Clinical perspectives of cefditoren pivoxil - new oral third generation cephalosporin

Full Text

Более 40 лет цефалоспорины 3-й генерации для парентерального введения (цефотаксим, цефтри- аксон) эффективно применяются в клинической практике для лечения внебольничных инфекций. Принципиальным отличием этих препаратов от предшествующих цефалоспоринов было расши- рение спектра в отношении грамотрицательных бактерий, что позволило отказаться от традиционного комбинирования с аминогликозидами. В клиническом плане изменение спектра цефало- споринов привело к существенному расширению показаний и клиническому применению их в отношении инфекций, вызванных преимущественно грамотрицательной или смешанной флорой. Цефалоспорины 3-й генерации (цефтибутен) для приема внутрь имеют существенно более короткую историю. Первоначально они были активны пре- обзор имущественно в отношении грамотрицательной флоры, представляя альтернативу фторхинолонам, в лечении амбулаторных пациентов с инфекциями мочевыделительного тракта и кишечными инфекциями. Расширение спектра в отношении грампо- ложительных бактерий (цефдиторена пивоксил), в первую очередь кокков, существенно изменило спектр клинического применения в направлении бактериальных инфекций дыхательных путей, инфекций кожи и мягких тканей. Учитывая крайне небольшой клинических опыт применения препарата в РФ, целесообразно более глубоко изучить различные фармакологические, микробиологические и клинические аспекты этого антибиотика. Проблема роста резистентности внеболь- ничной флоры и необходимость разработки новых антибиотиков Распространение резистентности возбудителей внебольничных инфекций к антибиотикам географически происходит неравномерно, тем не менее, в конце концов приобретает глобальный характер. В настоящее время зонами особого внимания в плане резистентности являются страны южной Европы, Индия, Китай. В Испании опубликованы данные о резистентности к пенициллину/эритромицину около 20% штаммов S.pneumoniae выделенных при инвазивных инфекциях и 50% штаммов выделенных при остром среднем отите [1, 2]. Имеются международные данные о резистентности 30% штаммов к макролидам, примерно такое же их количество рассматриваются как полирезистентные [3]. Другим примером этого процесса могут служить данные Европейской системы мониторинга (2011) в Италии: 5-10% клинических штаммов S. pneumoniae резистентны к пенициллину, 30% к макролидам. В регионе Санкт-Петербурга в 2010- 2013 г. резистентность пневмококков к пенициллину и эритромицину составила 22,4%, а к тетра- циклинам, ко-тримоксазолу и хлораминеколу достигала 30-50% [4]. В этих условиях, применение цефдиторена при инфекциях дыхательных путей может привести к снижению случаев неэффективного лечения и снизить вероятность распространения резистентной флоры. Особенностью цефдиторена является структурное сходство одновременно с цефалоспорина 1-й и 3-й генерации. Подобно действию других b-лактамов, повреждение оболочки и гибель бактерий происходит в результате связывания антибиотика с пенициллинсвязывающими белками, изменение аминокислотной последовательности которых может приводить к повышению минимальной подавляющей концентрации и снижению чувствительности бактерий. В представленном ранее исследовании не обнаружено изменения чувствительности к цефдиторену штаммов S. pneumoniae резистентных к пенициллину, что отличало его от других цефалоспоринов, некоторых макролидов и фторхинолонов. Фармакокинетика и фармакодинамика Цефдиторен является активной формой цеф- диторена пивоксила, который при приеме внутрь быстро гидролизируется и пассивно диффундирует через кишечную стенку. Натощак биодоступность цефдиторена составляет 15-20%, однако при одновременном приеме жирной пищи максимальная концентрация (C ) повышается на 50%. Как и другие |3-лактамы, цефдиторен имеет время- зависимую фармакодинамику и его клиническая эффективность зависит от того, какую часть (процентов) времени между введениями препарата его концентрация в крови превышает минимальную подавляющую концентрацию для конкретного возбудителя (t > МПК). При показателе t > МПК 40% достигается бактериостатический эффект, при более высоких - бактерицидный. Рекомендованная суточная доза цефдиторена - 400 мг обеспечивается ведением 200 мг препарата через 12 ч для оптимизации показателя t > МПК. При этой дозе t > МПК = 54% в отношении штаммов S.pneumoniae с промежуточной резистентностью к пенициллину (МПК90 = 0,5 мг/л). Цефдиторен обладает достаточным объемом распределения и хорошо пе- нетрирует в ткани: через 1 и 4 ч после приема 400 мг препарата средняя концентрация в слизистой бронхов составила 0,56-1,04 мг/кг, а в жидкости омывающей альвеолы - 0,30-0,39 мг/л), соотношение концентрации ткань /плазма к 4-му часу исследования составило 0,545/0,318. Пол и возраст пациентов существенно не влияли не фармакокинетику/фармакодинамику цефдиторена, только существенное снижение функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) требовало коррекции дозы препарата. Антибактериальная активность Цефдиторен обладает широким спектром активности против грамположительных и грамо- трицательных бактерий, включая наиболее частых возбудителей инфекций дыхательных путей (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus), чувствительных к метициллину (MSSA). Сравнительная активность цефдиторена и других антибиотиков в отношении актуальных возбудителей представлена в таблице. Цефдиторен обладает природной активностью против чувствительных к пенициллину S.pneumoniae с МПК90 от < 0,03 до 0,06 мкг/мл и против промежуточных и резистентных - 0,25- 0,5 и 0,5-1 мкг/мл соответственно. Активность против резистентных S.pneumoniae была выше, чем у амоксициллина, цефуроксима, цефиксима, цеф- тибутена, цефотаксима и макролидов. Цефдиторен имеет высокую природную активность против Haemophilus influenzae и Streptococcus pyogenes, вне зависимости от наличия продукции b-лактамаз и резистентности к ампициллину. Его активность была сравнима с активностью цефалоспоринов для парентерального введения и левофлоксацина. Резистентность к ампициллину H.influenzae является маркером продукции b-лактамаз (TEM-1, TEM-2, RoB-1). Другой механизм резистентности связан с мутацией аминокислот в гене FTSL, определяющего структуру пенициллинсвязывающего белка 3-го типа (PBP3). С этой точки зрения фенотип H.influenzae связанный с мутацией в гене FTSL, определяется резистентностью к ампициллину и не связан с продукцией b-лактамаз (BLNAR), а при наличии резистентности к амоксициллину/клавулонату имеется комбинация обоих механизмов (BLPAcR). Streptococcus pyogenes обладает высокой чувствительностью к пенициллину и до настоящего времени штаммы с МПК > 0, 12 мкг/мл не встречались. Однако резистентность к эритромицину достаточно распространена и связана с двумя механизмами (M-efflux и MLSB), распространяется на 14- и 15-членные макролиды (азитромицин и кларитромицин). Цефдиторен обладает высокой природной активностью в отношении всех Streptococcus pyogenes. Данные клинического применения Наиболее широко изучен цефдиторен в качестве препарата для лечения инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике. Опыт применения, включающий предрегистрационные испытания, составляет более 15 лет. К настоящему времени опубликованы результаты контролированных сравнительных исследований цефдиторена при фарингите, инфекциях кожи и мягких тканей, внебольничной пневмонии, обострении ХОБЛ, уроинфекциях. Внебольничная пневмония. В 2002 г. были опубликованы результаты наиболее широкого исследования цефдиторена в лечении 802 пациентов с внебольничной пневмонией (404 мужчины, 398 женщин) [5]. Проведено сравнение клинической и микробиологической эффективности цефдиторена в дозе 200 мг 2 раза в сутки и 400 мг 2 раза в сутки по сравнению с амоксициллином/клавулонатом в дозе 875/125 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Клиническая эффективность на момент окончания лечения цефдитореном в дозе 200 мг составила 88% (125/142), цефдиторена в дозе 400 мг - 89,9% (143/159), амоксициллина/клавулоната - 90,3% (130/144). Клиническая эффективность при последующем наблюдении составили соответственно 86,5% (128/148), 86,8% (138/159) и 87,8% (129/147). Показатели клинической эффективности в оба периода наблюдения достоверно не различались между группами пациентов. При бактериологическом исследовании выде- REVIEw Активность цефдиторена и других антибиотиков (МПК90) в отношении актуальных возбудителей респираторных инфекций (PRSP - резистентные к пенициллину S.pneumoniae, Hib+ - H. influenzae с продукцией Р-лактамаз; Mcb+ - M.cattarhalis с продукцией Р-лактамаз; S.pyo - S.pyogenes; MSSA - S.Aureus чувствительные к метициллину; K.pn. - K.pneumoniae; амоксиклав: амоксициллин/клавуланат Антибиотик prsp Hib+ Mcb+ S.pyo mssa K.pn Цефалоспорины для приема внутрь Цефиторен 0,5 0,03 <0,015 0,05 0,5 2 Цефаклор > 64 4 1 1 8 32 Цефуроксим 32 2 0,5 0,12 2 164 Цефиксим 32 0,25 0,25 0,12 16 32 Цефтибутен 32 0,5 0,25 0,5 164 32 Цефподоксим 4 0,25 0,5 0,12 4 32 Цефалоспорины для парентерального введения Цефотаксим 2 < 0,015 < 0,015 0,06 4 164 Цефтриаксон 2 < 0,015 < 0,015 0,06 4 164 Пенициллин для парентерального введения и приема внутрь Амоксиклав 8 2 0,06 1 16 Макролиды Кларитроми- 164 4 < 0,015 164 32 цин 164 4 < 0,015 164 32 Фторхинолон Левофлокса- 1 0,03 0,06 0,03 0,5 1 цин ленных S.pneumoniae оказалось, что у 22 (26,8%) из 82 пациентов возбудители обладали сниженной чувствительностью к пенициллину и у 12 (14,6%) были резистентными. Бактериологическая эффективность (эрадикация) после окончания лечения была достигнута у 84%, получивших цефдиторен 200 мг, 88,6% - цефдиторен 400 мг, 82,6% - амоксициллин/клавулонат. При пневмонии вызванной H. influenzae были получены результаты, соответственно - 80,6, 88,6, 88%. Режим лечения удовлетворительно переносился, отмена препарата потребовалась у 4,9, 3 и 5,2% пациентов. Таким образом, обе дозы цефдиторена (200 и 400 мг 2 раза в сут) оказались равными амокси- циллину/клавулонату (875/125 мг 2 раза в сут) по клинической и микробиологической эффективности. Обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) В 2006 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного контролируемого сравнительного исследования эффективности цефдиторе- на пивоксила в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 5 сут и стандартной дозы цефуроксима аксетила (250 мг 2 раза в сутки 10 дней), которое было проведено у 541 больного с обострением ХОБЛ [6]. Клиническая эффективность цефдиторена составила 79,9% обзор (из 264 пациентов), цефуроксима аксетила - 82,7% (из 277 пациентов) (различия статистически недостоверные: 95% CI -2,8, -9,7-3,6%). Клинический эффект наиболее наглядно проявлялся в изменении количества и качества мокроты (снижение объема и гнойного характера у 80% пациентов). Бактериологическая эффективность в конце лечения составила 72,8% (из 103 штаммов) у получавших цефдиторен и 67% (из 94 штаммов) у получавших цефуроксим (различия статистически недостоверные: 95% CI 5,8, -7,0-18,6%). В целом бактериологическая эффективность высоко коррелировала с клинической эффективностью: у 83,5% с бактериологическим подтверждением произошла полная или предполагаемая эрадикация, в то время как при клинической неэффективности - только у 3%. Клиническая эффективность у пациентов инфицированных наиболее частым возбудителем H. influenzae составила 84% при применении цефдиторена и 82,5% - це- фуроксима (различия статистически недостоверные: 95% CI 1,5, -14-17%). Так как целью данного исследования была сравнение короткого курса цеф- диторена (5 сут) и стандартного курса цефурокси- ма (10 сут), то полученные результаты позволяют утверждать об их равной клинической и бактериологической эффективности. Появление нового подхода (динамики маркеров воспаления) к оценке эффективности антибактериальной терапии позволило провести пилотный этап изучения цефдиторена пивоксила у больных с обострением ХОБЛ [7]. В исследование были включены 40 пациентов, из них 20 получали цеф- диторен (200 мг 2 раза в сутки 5 дней), другие 20 - левофлоксацин (500 мг 1 раз в сут 7 дней). Воспаление играет центральную роль в патогенезе обострения ХОБЛ. При запуске бактериального воспаления обязательно возникает инфильтрация тканей нейтрофилами, который контролируется макрофагами посредством синтеза и выделения провоспалительных цитокинов. Имеются данные о высоком уровне цитокинов (ФНО, ИЛ-8) при выделении из мокроты H. influenzae и Moraxella catarrhalis [8]. Определение уровня цитокинов в сыворотке или образцах из дыхательных путей часто применяется для оценки степени воспаления в легких. Одним из важных цитокинов является Krebs von den Lundgen-6 (KL-6), представляющий собой высокомолекулярный гликопротеин, экспрессируемый только пневмоцитами II типа и эпителиальными клетками бронхов. Уровень KL-6 повышается в лаважной жидкости и сыворотке при различных типах интерстициальной пневмонии и его динамика используется в качестве маркера течения пневмонии [9-11]. При применении цефдиторена и левофлокса- цина для лечения обострения ХОБЛ было показано, что уровень KL-6 и ИЛ-6 достоверно снижался в динамике при оценке в группах вместе и по отдельности без достоверных различий между группами. В конце лечения (6-9 дней антибактериальной терапии), клиническая эффективность в целом составила 78%; цефдиторена - 80%, ле- вофлоксацина - 75% (различия статистически недостоверные). Бактериологическая эрадикация была получена у 85% пациентов. Оба режима лечения переносились удовлетворительно. Таким образом 5-суточная терапия цефдитореном оказалась равной 7-суточной терапии левофлоксацином у пациентов с обострением ХОБЛ средней и тяжелой степени. Впервые была показана динамика снижения маркеров воспаления и эпителиального повреждения при применении цефдиторена. Метаанализ применения цефдиторена при заболеваниях легких Одним из важнейших этапов клинической оценки новых антибактериальных препаратов является обобщение результатов предшествующих исследований для определения перспективы новых исследований и практического клинического позиционирования препарата. В данном случае целью работы было обобщения накопленного опыта применения цефдиторена пивоксила у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, вызванными S.pneumoniae, H.influenzae и M.catarrhalis [12]. Для решения этой задачи проведена оценка всех имеющихся к тому времени данных клинических исследований препарата у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей. Имеются данные 4 исследований пациентов с внебольничной пневмонией и 3 исследований пациентов с обострением ХОБЛ, у которых применяли цефдиторен в дозе 200 мг и 400 мг 2 раза в день в сравнении с другими антибиотиками (кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, цефуроксим аксетил 250 мг 2 раза в сутки, цефподоксим 200 мг 2 раза в сутки и амок- сициллин/клавуланат 500/125 мг 3 раза в сутки или 875/125 мг 2 раза в сутки). Микробиологический эффект оценивали по доказанной или предполагаемой эрадикации возбудителя (отсутствие в мокроте возбудителя у пациента с клиническим излечением). Бактериологические результаты изучены у 654 пациентов, получивших цефдиторен/пивоксил по 200 мг, и у 592 пациентов - по 400 мг, препараты сравнения получили 664 пациента. Всего выделено 1223 возбудителя до начала лечения: 406 штаммов S.pneumoniae (в том числе 56 резистентных к пенициллину, 595 штаммов H.influenzae и 222 штамма M.catarrhalis. Микробиологическая эффективность составила 84,1-88,8% у пациентов с внебольнич- ной пневмонией и 75,1-77,1% у пациентов с обострением ХОБЛ. Не было получено различий при применении 200/400 мг цефдиторена и препаратов сравнения. При изучении эффективности подавления каждого из возбудителей также не было получено достоверных различий по S.pneumoniae (88,5- 92,0%), H.influenzae (82,7-86,6%) и M.catarrhalis (84,1-95,2%). В отношении штаммов S.pneumoniae с промежуточной резистентностью к пенициллину (МПК > 0,12 мкг/мл) цефдиторен в обеих дозах был эффективен в 92,3% (36/39 штаммов), все случаи неэффективности наблюдались при применении дозы 200 мг. В отношении резистентных к пенициллину S.pneumoniae (МПК > 2 мкг/мл) неэффективность была выявлена у 1 пациента, получавшего 200 мг/ сут. Таким образом в целом эффективность цефди- торена (при назначении обеих доз) составила 94,4% (17/18 штаммов). Результаты 7 исследований применения цефди- торена и препаратов сравнения показали высокую бактериологическую эффективностью в отношении актуальных возбудителей инфекций нижних дыхательных путей. Эффективность в отношении H.influenzae составила 85% против S.pneumoniae - 90%, включая штаммы с промежуточной резистентностью или резистентных к пенициллину. Показана адекватность применения цефдиторена пивоксила в режиме эмпирической терапии амбулаторных пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, вызванных наиболее частыми возбудителями. Авторы вышедшей сравнительно недавно обзорной статьи подтвердили актуальность результатов ранее проведенных исследований и высказали позитивное мнение относительно важности и клинической обоснованности применения цеф- диторена пивоксила в лечении инфекций нижних дыхательных путей [13]. Острый пиелонефрит Острый пиелонефрит является наиболее частой бактериальной инфекцией у женщин. Наиболее частым возбудителем является Escherichia coli, продолжительность антибактериальной терапии составляет 10-14 дней, причем по мере улучшения рекомендуется переход на антибиотики для приема внутрь [14-16]. Обычно для лечения острого пиелонефрита применяются фторхинолоны, однако повышение резистентности уропатогенов приводит к необходимости поиска и их замены альтернативными препаратами [16, 17]. Цефалоспорины 3-й генерации для парентерального введения рассматриваются как один из вариантов стандартной терапии острого пиелонефрита [16, 18-20]. Целесообразность применение цефдиторена пивокси- ла определяется самым широким спектром антибактериальной активности внутри своей группы. После однократного приема внутрь 400 мг препарата средняя концентрация в моче составляет в течение 2-4 ч 186,5 мг/ и через 8-12 ч 12,7 мг/л, что позволяет применять его в лечении острого пиелонефрита [21]. Имеются исследования, указывающие на то, что активность цефдиторена против REVIEw энтеробактерий - возбудителей внебольничных уроинфекций выше ципрофлоксацина, цефурокси- ма и фосфомицина [22]. Однако данных о клинической эффективности цефдиторена до недавнего времени были весьма ограничены, что и послужило основанием для проведения сравнительной оценки клинической и бактериологической эффективности монотерапии острого пиелонефрита парентеральным введение цефтриаксона и ступенчатой терапии цефтриаксоном с переходом на прием внутрь цеф- диторена пивоксила [23]. В 2012 г. было опубликованы результаты проспективного рандомизированного контролируемого исследование пациентов с острым пиелонефритом. Пациенты получали ежедневно парентерально 2 г цефтриаксона, начиная с 3-х суток при достижении возможности перехода на пероральный прием антибиотика, в 1-й группе продолжалось парентеральное введение цефтриак- сона, а 2-й назначали цефдиторен пивоксил 400 мг один раз в сутки внутрь. Оценка клинических и бактериологических данных была проведена у 82 пациентов (две равные группы по 41 пациенту). Клиническая эффективность у пациентов, получавших ионотерапию цефтриаксоном, составила 95,1%, у пациентов, получавших ступенчатую терапию (цефтриаксон парентерально/цефдиторен внутрь), - 100% (p = 0,15, 95% ci 0,12-0,02). Эрадикация бактерий в 1-й группе составила 63,4%, во 2-й - 60% (p = 0,75, 95% ci 0,18-0,25). Таким образом не обнаружено достоверных различий между группами, получавшими разные режима антибактериальной терапии, эффективность ступенчатой терапии оказалась равной. Бактериологические данные подтвердили актуальность поиска альтернативных фторхинолонам режимов лечения, так как в группе пациентов, получавших парентеральную терапию, резистентность E.coli к фторхинолонам составила 31,6%, во 2-й - 32,5%. Заключение Внедрение антибиотиков в клиническую практику привело к революции в лечении как традиционных инфекционных болезней, так и инфекций, вызванных собственной флорой. Широкое использование антибиотиков не могло не привести к росту резистентности флоры. Одной из эффективных мер сдерживания растущей антибиотикорезистент- ности является разработка и внедрение в клиническую практику инновационных препаратов. Цефдиторен пивоксил по спектру активности, фармакокинетическим и фармакодинамическим показателям является одним из наиболее перспективных препаратов для лечения пациентов с широким спектром внебольничных инфекций. Первые результаты полученные у амбулаторных пациентов с нетяжелыми поверхностными инфекциями (фарингит, инфекции кожи и мягких тканей) позвообзор лили со временем перейти к решению более сложных задач по лечению паренхиматозных инфекций (пневмония, пиелонефрит). К настоящему времени накоплен большой опыт применения цефдиторена пивоксила, что позволяет с успехом заменять им целые группы антимикробных препаратов (макро- лиды, фторхинолоны) в случае роста резистентности, которая, к сожалению, является неотъемлемым свойством самой антимикробной терапии. Финансирование. Статья не имела спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Vladimir B. Beloborodov

Russian Medical Academy for Postgraduate Education

Email: vb_beloborodov@mail.ru
MD, PhD, DSci., professor, Department of Infectious diseases, Russian Medical Academy for Postgraduate Education 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 123995, Russian Federation

References

Supplementary files