The experience of domestic antiviral agents, and some of own approaches in the treatment of chronic hepatitis C in adults

Full Text

Введение Вирусный гепатит С (HCV) остается во всем мире и сегодня, несмотря на бесспорные успехи, достигнутые в его изучении, в высшей степени социально значимой и далеко не решенной проблемой. Обще- известно, что заболевание характеризуется чрезвычайно широкой распространенностью, рекордной наклонностью к хронизации, формированием различной внепеченочной патологии, нередко ведет к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме. Ситуация с HCV сложна и в России, где лечение его хронических форм в настоящее время практически лишено серьезной финансовой поддержки со стороны государства и бремя высоких расходов на лечение возлагается большей частью на плечи самих больных. Безусловным достижением в мировой практике борьбы с хроническим гепатитом С (ХГС) явилась разработка международных протоколов двойной (пэг-ИФН + рибавирин) [1-4] и тройной (пэг-ИФН + рибавирин + ингибитор протеаз) [5-7] схем противовирусной терапии (ПВТ), а также основанного на изучении закономерностей вирусной кинетики алгоритма для ее проведения. Тем не менее дороговизна таких подходов к лечению ХГС (средняя стоимость годового курса терапии от 750 тыс. до 2 млн руб.), их агрессивность (по крайней мере у 40% пациентов побочные явления требуют либо редукции лечения, либо вообще его прекращения), хотя и при достижении стабильного положительного терапевтического результата (СПТР) соответственно в 60 и даже в 80% случаев, вряд ли позволяют считать их удовлетворительными. Отсюда следует, что любые усилия по оптимизации лечения ХГ С являются сегодня крайне актуальным [8-12]. При этом, в частности, нельзя не упомянуть о том, что в последних рекомендациях Минздрава России от 2014 г. по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С [13] со ссылкой на опыт ряда исследователей [9, 14, 15] указывается, что стандартные отечественные короткоживущие ИФН-а могут быть эффективно использованы в терапии ХГС, но лишь у особой, очень узкой группы пациентов: только у лиц с генотипами 2 и 3 при условии полного отсутствия всех известных обстоятельств, усложняющих терапию. Между тем, как свидетельствует наш личный опыт, применение в комплексном лечении ХГС тех же самых отечественных стандартных ИФН-а, но при условии использования их в рамках целого набора разработанных и апробированных нами подходов и приемов позволяет получить в общей популяции пациентов конечные результаты, способные успешно конкурировать с таковыми, достигаемыми с помощью современных международных протоколов двойной и тройной схемы терапии. Принимая во внимание все изложенное выше с учетом условий ограниченного в России экономического ресурса. целью нашей работы было разработать собственные подходы к лечению больных ХГС. Принципиально при этом решались следующие задачи: 1. Уменьшить финансовые затраты на проведение лечения, тем самым сделать его более доступным, иметь возможность осуществлять его в необходимых объемах и режимах по подходам универсальным, но в то же время и с более широкими возможностями индивидуализации для использования у разных категорий пациентов. 2. Максимально снизить уровень нежелательных побочных явлений ПВТ в целях избежать подчас необходимости редукции интенсивности, а то и вовсе ее досрочного прекращения и как возможного следствия - «вирусных прорывов» либо рецидивов виру- семии в последствии. 3. По возможности повысить конечную результативность специфического лечения ХГС, чему логично должно было способствовать решение двух изложенных выше задач, а, кроме того, применение комплекса подходов и приемов, представленных нами ниже. Материалы и методы В процессе лечения больных ХГС использовались следующие основные принципы: - применять лекарственные средства исключительно российского производства; - параллельно с ОПВП - ИФН-а (реаферон, ин- тераль) и аналогами нуклеозидов (рибавирин) обязательно включать в терапию на протяжении всего курса лечения дополнительные противовирусные препараты (ДПВП) - индукторы ИФН (амиксин, циклоферон, неовир), препараты глицирризиновой кислоты (фосфоглив) либо амантадины (ремантадин), имеющие определенную противовирусную эффективность [9-12]. При этом в качестве терапии сопровождения (ТС) применять средства для стимуляции Т-клеточного звена иммунитета и устранения наблюдаемого в нем при ХГС дисбаланса (Т-активин, аллокин-а) [16, 17], а, кроме того, использовать различные препараты для коррекции побочных эффектов, связанных с основным лечением (чаще десенсибилизирующие, седативные, стимуляторы лейкопоэза); - перед началом терапии обязательно исследовать планируемые к применению ИФН и индукторы ИФН на индивидуальную чувствительность к ним иммунокомпетентных структур организма; - стартовую среднюю недельную дозу (ССНД) ИФН определять не по массе тела пациента, а обязательно с учетом характера его интерферонового статуса (ИС) (уровня индуцируемых собственных ИФН-а); - при необходимости по истечении, как правило, 1-го, реже 2-го месяца ПВТ при отсутствии наступления авиремии таким образом рассчитанную СНД ИФН корригировать в сторону ее увеличения, но в каждом отдельном случае дифференцированно, в зависимости от характера наблюдаемой динамики вирусной нагрузки (рис. 1); - в дальнейшем уже на фоне авиремии для исключения возможности «вирусных прорывов» (из-за выработки антител к ИФН, реализации феномена обратной отрицательной связи) СНД ИФН в интервале 3 мес постепенно повышать, но под контролем показателей периферической крови (рис. 2, режим 4); - рибавирин, действующий через ИФН, причем, как показывает практика, при оптимальных для этого дозах в целях получить от него максимальный противовирусный эффект использовать отсроченно, желательно в период последних 3 мес специфического лечения с тем расчетом, что эти оптимальные уровни ИФН в крови скорее всего будут уже достигнуты; - независимо от генотипа возбудителя ПВТ продолжать и планово завершать не ранее достижения РНК (+) Средства комплексной терапии ХГС Основные противовирусные препараты 1. ИФН-а2-реаферон, интераль 2. Аналог нуклеозидов-рибавирин Дополнительные противовирусные препараты: 1. Индукторы интерферонов-амиксин, циклоферон, неовир 2. Амантадин-ремантадин, либо 3. Препарат глицирризиновой кислоты-фосфоглив Терапия сопровождения 1. Стимуляторы Т-клеточного иммунитета-Т-активин, аллокин-а 2. Корреигирующие побочные явления препараты-панзинорм, бифидум- бакгерин, дифлюкан, метилурацил, ломилан, кетотифен, кларитин, корвалол, афобазол, релиум, амитриптилин, L-тироксин и пр. АП-4 РНК (+) , 13-17 Проверка СПТР (ПЦР-HCV-PHK) в течение 12 мес после завершения терапии с интервалом в 3 мес Продление терапии в том же объеме на1 или 2 мес при наступлении авиремии соответственно на 2-м или 3-м месяце лечения и далее дополнительно еще на 1-3 мес при наличии неблагоприятных факторов, снижающих вероятность получить СПТР: в случаях повторной терапии, непереносимости рибавирина, длительности заболевания (>10 лет), сочетания с другими ХВГ, очень высокой резистентности возбудителя, мелких сбоев в проведении лечения, наличия нескольких таких факторов одновременно Завершение лечения РНК (-) , РНК (-) | Прекращение лечения за неэффективностью 6 tCHfl ИФН**+ДПВП +ТС |t снд ИФН **+ДПВП + Р+ТС РНК (-) > РНК (-) , . 9 |СНД ИФН та же***+ДПВП+Р+ТС It СНД ИФН **+ДПВП + Р+ТС I РНК (-) РНК (-) РНК (-) 3 [tCHfl ИФН+ДПВП+ТС Терапия та же РНК (-) Длительность лечения, мес ССНД ИФН - стартовая средняя недельная доза интерферонов; СНД ИФН - средняя недельная доза интерферонов; t СНД ИФН - ступенчатое повышение средней недельной дозы интерферонов; * - доза может быть повышена в режиме “через ступень" при снижении вирусной нагрузки на 1 log и менее при условии клинической переносимости и отсутствии выраженных отрицательных гематологических сдвигов; ** - доза не повышается при наличии выраженных клинических побочных явлений и отрицательных гематологических сдвигов; *** - доза повышается лишь при непереносимости рибавирина, но при отсутствии выраженных отрицательных гематологических сдвигов; ТС - терапия сопровождения; СПТР - стабильный положительный терапевтический результат; И С - интерфероновый статус; АП - алгоритмический путь; ДПВП - дополнительные противовирусные препараты; РНК - рибонуклеиновая кислота; ПЦР - полимеразная цепная реакция; HCV - вирусный гепатит С; Р - рибавирин; ХВГ - хронический вирусный гепатит; ОПВП - основные противовирусные препараты. Рис. 1. Алгоритм проведения индивидуализированного противовирусного лечения ХГС у взрослых (генотипы 1, 2 и 3). 12-месячного периода авиремии, наиболее надежного срока для получения СПТР; - в случаях наличия неблагоприятных факторов или их комплекса, снижающих вероятность получить СПТР (см. рис. 1) специфическое лечение продлевать в том же объеме дополнительно на срок от 1 до 3 мес; - в процессе динамического исследования серологического профиля маркеров HCV получение отрицательных значений или близких к ним количеств anti-HCVIgM (при изначальном невысоком уровне их детекции) расценивать в качестве дополнительного предикта благоприятного исхода лечения. Формирование индивидуальной ССНД ИФН с учетом характера ИС проводилось у всех больных независимо от характера возбудителя. Такой подход, в частности, у лиц с генотипом 1 в рамках нашего варианта специфической терапии ХГС, уже через 4 нед от ее на- (генотипы 1, 2 и 3) Повторная монотонная высокодозная терапия Терапия с постепенным повышением ее интенсивности (<60,5%) терапия с плановым снижением ее интенсивности 13 14 15... мес Катамнез плановое снижение интенсивности ПВТ Монотонная терапия Формирование ССНД ИФН с учетом характера ИС при лечении ХГС у взрослых (генотипы 1, 2 и 3) Уровень собственного ИФН-а, МЕ/мл Ступени СНД ИФН ССНД ИФН, млн МЕ 640 и выше 1 10,5 320 1 10,5 160 2 17,5 80 и ниже 3 21,0 Таблица 1 Примечание. ССНД ИФН - стартовая средняя недельная доза ин- терферонов; СНД ИФН - средняя недельная доза интерферонов; ХГ С - хронический гепатит С; ИС - интерфероновый статус. чала в 78,2% случаев обеспечивает авиремию. В табл. 1 представлена процедура определения ССНД ИФН. В зависимости от эффективности, рассчитанной в каждом конкретном случае индивидуальной ССНД ИФН (полный или частичный положительный результат, либо его отсутствие, судя по динамике уровней сывороточных аминотрансфераз и данным определения в крови РНК вируса гепатита С в полимеразной цепной реакции - ПЦР-НС^РНК через 1 мес терапии), дальнейшее ведение больного осуществлялось в соответствии с разработанным нами алгоритмом (см. рис. 1) . Использовались различные СНД короткоживущих ИФН в режиме постепенного ступенчатого их повышения в диапазоне от 10,5 млн до 84 млн МЕ с промежуточными СНД ИФН в 17,5 млн, 21 млн, 28 млн и 35 млн МЕ у большинства больных; в отдельных случаях они составляли 42 млн, 49 млн, 56 млн и 70 млн МЕ. В качестве иллюстрации изложенного выше (табл. 2) приводим примерную усредненную программу проведения противовирусного лечения у больных ХГС с указанием доз и режимов использования препаратов, которая, однако, отражая единые, чисто принципиальные подходы к исполнению терапии, ни в коей мере не претендует на универсальность, поскольку лечение почти каждого пациента с ХГС предполагает при этом учет различных его особенностей, т. е. всегда будет чрезвычайно индивидуальным. Более детально предлагаемые подходы к лечению ХГС изложены в описании к патенту на изо- Таблица 2 Примерная усредненная программа проведения ПВТ у взрослых больных ХГС (генотипы возбудителей 1, 2 и 3) Разовые дозы, способ и режим введения Препарат Средние недельные дозы препаратов (для ОПВП и ДПВП) Реаферон Циклоферон Ремантадин Т-активин Аллокин-а 10,5 млн МЕ 875 мг 2100 мг Реаферон Ноовир Ремантадин Т-активин Аллокин-а Реаферон Амиксин Ремантадин Т-активин Аллокин-а Реаферон Циклоферон Рибавирин Ремантадин Т-активин Аллокин-а 17,5 млн МЕ 875 мг 2100 мг 21 млн МЕ 437,5 мг 2100 мг 21 млн МЕ 1050 мг 8400 мг 2100 мг с 1-го по 3-й месяц 3 млн МЕ внутримышечно (в/м) через день, чередуя с 2 мл в/м 2 мл в/м 2 таблетки (100 мг) per os 3 раза в день обязательно после еды (300 мг/сут) 1 мл подкожно (п/к) в течение 1 нед ежедневно, а далее постоянно по 1 мл в неделю 1 мг (растворенный в 1 мл 0,85% раствора NaCl) п/к 3 инъекции через день ежемесячно либо по 6 таких инъекций в режиме через месяц с 4-го по 6-й месяц 5 млн МЕ в/м через день, чередуя с 2 мл в/м 2 мл в/м Так же 1 мл п/к 1 раз в неделю Так же с 7-го по 9-й месяц 5 млн МЕ в/м ежедневно 1 таблетка (0,125) per os 2 раза в день в течение двух дней, а далее постоянно по 1 таблетке каждые 48 ч Так же с 10-го по 12-й месяц Так же по 2 таблетки через день (в 1 таблетке 150 мг) 3 таблетки утром и 3 таблетки вечером per os во время еды (1200 мг/сут) Так же Таблица 3 Основные результаты индивидуализированной противовирусной терапии у взрослых больных ХГС (данные по состоянию на декабрь 2014 г.) Показатель Группа больных (п = 48) количество больных средняя ответ на ПВТ СПТР ОТР абс. % длительность терапии, мес (авиремия), нед количество больных количество больных абс. % абс. % Генотипы 2а + 3а 70 47,3 12,5±0,2 4,4±0,3 69 98,6 1 1,4 Генотипы 1а + 1b 78 52,7 14,9±0,4 8,6±0,8 68 87,2 10 12,8 Все генотипы ... 148 100 13,7±0,2 6,5±0,5 137 92,6 11 7,4 П р и м е ч а н и е . СПТР - стабильный положительный терапевтический результат (выздоровление); ОТР - отрицательный терапевтический результат (рецидив заболевания либо больной на терапию не ответил). ПВТ с повышением ее интенсивности Побочные явления клинические Побочные явления лабораторные Побочные явления в суммарном выражении Рис. 3. Динамика выраженности основных побочных явлений в процессе проведения противовирусной терапии ХГС у взрослых (в баллах; n = 91). бретение способа лечения хронического вирусного гепатита С [18]. ПВТ с использованием представленных выше принципов и в соответствии с разработанным нами алгоритмом предпринята всего у 148 больных ХГС: 90 (60,8%) мужчин и 58 (39,2%) женщин в возрасте от 18 до 55 лет. Средний возраст составил 29,4+0,7 года. Состав пациентов был неоднородным, поскольку специального строгого подбора претендентов на лечение в соответствии с задачами исследования нами намеренно не производилось. В противовирусном лечении отказывали лишь лицам с известными абсолютными к нему противопоказаниями. У 78 (52,7%) больных зарегистрирован генотип 1, у остальных 70 (47,3%) - генотипы 2 и 3. При этом из всего количества пациентов у 2 обнаруживалось сочетание двух генотипов возбудителей одновременно, у 1 больного ХГС протекал в ассоциации с хроническими гепатитами (ХГ) G и TTV а у еще у 1 с ХГВ и ХГБ. Сложность контингента пациентов заключалась и в том, что для 23 (15,5%, генотип 1 у 18) человек проводимая нами терапия была уже повторной после до этого длительной и неудачной в других учреждениях. У 18 (12,2%, генотип 1 у 6) больных настоящее лечение вынужденно проводилось вообще без использования рибавирина по причине его полной непереносимости. Надо упомянуть еще и то, что 21 (14,2%) пациент в прошлом продолжительное время употреблял внутривенно наркотические средства, а у 43 (29%) пролеченных в серологическом профиле обнаруживался комплекс маркеров, свидетельствовавший о ранее благоприятно перенесенных безжелтуш- ных либо инаппарантных формах острого вирусного гепатита В. Судя по активности сывороточных аминотрансфераз, у 65 (43,9%) человек имела место высокая степень активности процесса, у 46 (31,1%) - умеренная, у остальных 37 (25,0%) больных она была минимальной. Средняя длительность заболевания ХГС по весьма приблизительной оценке составляла 5,0±0,4 года. Терапия у всех пациентов проводилась амбулаторно и контролировалась стандартным ежемесячным клинико-лабораторным мониторингом. Все необходимые лабораторные исследования выполнялись на базе лаборатории ИКБ № 3 Москвы и в лаборатории ЦМД ЦНИИЭ. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости предпринималось у всех больных, при необходимости в динамике. Пункционная биопсия печени обязательно не производилась, так как настоятельной необходимости в ней не было: результаты ее для нас не являлись абсолютным критерием показания или противопоказания к специфическому лечению, а кроме того, не могли существенно влиять на модус его проведения. Итог лечения расценивался как СПТР при условии 3-4-кратной регистрации отсутствия РНК вируса в крови по данным ПЦР, производимой на протяжении не менее 12 мес от момента планового прекращения ПВТ. Результаты и обсуждение Основные итоги проведенной нами индивидуализированной ПВТ у больных ХГС представлены в табл. 3. Как видно из нее, при всех генотипах возбудителя СПТР имел место у 92,6 % пациентов, а в группе больных с генотипом 1 он достигал 87,2 %. При этом средняя продолжительность ПВТ составила 13,7±0,2 мес, а наступление авиремии регистрировалось в среднем через 6,5±0,5 нед от ее начала. Примечательно, что СПТР наблюдался у 22 человек из 23, у которых наша терапия проводилась в качестве повторной. Полезно отметить также, что в группе больных из 18 человек, у которых рибавирин по указанным выше причинам не мог быть использован в лечении вообще, СПТР был получен у абсолютного большинства - у 17. В процессе последующего длительного на протяжении от 12 до 151 мес (в среднем 41,2±2,3 мес, т. е. более 3 лет) наблюдения за всеми 137 таким образом пролеченными больными, где после планового прекращения лечения был получен СПТР, на фоне полного клинического благополучия ни в одном случае рецидива вирусемии не зафиксировано. Побочные явления от использованных противовирусных средств как клинические, так и лабораторные на всех этапах терапии у всех 148 полностью пролеченных пациентов были выражены весьма умеренно, по крайней мере ни в одном случае они не могли быть поводом ни для редукции, ни тем более для прекращения специфического лечения. На рис. 3. представлена динамика побочных эффектов, наблюдавшихся у наших пациентов, которая однозначно подчеркивает обоснованность и целесообразность избранных нами принципов проведения ПВТ у больных ХГС. Как видно, умеренный уровень нежелательных эффектов, отмеченный в начале терапии, в дальнейшем на фоне ее интенсификации не только не нарастал, но и имел тенденцию к снижению (успешно срабатывали компенсаторные механизмы организма) и резко возрастал снова в период включения в комплексную терапию рибавири- на, но это уже по срокам совпадало с плановым ее завершением. Выводы 1. Использование в терапии больных ХГС препаратов исключительно отечественного производства в соответствии с разработанными нами принципами позволяет кардинально снизить финансовые затраты (в 3,5 раза по сравнению с таковыми, предусматриваемыми международным протоколом «двойной терапии» в масштабе цен 2013 г.), что делает лечение существенно доступнее для большинства пациентов. 2. Предпринятый нами модус проведения ПВТ у больных ХГС дает возможность значительно снизить уровень побочных эффектов как в клиническом, так и в лабораторном плане, тем самым позволяет избегать необходимости иногда вынужденно редуцировать, либо даже прекращать лечение, а в целях получения СПТР обеспечить для этого в соответствии с разработанным нами алгоритмом индивидуально для каждого больного оптимальную его интенсивность и продолжительность. 3. Комплексная ПВТ ХГС, исполненная в рамках представленных выше подходов, может однозначно расцениваться как достаточно эффективная и быть успешной в том числе и у значительной части проблемных, так называемых трудных больных.

About the authors

V. A Borisov

Institute for Advanced Studies, FMBA of Russia

Email: v7456698b@yandex.ru
91, Volokolamskoe Shosse, Moscow, Russian Federation, 125371

B. I Sanin

Infectious Clinical Hospital № 3

34, 1 Kur'yanovskaya Str., 109235

S. E Samsonova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

1, Ostrovityanova Str., Moscow, Russian Federation, 117997

E. N Arutyunyan

Infectious Clinical Hospital № 3

34, 1 Kur'yanovskaya Str., 109235

D. B Golubeva

Infectious Clinical Hospital № 3

34, 1 Kur'yanovskaya Str., 109235

O. V Zotova

Infectious Clinical Hospital № 3

34, 1 Kur'yanovskaya Str., 109235

T. A Fomina

Infectious Clinical Hospital № 3

34, 1 Kur'yanovskaya Str., 109235

References

Supplementary files