VARIANTS OF THYROID GLAND PATHOLOGY IN CHRONIC HEPATITIS C PATIENTS

Full Text

Введение Вирус гепатита С - причина развития не только цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, но и внепеченочных проявлений, которые, по литературным данным, встречаются у 40-74% больных с HCV-инфекцией (hepatitis C virus) [1]. Внепеченочные поражения могут протекать как клинически латентно, так и в виде ярких клинических синдромов или самостоятельных заболеваний, характеризующихся высокой частотой и своеобразием спектра [2]. Поражения щитовидной железы (ЩЖ) встречаются среди больных хроническим гепатитом С (ХГС) чаще, чем в общей популяции. Безусловно, печень играет важную роль в процессах метаболизма, транспорта, синтеза и экскреции тиреоидных гормонов. Последние в ней дейодируются, дезаминируются и декарбоксилируются, подвергаются конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами [3]. При этом гормоны щитовидной железы регулируют белково-синтетическую функцию печени, затрагивающую биосинтез белков-транспортеров йодтиронинов. В связи с нарушением при вирусном гепатите С белково-синтетической функции печени может страдать и транспорт тиреоидных гормонов [4]. По данным разных исследователей, у 13% больных ХГС встречается гипотиреоз, у 25% выявляют антитиреоидные антитела (АТ), а у 30% пациентов патология щитовидной железы выявляется в ходе противовирусной терапии (ПВТ) [5-8]. Считают, что вирус гепатита С может играть роль одного из этиологических факторов аутоиммунного тиреоидита, с частотой развития при проведении ПВТ в пределах 2,5-42% [9]. Тиреоидная дисфункция у больных гепатитом С проявляется в большинстве случаев гипотиреозом и встречается, по данным ряда авторов, в 3,5-7% случаев [7, 10, 11]. У гораздо большей части обследуемых (31-42,5%) выявляют диагностически значимые уровни антитиреоидных антител (антимикросомальных, антипероксидазных, антител к тиреоглобулину (ТГ)) [11]. Разброс данных обусловлен различиями в типе определяемых АТ, возрасте, поле, неоднородными характеристиками контрольной группы. Наиболее часто регистрируются антитела к тиреопероксидазе (АТПО), составляющие, по данным различных авторов, 4,1-15%, антитела к ТГ - 4,7%. Одновременно АТПО и АТ к ТГ определяются лишь в 1,8% случаев. Имеются указания на более высокую распространенность антитиреоидных антител у женщин с HCV-инфекцией по сравнению с мужчинами: так, частота гипофункции щитовидной железы с обнаружением антитиреоидных антител среди женщин с вирусным гепатитом С в 4 раза выше, чем среди мужчин, и составляет 12,7-31% против 5,6-10,5% соответственно [12]. Механизмы развития вышеуказанных осложнений при гепатите С недостаточно ясны. Существуют различные предположения. По некоторым данным, вирус гепатита С непосредственно поражает такие органы, как слюнные железы, поджелудочная и щитовидная железы [13], а по другим данным, вирус запускает аутоиммунные процессы поражения тканей и органов [14]. Обнаружение РНК вируса гепатита С (HCV RNA) в посмертной мозговой ткани умерших выдвигает интригующую возможность, что HCV-инфекция центральной нервной системы может быть связана с нейропсихологическими симптомами и когнитивными расстройствами [15]. Такие результаты предполагают прямой биологический эффект HCV-инфекции на мозговые функции [16]. Вирус гепатита С, локализуясь в тиреоидной ткани, вероятно, напрямую может вызывать ее поражение [5, 8, 14]. С другой стороны, возможно, аутоиммунные реакции обусловлены такой особенностью вируса, как способность к мимикрии некоторых компонентов тиреоидной ткани. По экспериментальным данным Т-лимфоциты, инфильтрующие ткани щитовидной железы при хроническом гепатите С, вырабатывают антитела к тиреоидным аутоантигенам [17, 18]. Некоторые авторы считают, что поражение щитовидной железы не связано с хроническим вирусным гепатитом С; другие констатируют, что HCV-инфекция активизирует скрытно протекающие заболевания щитовидной железы; при этом ряд исследователей полагают, что вирус, реплицируясь в ткани щитовидной железы, оказывает прямое тиреоцитотоксическое действие с формированием аутоиммунных механизмов повреждения этого органа [19]. В связи с этим долго оставался открытым вопрос, является ли нарушение функции щитовидной железы вирусиндуцированным с прямым цитопатическим действием HCV или нежелательным эффектом ПВТ. ПВТ, возможно, вызывает развитие нарушения функции щитовидной железы de novo или обострение уже существующего субклинического поражения щитовидной железы. Возможно, при хроническом течении HCV-инфекции латентные формы аутоиммунного тиреоидита проявляются под влиянием интерферонотерапии [20-22]. В то же время изменения щитовидной железы могут вызывать нарушения функции печени [23]. В настоящее время HCV рассматривается как независимый фактор риска повреждения щитовидной железы [24]. Эндокринная патология по впервые выявленным случаям в Алтайском крае вдвое превышает показатели в РФ (2561,49 и 1062,1 на 100 тыс. населения соответственно, 2012 г.), из них более 40% приходится на патологию щитовидной железы. За последние годы уровень патологии ЩЖ в крае вырос в 16,4 раза [25], что определило цель настоящего исследования: изучить особенности тиреоидного статуса у пациентов с ХГС в Алтайском крае. Материалы и методы Из 240 пациентов с ХГС в исследование было включено 120 больных (49,1% мужчин и 50,9% женщин, возраст в пределах 18-50 лет, средний возраст 41,1±9,91 года), не получавших ПВТ, у которых впервые выявлена патология щитовидной железы при обследовании на стационарном этапе в инфекционном отделении КГБУЗ «Городская больница № 5, г. Барнаул» и/или на амбулаторном этапе наблюдения в КГБУЗ «Городская поликлиника № 3, г. Барнаул». Все пациенты прошли тщательное медицинское обследование (сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование, стандартные лабораторные методы исследования). Всем больным проведено исследование по определению уровня сывороточных гормонов - ТТГ, Т3, Т4, а также антител к тиреопероксидазе (АТПО) и УЗИ печени и щитовидной железы. Все пациенты осмотрены эндокринологом. Уровень гормонов определяли на автоматическом иммуноферментном анализаторе модели Ридер 680 («Bio-Rad», США) с помощью наборов реагентов ТироидИФА фирмы «Алкор-Био» для иммуноферментного анализа (ИФА). Диагноз ХГС подтвержден методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с определением РНК HCV (количественно, генотип), ИФА (наличие антител к антигенам core, NS 3-5), биохимических показателей крови, уровня фиброза по шкале Metavir (эластография и/или пункционная биопсия печени). Обработку результатов исследований выполняли с использованием параметрических методов на ПК с помощью программ Microsoft Excel. Данные приведены в виде средних арифметических значений и ошибки средней (M±m). Для оценки достоверности различий сравниваемых средних (относительных величин) использовался критерий Стьюдента (p < 0,05). Результаты исследования Клиническая картина при ХГС с патологией щитовидной железы характеризовалась проявлениями астеновегетативного синдрома (слабость, снижение трудоспособности) у 52,5% пациентов в сочетании с диспептическим синдромом (горечь во рту, тошнота, снижение аппетита) у 50,8%, артралгическим синдромом у 5% и повышением температуры тела до субфебрильной - у 1,6% пациентов. По данным биохимического исследования крови у больных выявлены умеренные признаки цитолитического и диспротеинемического синдромов (табл. 1). Повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) наблюдалось у 98,3% больных, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТФ) - у 53,3%, щелочной фосфатазы (ЩФ) - у 15,0%, повышение значения тимоловой пробы - у 9,1%. При исследовании генотипа и вирусной нагрузки при HCV установлено, что у 63,3% пациентов преобладал генотип 1в, у 26,6% - генотип 3а и у 6,6% - генотип 2а, у 84,1% пациентов вирусная нагрузка не превышала 2 ∙ 106 МЕ/мл. Распределение больных ХГС с патологией ЩЖ (n = 120) по уровню фиброза приведено в табл. 2. В результате исследования у 120 больных ХГС, не получавших ПВТ, выявлены как разнонаправленные изменения уровня йодтиронинов, так и морфометрические признаки дисфункции щитовидной железы. Среднее содержание гормонов в сыворотке крови больных приведено в табл. 3. Вместе с тем у 34,6% пациентов показатели уровня тиреоидных гормонов были ниже или выше референсных значений, из них у 6,6% пациентов показатель уровня ТЗ общ. был понижен, а у 12,3 и 1,6% пациентов соответственно показатели Т3 общ. и Т4 были повышены, у 15,8% пациентов свободная фракция тироксина снижена, у 14,1% наблюдали повышение уровня ТТГ, а у 20,8% пациентов его снижение. АТПО выявлены у 30% пациентов. По результатам УЗИ щитовидной железы получены следующие данные: диффузные изменения в структуре щитовидной железы у 42,5% обследованных, узлы щитовидной железы у 26,6%, кисты щитовидной железы у 13,3%. Среди пациентов с признаками эутиреоза узлы выявлены у 21,6% больных, при аутоиммунном тиреоидите (АИТ) с гипотиреозом признаки фиброза установлены у 9,1% и узлы - у 3,3% пациентов. Среди пациентов с признаками гипотиреоза узлы выявлены у 6,6% и кисты - у 4,1% пациентов. У пациентов с ХГС установлены клинические формы дисфункции щитовидной железы на фоне ХГС: АИТ у 5%, АИТ с гипотиреозом у 10%, АИТ в сочетании с латентным гипотиреозом у 8,3%, латентный гипотиреоз у 10%, гипотиреоз у 17,0%, эутиреоз у 49,1% и тиреотоксикоз у 1 (0,83%) больного. Обсуждение Повышение уровня общего трийодтиронина и общего тироксина при отсутствии значимого изменения других показателей тиреоидного статуса у больных ХГС позволяет предположить, что установленные отклонения могут быть обусловлены вирусным повреждением [26]. Учитывая, что в 45,3% случаев у пациентов встречался гипотиреоз (АИТ с гипотиреозом у 10%, АИТ в сочетании с латентным гипотиреозом у 8,3%, латентный гипотиреоз у 10%, гипотиреоз у 17,0%) с лабораторно установленным повышением уровня ТТГ и снижением уровня тироксина или с изолированным повышением ТТГ, это можно связать с нарушением белково-синтетической функции печени на фоне ХГС и соответственно снижением транспорта, секреции тиреоидных гормонов. Уровни ТТГ и свободного Т4 у 49,1% больных оставались в пределах нормы, или с повышением Т4 св., или с низким уровнем Т3 общ., что характерно для эутиреоза. По данным различных авторов, при вирусных гепатитах частота выявления антител к антигенам ЩЖ составляет порядка 4,6-42,3%, а нарушение функции ЩЖ - до 10%, что подтверждает роль вирусной инфекции как одного из этиологических факторов развития АИТ [26-28]. Наличие АТПО у больных ХГС при нормальных значениях Т3 (2,4±1,27 нмоль/л), Т4 (108,08±1,25 нмоль/л) и ТТГ (2,10±1,42 мкМЕ/л), возможно, обусловлено аутоиммунным воспалительным процессом в ЩЖ, обусловленным HCV-инфекцией. Взаимосвязь дисфункции щитовидной железы с длительностью течения HCV-инфекции можно рассматривать как ее внепеченочные проявления, а не как коморбидные состояния. Тщательное обследование тиреоидного статуса у пациентов с ХГС позволит выявить лиц с имеющейся дисфункцией, что может в дальнейшем найти отражение в выборе ПВТ (интерфероновых или безинтерфероновых схем) и поможет определить прогноз развития побочных эффектов ПВТ. Эффективная противовирусная терапия ХГС на ранних стадиях заболевания позволит снизить риск формирования хронической патологии ЩЖ. Вклад авторов: Никонорова Марина Анатольевна: изучение концепции, научное руководство, критический анализ, редактирование текста, верстка. Лубская Нина Сергеевна: проведение инструментально-диагностической части работы, подготовка начального текста с последующей доработкой, компьютерные работы. Волчкова Елена Васильевна: консультирование по клинической части работы, критический анализ, анализ литературных данных. Немилостива Елена Алексеевна: формализованный анализ данных, анализ литературных данных. Матрос Ольга Ивановна: формализованный анализ данных, анализ литературных данных. Рукопись подготовлена и одобрена всеми авторами.

About the authors

Marina A. Nikonorova

Altai State Medical University

Email: ma.nikulina@mail.ru
MD, PhD, DSci., Professor of Infectious Diseases, Altai State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Barnaul, 656031, Russian Federation 40, Lenina prospect, Barnaul, 656038, Russian Federation

N. S Lubskaya

City рolyclinic № 3

35, Molodezhnaya str., Barnaul, 356031, Russian Federation

E. V Volchkova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation

E. A Nemilostiva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation

O. I Matros

Altai State Medical University

40, Lenina prospect, Barnaul, 656038, Russian Federation

References

Supplementary files