Long-term clinical observation. viral hepatitis B: from diagnosis to treatment selection in different periods of illness

Full Text

Более 350 млн человек в мире инфицированы вирусом гепатита В. По статистическим данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Федерального центра гигиены и эпидемиологии по РФ, за 2014 г. впервые выявленный острый вирусный гепатит (ОВГ) составил 1822 случая (1,27 на 100 тыс.), хронический гепатит В (ХВГВ) впервые зарегистрированный - 16123 (11,26 на 100 тыс.), а но- сительство HBs Ag - 22889 (15,98 на 100 тыс.) [1]. Несмотря на хорошо поставленную профилактическую работу, заболеваемость ВГВ за последние 5 лет сохраняется на стабильно высоком уровне. В 2014 г. в России были приняты «Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В» [2]. Корректный и полноценный сбор эпидемиологических данных, комплексное клинико-лабораторное обследование пациента при первичном обращении позволяет правильно трактовать диагноз: «острый ВГ», «хронический ВГВ», «носительство HBs-антигена. Своевременно начатая терапия позволяет предупредить на ранних сроках заболевания возможные причины развития хронических форм и отдаленных последствий ВГВ. Под нашими наблюдением (более 5 лет) с декабря 2010 г. находится пациентка К. 1968 года рождения (42 года на момент обращения). Анамнез болезни: заболела в начале сентября 2010 г., когда отметила дискомфорт и боль в животе, отрыжку пустым воздухом, тошноту, периодическое потемнение мочи. При обследовании по месту жительства впервые обнаружен HBsAg и анти-HBcor IgG, в биохимическом анализе крови АЛТ 82 Ед/л (норма 0-35 Ед/л) и АСТ 49 Ед/л (норма 0-38 Ед/л), остальные показатели соответствовали возрастной норме, количественное определение вируса гепатита В составило менее 108 коп/мл. УЗИ органов брюшной полости выявило спленомегалию (12 х 6 см). В поликлинике по месту жительства поставлен диагноз ХВГВ, предложена терапия пегилиро- ванным интерфероном, от которой она отказалась. Самочувствие пациентки прогрессивно ухудшалось: беспокоила нарастающая слабость, постоянная боль в эпигастрии; присоединилась рвота до 2- 3 раз в сутки, выраженная психоэмоциональная лабильность, раздражительность, плохой сон. 29.11.10 сделана магнитно-резонансная спиралевидная компьютерная томография (МСКТ) органов брюшной полости, по результатам которой объемных образований не выявлено; имела место застойная дискинезия желчевыводящих протоков, холестериновые конкременты желчного пузыря, подострый панкреатит, мочекаменная болезнь с наличием микролитов в чашечках справа. По фибро- эластографии диагностирован фиброз F3 по шкале Metavir. Фиброакти-тест показал уровень фиброза F1, стеатоза 0. По данным ЭГДС диагностирован эрозивный гастрит (H. pylori +), рефлюкс эзофагит, варикозное расширение вен нижней трети пищевода (ВРВП) 1 ст. В динамике в биохимическом анализе крови отметили нарастание трансаминаз до 30 норм, увеличение общего билирубина до 53,7 мкмоль/л (норма 3,4-20,5 мкмоль/л), а прямого до 37,2 мкмоль/л (норма менее 8,6 мкмоль/л). Вирусная нагрузка выросла более чем 108 коп/мл, что соответствует высокому уровню виремии. Определен D-генотип вируса гепати В. HBs Ag в количественном определении составил 7356 МЕ/мл, НВе Ag “-” , аНВе “+”. В общем анализе крови имела место лейкопения до 2,9 х 109/л (норма 4,5- 11 ■ 109/л ), формула крови: п/я 1%, с/я 56%, лимфоциты 33%, моноциты 9%, тромбоциты 185 тыс/мкл (норма 150-400 тыс/мкл). CLINICAL NOTE Для уточнения диагноза и выбора тактики лечения пациентка обращалась за консультацией на кафедру инфекционных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в декабре 2010 г. Из дополнительно собранного эпиданамнеза было уточнено: работает педагогом в школе, ежегодно проходила диспансеризацию, сдавала все необходимые анализы, последнее обследование проводилось в мае 2010 г., ранее вирусными гепатитами не болела. В июле 2010 г. делала маникюр в салоне, других парентеральных вмешательств не было, дома на момент обращения все здоровы, что было подтверждено клинико-лабораторным обследованием. В анамнезе: редкие простудные заболевания, хронический хеликобактерный гастрит, хронический панкреатит, мочекаменная болезнь, эндометриоз, аденомиоз, аднексит, хронический сальпингоо- форит, поликистоз яичников, гиперфункция щитовидной железы, 2 беременности и 2 родов, последние в 2003 г. 12.12.10 с диагнозом: «Острый вирусный гепатит В (по МКБ-10 код В 16), хронический хелико- бактерный гастрит в стадии обострения, реактивный панкреатит» госпитализирована во 2 КИБ. При поступлении предъявляла жалобы на сильную слабость, быструю утомляемость, головокружение, тошноту, частые позывы на рвоту, отсутствие аппетита, постоянные боли в эпигастрии режущего характера, отсутствие сна, раздражительность, плаксивость. Объективно: состояние средней тяжести. Видимые слизистые и кожные покровы субикте- ричны, сыпи нет, отмечена гематома в области локтевого сгиба в месте забора крови. Со стороны легочной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной системы без патологии. Пищеварительная система: язык с белым налетом, живот умеренно вздут, боль при пальпации в эпигастральной области, край печени плотный +2 см (по Курлову 11-10-7 см), чувствителен, задержка стула 3 дня. Селезенка пальпировалась, размером 12 х 7 см. Менингеаль- ные знаки отсутствовали, эмоционально лабильна, раздражительна, сон поверхностный не глубокий, в пространстве и времени ориентирована. Имел место легкий тремор пальцев рук, красный дермографизм. Грубой неврологической симптоматики не выявлено. Результаты анализов за время лечения в стационаре приведены в табл. 1. Маркеры вирусных гепатитов: HBs Ag + и анти- HBcor Ig M+, аHBе +, анти-HDV IgM и анти-HDV IgG отрицательны, анти-HСV и анти-HАV IgM не обнаружены. Кровь на антитела к ВИЧ и сифилис отрицательна. Таблица 1 Результаты анализов за время лечения в стационаре Дата/ норма Общий белок Общий билирубин Пр. билир АЛТ АСТ ЩФ ГГТ Глюкоза Мочевина Креатинин 65-68 г/л 3,4-20,5 мкмоль/л до 8,6 мкмоль/л 0-40 Ед/л 0-40 Ед/л 40-150 Ед/л 0-40 Ед/л 3,3-5,5 ммоль/л 1,7-8,3 ммоль/л 0-124 мкмоль/л 11.12 59 45 27 1660 1641 125 77 4,2 3,0 62 13.12 63 51 25 1862 1668 145 86 4,2 2,8 72 20.12 64 38 18 873 507 93 171 3,9 2,4 56 КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Уровень протромбинового индекса при поступлении в стационар 69%, в последующем колебался от 77 до 94%. Электрофорез белков сыворотки крови при поступлении соответствовал характерным изменениям при остром вирусном гепатите: незначительная дисглобулинемия, на счет снижения синтеза альбумина. Белковые фракции в крови представлены в табл. 2. Гемограмма и общий анализ мочи без отклонений от возрастной нормы. Проведена стандартная патогенетическая терапия соответствующая «Рекомендациям МЗ РФ по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В» [2]: дезинтоксикационная терапия глюкозосолевыми растворами внутривенно капельно, базисная терапия - спазмолитики, аскорбиновая кислота, рибоксин, викасол, аскорутин, лактулоза. Учитывая обострение сопутствующего заболевания (гастрита) и риск развития холестаза назначен ампициллин 1 г 4 раза в сутки и ранитидин 150 мг в сутки 5 дней с последующей сменой на омепра- зол 20 мг в сутки. На фоне лечения отмечалась стойкая положительная динамика. Самочувствие улучшилось, симптомы обострения гастрита были купированы, границы печени уменьшились и соответствовали (9-8-7 см) + 0,5 см от края реберной дуги. При выписке сохранялась легкая краевая субиктерич- ность склер. Значительно снизилась неврологическая симптоматика: тремора отсутствовал, сон нормализовался, сохранялась психоэмоциональная лабильность. На 12-е сутки для дальнейшего наблюдения и лечения пациентка была выписана в поликлинику по месту жительства. Показанием для назначению ПВТ при НВе Ag негативном ХВГВ является вирусная нагрузка > 2000 МЕ/мл и индекс гистологической активности или фиброза печени > 1 балла по шкале Метавир, при этом уровень АЛТ может быть умеренно повышен или нормален [2]. Известно, что клиническое течение Таблица 2 Белковые фракции в крови Норма, % Результат, % Альбумины 51,5-69,5 44,33 Альфа-1 3,5-6,0 2,88 Альфа-2 6,9-10,5 8,58 Бета 7,3 -13,0 8,69 Гамма 12,8 -19,0 30,51 А/Г 1,2-2 0,97 и исход ВГВ зависит от генотипа ВГВ. ХВГВ, вызванный вирусом генотипа D, имеет наиболее высокий риск прогрессирования [3, 4]. По современным стандартам терапии НВе Ag негативным пациентам может быть назначена интерфероно- терапия на 48-недельный курс. Частота ремиссии после сероконверсии по HBeAg, а также спонтанной элиминации HBsAg выше у пациентов с генотипом А, чем с генотипами C и D. Преимуществами интерферонотерапии является отсутствие генотипической резистентностию [4, 5]. Учитывая изначально неблагоприятные прогностические факторы у пациентки: высокий уровень фиброза (F3 по шкале Метавир) в дебюте ОВГВ, генотип вируса D, сохраняющуюся высокую вирусную нагрузку - через 4 мес после выписки из стационара была назначена противовирусная терапия (ПВТ) пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа) в дозе 180 мкг в/м - препарат первой линии. До старта терапии нами было проведено необходимое комплексное дообследование пациентки: ПЦР DNA составил CLINICAL NOTE Пациентка К., 47 лет Маникюр июль 2010 г. 2010 сентябрь 2010 декабрь аг --- О- >011 рель 20 ИК 11 )НЬ а. 2011 август 2011 октябрь 2 де 014 абоь 2015 март Тошнота о 03 ш 03 Рвота + + +++ ф с г а> -п- N " Слабость Желтуха ВРВП отс 00 Абдоминалгии BF I ВП 1 ст. со L. (0 Гепатоспленомегалия Q. О о. с >5 А Q. О О. с 'Х, ш о Z Эмоциональная лабильность ж лк Л I О >* о. 5 >s А X о >* н о о Нарушение сна ++ +++ S 0Q Маркеры HBV HBsAg МЕ/мл + 7356 1991 + 2201 2363 НВсог IgG + + + + + + отр НВсог IgM + аНВе + + + + + + + HBV ДНК коп/мл ю8 Генотип Д 3,2*103 отр 750 + 540 AJ1T, ед/л 2 N 47 N N 1.5N 1.5N N N N Билирубин (N) N 2 .5 N N N N N Фиброэластография по Метавир 11,8 КПа- F3 11,6 КПа - F3 6,7 КПа-F-, Фиброактитест F -|А0 F1А0 Диагноз ОВГВ, гастрит Н+ хвгв Лечение Базисная патогенетическая терапия Пегасис Энтекавир 0,5 мг/сут, 180 мкг 3 года 4 мес Динамика заболевания и терапия. 3,2 • 103 коп/мл, НВе Ag «-», аНВе «+», антинукле- арные и антимитохондриальные антитела не обнаруживались. Общий и биохимический анализ крови, гормоны щитовидной железы и антитела к ним соответствовали норме, белоксинтетическая функция печени сохранна. Следовательно, противопоказаний для назначения терапии не было. Лечение переносила удовлетворительно, субъективно отмечалась слабость и субфебрильный подъем температуры в день инъекций. С 4-й недели и на протяжении всего курса терапии наблюдался рост АЛТ максимально до 60 МЕ (норма 0-35 Ед/л), лейкопения до 1,79 • 109/л (норма 4,0-8,8 • 109/л) и лимфоцитоз до 58% (норма 19-37%), тромбоци- топения до 85 тыс. в 1 мкл (норма 180-320 тыс. в мкл). Через 8 нед от начала ПВТ впервые был зарегистрирован отрицательный результат ПЦР в количественном определении. Однако на 16-й неделе ПВТ вновь был обнаружен низкий уровень вирусной нагрузки в крови (менее 750 коп. в 1 мл), что было расценено как вирусный прорыв. В связи с чем ПВТ изменена: пегинтерфероном альфа- 2а отменен и назначен энтекавир (нуклеозидный аналог) в дозе 1 мг ежесуточно, обладающий высокой противовирусной активностью и высоким барьером резистентност. [4, 6]. Известно, что генотип ВГВ не влияет на вирусологический ответ при использовании нуклеозидных аналогов [7]. Данная дозировка была выбрана в связи с тем, что у пациентки был отмечен вирусный прорыв на предшествующей терапии и имел место высокий риск формирования цирроза печени (ЦП). Переносимость препарата была хорошая. С 4-й недели терапии полностью нормализовались все лабораторные показатели, вирус в количественном определении ПЦР отсутствовал. Через 2 года от начала терапии впервые зарегистрировано снижение активности фиброза, по результатам фиброэластоме- трии уровень фиброза составил F2-F1 по Метавир, а фиброактитест показал F^0. В тот же период по данным ЭГДС ВРВП не регистрировалось. Отсутствие вируса более 2 лет на фоне лечения, в том числе при исследовании ультрачуствительным методом, и регресс фиброза позволили снизить дозу препарата до 0,5 мг ежедневно. До ноября 2014 г. проводилось постоянное плановое мониториро- вание лабораторных показателей и выполнялись необходимые инструментальные исследования (УЗИ и МСКТ брюшной полости, ЭГДС, фиброэ- ластография). За время терапии в общем анализе крови постоянно отмечалась умеренная лейкопения до 3,3 ■ 109/л (норма 4,0-8,8 ■ 109/л), при сохранении нормальных соотношений элементов белой крови по формуле. Остальные контролируемые показатели, в том числе биохимические, КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ были стабильны и не выходили за пределы референтных значений. Вирус в периферической крови не регистрировался, HBs Ag «+», НВе Ag «-», аНВе «+», aHBs «-», по результатам фиброэластометрии 6,7 КПа, что соответствовало F1 уровню фиброза по шкале Метавир. Пациентка чувствовала себя удовлетворительно, терапию переносила хорошо. В декабре 2014 г. при очередном плановом обследовании мы регистрируем положительный результат в качественном определении вируса, уровень n8s Ag в количественном определении составил 2201 МЕ/мл (норма менее 0,05 МЕ/мл). Терапия отменена. Через 3 мес в анализах уровень НВ Ag в количественном определении равен 2363 МЕ/ мл, через 6 мес - 2104, а ПЦР в количественном определении ДНК 540 коп/мл или 320 МЕ/мл и 1,1 • 103 коп/мл или 1,8 • 103 МЕ/мл соответственно. Остальные контролируемые показатели крови полностью нормализовались. Самочувствие пациентки стабильно удовлетворительное. Результаты терапии представлены на схеме. Определение тактики лечения больных ВГВ включает решение вопроса о необходимости назначения ПВТ и ее длительности. Доказано, что длительная ПВТ не только приостанавливает развитие фиброза печени, но и стимулирует его регресс [8]. Подавление репликации вируса способствует восстановлению равновесия процессов фибриногенеза и фибринолиза и препятствует прогрессированию ЦП и снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). [3, 9]. Известно, что частота формирования ЦП и развития осложнений у больных с ХВГВ на фоне ПВТ, при достижении вирусологического ответа достоверно ниже.[4, 10, 11, 12]. Риск развития ЦП у нашей пациентки высокий. Что подтверждают исследования, проведенные в ранние сроки заболевания: изначально высокий уровень фиброза ткани печени (фиброз F3 по фиброэластографии) в сочетании с варикозно-расширенными венами пищевода 1 ст. Известно, что при острых воспалительных процессах в печени показатели фиброэластометрии могут быть высокими и считаются недостоверными. Однако в данном случае эти показатели оставались стабильно высокими более 2 лет от начала вирусного процесса, в том числе в тот момент, когда на фоне ПВТ была достигнута авиремия и нормализация биохимических показателей, отвечающих за репаративные процессы в ткани печени. Таким образом, мы можем предполагать, что имела место высокая степень фиброза ткани печени в дебюте вирусного процесса. От проведения диагностической пункционной биопсии пациентка категорически отказалась. Отсутствие вируса, в том числе и при неоднократном исследовании ультрачувствительным методом реал-тайм, на протяжении проводимой терапии нуклеозидным аналогом позволило достичь хороших результатов обратного развития уровня фиброза ткани печени, что подтверждено неинвазивными методами исследования (фиброэласто- графией), стабильно низким уровнем показателей биохимической активности печеночных транса- миназ, полноценной белоксинтетической функцией печени и фиброакти-тестом. Хорошая переносимость препарата, достаточная антивирусная активность и высокий уровень генетического барьера, а также отсутствие побочных лабораторно - клинических симптомов позволили использовать препарат длительно [13]. К сожалению, спустя 3 года и 4 мес мы наблюдаем у данной пациентки второй вирусологический прорыв, т. е. формирование резистентных к этекавиру штаммов. На данный момент терапия остановлена. В течение 3 мес количество nEs Ag незначительно изменилось, а вирусная нагрузка оценивалась как низкая. Однако, несмотря на стабильное показатели количества НВsAg, уровень вирусной нагрузки значительно вырос к концу 9-го месяца по окончании терапии. В то же время мониторируемые нами лабораторные показатели позволяют временно воздержаться от продолжения ПВТ на данный момент и дождаться новых групп противовирусных препаратов. Хотелось бы остановиться и на дополнительных фактах эпидемиологического анамнеза: профилактическая прививка мужу нашей пациентки была введена однократно в декабре 2010 г. только после постановки окончательного диагноза. В январе 2011 г. у него был диагностирован ОВГ В желтушная форма среднетяжелого течения. Лечение проходил в стационаре по месту жительства. Исход ОВГВ был благоприятный - выздоровление. Таким образом, несвоевременная и не полная вакцинация не предупреждает возможности заражения. Анализируя представленный клинический случай, можно сделать вывод, что при риске развития ХВГ на фоне выраженного фиброза печени, рекон- валесцентам ОВГ желательно назначение ПВТ в более ранние сроки. Требуется тщательный контроль вирусной нагрузки современными методами лабораторных анализов (реал-тайм) ежемесячно. Своевременная замена противовирусных препаратов позволяет длительно сохранять контроль над репликативной активностью вируса и отодвигает время наступления «вирусного прорыва». Многолетнее применение нуклеозидных аналогов удерживает репликацию вируса под контролем, тем самым способствует активизации репаративных процессов в ткани печени, снижению степени активности фиброза и как следствие предупреждает возможность развития ЦП. Стоит обратить внимание и на соотношение уровня НВsAg и вирусной нагрузки: вероятно количество НВsAg не может полноценно и достоверно отвечать на вопросы репликативной активности вируса. Особо следует отметить необходимость обследования контактных лиц с больными ВГВ с обязательной последующей полноценной вакцинацией.

About the authors

Viktors B. Poluektova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: viktoriya211@mail.ru
MD, PhD, Associate Professor, Department of Infectious Diseases 8/2, Trubetskaya St., Moscow, Russian Federation, 119121

E. V Volchkova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

8/2, Trubetskaya St., Moscow, Russian Federation, 119121

References

Supplementary files