бактерий [37]. У пациентов с ожоговой травмой (n = 2893) в Японии было показано снижение летальности у пациентов с ИВЛ (36,6 против 47%, ДИ 95%), которое было связано со снижением развития НПИВЛ [38]. Заключение НПИВЛ представляет собой широко распространенное грозное инфекционное осложнение ИВЛ, характеризующееся высокой летальностью и затратами на лечение. Бактериальная колонизация дыхательных путей потенциальными возбудителями инфекции является одним из ключевых этапов развития этого процесса. Проведение проспективного мониторинга бактериальной колонизации (в сочетании с лабораторными и инструментальными методами, клинической симптоматикой) позволяет в проспективном режиме получать актуальную микробиологическую информацию и в случае возникновения пневмонии проводить целенаправленную антибактериальную терапию в реальном времени. Однако до настоящего времени этот подход не является стандартным и требует дальнейшего совершенствования. На его основе могут быть разработаны рекомендации по выбору времени, характера, технологии и персонализации мер профилактики НПИВЛ.

About the authors

Vladimir Aleksandrovich Sinikin

Russian Medical Academy of Postgraduate Education Studies

Email: sabaot@mail.ru
postgraduate student of Infection Disease department 2/1, Barrikadnaya Str., Moscow, Russian Federation, 125993

V. B Beloborodov

Russian Medical Academy of Postgraduate Education Studies

Email: vb_beloborodov@mail.ru
2/1, Barrikadnaya Str., Moscow, Russian Federation, 125993

References

Supplementary files