The elaboration of the complex approach to the treatment of infections caused by fungi of the genus Candida

Full Text

В настоящее время микозы являются одной из проблем современной медицины в связи с широким и неадекватным применением антибактериальных препаратов, причем ведущее значение отводится представителям рода Candida. Грибы рода Candida относятся к аэробным, одноклеточным, условно-патогенным микроорганизмам. На сегодняшний день известно более 200 видов представителей этого рода. Особенностью этих микроорганизмов является способность образовывать псевдомицелий - нити из удлиненных клеток, бластоспоры или клетки-почки, сидящие на перетяжках псевдомицелия, и хламидоспоры - споры с плотной двойной оболочкой. Клетка этого гриба имеет сложное строение: 5-6-слойную клеточную стенку, оформленное ядро и органеллы. Их клеточная стенка содержит фосфолипазу, которая способствует проникновению гриба в эпителиальную клетку. Так, при гистологическом исследовании биопсирован- ных кусочков слизистой обнаружено глубокое проникновение грибов и размножение их как в поверхностных, промежуточных, так и в базальных клетках эпителиального слоя [1]. Факторы патогенности Candida spp. можно представить в следующем виде [2, 3]: • способность к адгезии на органах и клетках организма хозяина с последующей трансформацией в псевдомицелий, инвазирующий ткани хозяина и вызывающий их повреждение с помощью синтеза гидролитических энзимов, таких как секретируемые аспартилпротеиназы и фосфолипазы; • потенцирование аллергических реакций; • фенотипическая изменчивость, которая может играть роль в процессах адаптации грибов к различным анатомическим нишам организма хозяина и приобретении резистентности к антифунгальным препаратам; • иммуномодуляторные эффекты, снижающие эффективность антимикробной резистентности хозяина; • токсигенность за счет синтеза гемолизина и эндотоксинов; • подавление облигатной микрофлоры слизистых оболочек хозяина и формирование микстинфекции. Candida spp. как типичные возбудители оппортунистической инфекции многократно усиливают свой патогенный потенциал при условии нарушений в системе антимикробной резистентности хозяина и изменениях в их микроокружении. В среде с пониженной кислотностью грибы Candida приобретают патогенные свойства, появляются вегетирующие формы, образуется псевдомицелий или мицелий, повреждающий слизистую оболочку. Так, у ВИЧ-инфицированных лиц, для которых характерна ахлоргидрия, попадающие с пищей грибы Candida могут вызывать кандидоз желудка, в то время как у людей с нормальным иммунитетом эта локализация встречается редко [4]. По современным представлениям, в нормальных условиях основным «местом обитания» Candida spp. в организме человека является кишечник. Так, исследование взрослых здоровых добровольцев показало, что C. albicans присутствует в орофарингеальной зоне у 20-30% из них, в тонком кишечнике у 50-54%, в толстом кишечнике у 55-70% и в фекалиях у 65-70% [5]. При исследовании состава микрофлоры здоровых людей нескольких стран Европы в полости рта обнаружено присутствие грибов у 10-25%, в кале - у 65-80% [6]. Также Candida spp. выделяется из других биотопов ротовой полости, урогенитального тракта [7]. Процесс колонизации Candida spp. организма человека отчасти регулируется факторами иммунитета. Главное место в этом занимают мононуклеарные фагоциты (моноциты/макрофаги) и полиморфноядерные лейкоциты [8]. Важным компонентом защиты от инвазии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) также является система местного иммунитета слизистой кишечника. Клеточная часть этой системы включает интраэпителиальные лимфоциты, препятствующие транслокации возбудителя через lamina propria и концентрации в пейеровых бляшках. B-лимфоциты кишечника участвуют в продукции секреторных IgA и IgM, которые уменьшают способность грибов к адгезии. Нормальные биохимические, гистохимические и физиологические процессы в ЖКТ, своевременная регенерация эпителиоцитов, поддержание кислотноферментативного барьера, полноценная перистальтическая активность также являются защитными факторами, препятствуюшими проникновению грибковой и бактериальной флоры [9]. Роль кислого желудочного содержимого в предотвращении внедрения грибов в слизистую также неоспорима [4]. Весьма важная роль в ограничении роста популяции Candida принадлежит также нормальной микрофлоре. Населяющие биотопы макроорганизма инди- генные микробы вырабатывают вещества с антибактериальной активностью (в частности, перекиси и короткоцепочечные жирные кислоты), которые предотвращают внедрение патогенных микроорганизмов и избыточное размножение условно-патогенной флоры, в том числе кандид. Наиболее выраженными антагонистическими свойствами обладают бифидобактерии, лактобациллы и эшерихии [10]. Так, в зеве больных микробной экземой был зарегистрирован антагонизм между Candida spp. и стрептококками. Стрептококки высевались в мазках из зева почти у половины (42,3%) больных только при отсутствии Candida spp. и практически не высевались в их присутствии. Разнообразная флора наблюдалась также в 2,1 раза чаще при микробной экземе без Candida spp. (30,8% против 14,6%; р < 0,05). Примечательно, что лечение антибактериальными препаратами приводит к быстрой смене количественного и качественного состава микробного сообщества с преобладанием некоторых видов микробов, в том числе Candida spp. Лишаясь конкурентов и антагонистов, грибы Candida получают возможность адгезии, ускоренного роста и колонизации [11]. Анализ изменений кишечной микробиоты [12] у пациентов с язвенной болезнью, получающих хе- ликобактерэрадикационную терапию первой линии (два антибактериальных препарата - амоксициллин и кларитромицин в сочетании с ингибиторами протонной помпы), показал заметное ухудшение характеристик кишечного микробиоценоза, и в том числе увеличение количества Candida spp. и другой условно-патогенной микробиоты. Представительство Candida spp. возросло до 30%, т. е. у каждого третьего пациента в фекалиях определяли данный оппортунистический микроорганизм. В микробных сообществах макроорганизма грибы рода Candida не только испытывают антагонистическое давление со стороны представителей нормальной микрофлоры, но зачастую образуют ассоциации с другими микроорганизмами, которые наоборот, способствуют колонизации биотопов грибковой флорой. По данным различных исследований [13] , Candida обнаруживается совместно с Rotavirus - 45,5%; Klebsiella pneumonia - 10%; Staphylococcus aureus - 10%. Исследования, проведенные у больных микробной экземой, показали, что характерной особенностью является ассоциация стафилококка и Candida spp. (85,4%), в то же время при наличии Candida spp. стафилококки в зеве выявлялись в 1,5 раза чаще (85,4% против 57, 7%, p < 0 ,05), чем без них, причем в обоих случаях идентифицировался S. aureus. Также интересен тот факт, что частота встречаемости грибов рода Candida в пристеночном муцине слепой кишки и в фекалиях увеличивается соответственно в 1,9 и 1,5 раза (р < 0,05) в присутствии S. aureus [14]. По данным ряда авторов [12], у 8 пациентов с хеликобактерной инфекцией из 12 наблюдалось увеличение представительства грибов в кишечнике в сочетании как минимум с тремя представителями условно-патогенной микробиоты. Примечательно, что формирование ассоциативных сожительств микроорганизмов способствует не только поддержанию определенного уровня условно-патогенных бактерий, но и более высокой экспрессии факторов вирулентности у отдельных представителей. Так, среди грибов рода Candida, выделенных из ассоциаций у детей основной группы, 39,3% обладали гемолитической и 71,4% - липазной активностью. У ВИЧ-негативных детей данные ми- кромицеты проявляли гемолитическую активность в 7,8% случаев, а липазу продуцировали только 21,3% штаммов (р < 0,01). Целый ряд опытов показал, что дрожжевые грибы рода Candida потенциируют рост клебсиелл. При этом штаммы С. albicans, выделенные в ассоциации с S. aureus, в 56,3% случаев также обладают более высокой адгезивностью [14]. Термин «кандидоз» подразумевает патологический процесс, основу которого составляет избыточный рост Candida spp. первично в ЖКТ и вторично в других областях (на слизистой оболочке гениталий, бронхов, в паренхиматозных органах) [8, 15]. Candida spp. могут персистировать и вызывать поражение слизистых полости рта, стоматит, гингивит, орофарингит, эзофагит, кандидоз желудка, толстой кишки, кожи, intertrigo, паронихии, хронический кандидоз кожи и слизистых, кандидозный вульвова- гинит, кандидозный баланопостит, поражение глаз, генерализованный кандидоз с вовлечением респираторного тракта, почек, эндокарда, реже головного мозга [7]. При патологических процессах, связанных с иммуносупресией, грибы рода Candida обнаруживаются в зеве у больных гемобластозами в 33% случаев [5], в биоптатах гастродуоденальных язв в 17-30% [16], у онкогематологических больных колонизация кишечника Candida spp. составляет 63-65% [6], причем у 0,8-4% пациентов этой группы грибы обнаруживаются в пузырной и протоковой желчи. Из более 200 видов известных дрожжеподобных грибов Candida 20 были идентифицированы как возбудители данной оппортунистической инфекции [5], наиболее частым из которых является C. albicans (до 62% случаев). Из «nonalbicans»-видов доминирующими признаны C. glabrata (46,4%), C. parapsilosis (24,7%), C. tropicalis (13,9%), C. krusei (5,5%) [18]. На сегодняшний день основной проблемой лечения кандидоза является отсутствие единых рекомендаций. Элиминировать грибы рода Candida из тканей или снизить их концентрацию в биотопах организма пациента можно, применяя этиотропное и патогенетическое лечение, а также воздействие на микробное сообщество в целом (см. таблицу). Основу этиотропного лечения составляют препараты азолового ряда. Терапия инвазивных форм кандидоза требует назначения резорбируемых анти- фунгальных средств или внутривенного введения амфотерицина B, однако лечение кандидозного дис- биоза кишечника не требует назначения таковых [18]. М.А. Шевяков и соавт. [12] в своей работе показали, что терапия флуконазолом может угнетать рост Candida spp. в кишечнике: до 1/3 пациентов полностью санируются, а у остальных происходит снижение степени контаминации фекалий более чем в 6 Уровни воздействия комплексной антикандидозной терапии Терапия Уровень воздействия Candida микробыассоцианты нормофлора макроорганизм Антибиотикоте- + + + рапия Бактериофаги + Пробиотики + + + Пищевой рацион + + + + Коррекция со- + путствующей патологии раз. В то же время у 2/3 пациентов полной деконтаминации кишечника от дрожжеподобных грибов не происходит. Вероятно, это связано с тем, что около 80% активных метаболитов флуконазола выводится из макроорганизма с мочой, а в просвете кишечника данный антифунгальный препарат накапливается незначительно [19]. Однако нельзя забывать о банальной видовой или штаммовой резистентности к антимикотическим препаратам [20, 21]. Для лечения перианального кандидоза местно применяют мази и кремы, содержащие антифун- гальные средства, например натамицин или другие. Однако одна только местная терапия не предотвращает рецидивов дерматита, поскольку не может осуществить селективную деконтаминацию основного резервуара кандидозной инфекции - кишечника [18]. Помимо этиотропного лечения, целесообразно соблюдать комплексность подхода и назначать средства, направленные на устранение факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза, в том числе проводить коррекцию сопутствующих заболеваний. В частности: • с целью предотвращения заброса содержимого желудка в пищевод повышать тонус нижнего пищеводного сфинктера и двигательную активность ЖКТ, назначая современные препараты - антагонисты серотониновых 5-НТ4-рецепторов; • при подозрении на кандидоз, развившийся на фоне неспецифического язвенного колита, болезни Крона, хронического воспаления стенки кишки, подбирать глюкокортикостероиды с минимальным системным действием; • лечение язвенной и гастроэзофагальной реф- люксной болезни проводить антисекреторными препаратами производными бензимидазола - ингибиторами протонной помпы, а также блокаторами гистаминовых ^-рецепторов; • антихеликобактерную терапию омепразолом, амоксициллином, тинидазолом и др. проводить с большой осторожностью, так как Helicobacter pylori часто существует в ассоциации с грибами Candida spp., а последние на фоне антибиотикотерапии резко активизируются. Важное значение имеет коррекция пищевого рациона пациента [13]. Несбалансированное питание (дефицит в рационе белков, витаминов) сопровождается снижением фагоцитарной и бактерицидной активности макрофагального звена и как следствие повышением проницаемости кишечного барьера для Candida albicans [22, 23]. При появлении жалоб со стороны ЖКТ больному прежде всего следует назначать соответствующую диету и отказаться от вредных привычек. Учитывая тот факт, что основным резервуаром кандид и микробов-ассоциантов является просвет- ное содержимое кишечника, применение соответствующего пищевого рациона поможет добиться одновременной эрадикации этих микробов из пристеночной области и фекалий без применения антимикробных препаратов. Экспериментальное испытание диеты, содержащей пшеничный хлеб и растительную клетчатку (яблоки, белокочанная капуста и морковь), продемонстрировало ее высокую эффективность в отношении элиминации стафилококков и кандид [24, 25]. В то же время пациентам с кандидозом следует ограничивать употребление простых углеводов в виде сахара, сладких фруктов и ягод, кондитерских изделий, меда, винограда, кваса, пива. По показаниям допускается применение ферментных препаратов, энтеросорбентов, спазмолитиков, антибактериальных энтеросептиков. Важнейшая функция нормальной микрофлоры - участие в кооперации с организмом хозяина по обеспечению колонизационной резистентности, под которой подразумевается совокупность механизмов, придающих стабильность нормальной микрофлоре и предотвращающих заселение организма хозяина посторонними микробами. Поэтому восстановление эубиоза, т. е. стойкого устранения дефицита нормо- биоты, является залогом успешной селективной деконтаминации кандид. Так, у пациентов с кандидозом с целью восстановления нормальной микрофлоры традиционно и успешно применяются про- и пребиотики [10]. Необходимость их применения обусловлена наличием противокандидозного эффекта продуктами лактобацилл и бифидобактерий, что многократно усиливает противокандидозные эффекты антимикотиков. [26]. Учитывая важную роль микробов-ассоциантов в развитии кандидоза, необходимо назначать препараты неантибиотического ряда, обеспечивающие их эрадикацию. В этом плане могут стать незаменимыми специфические бактериофаги, которые оптимальным образом позволяют осуществить селективную деконтаминацию, проводимую при кан- дидозе с целью санирующего эффекта, а также для восстановления нормального микробиоценоза [27]. Примером служит стафилококковый бактериофаг, который, уничтожая стафилококк, опосредованно влияет на популяцию кандид, что легло в основу терапевтических рекомендаций, отраженных в соответствующем патенте на изобретение [28]. Заключение Исходя из современных данных о биологических, патогенетических и экологических свойствах Candida spp., представляется необходимость комплексного терапевтического подхода к лечению кан- дидоза, который включает не только этиотропное, патогенетическое медикаментозное лечение, но и воздействие на микробное сообщество в целом с учетом его особенностей.

About the authors

Yu. V Nesvizhskiy

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: nesviz@mail.ru
8-2, Trubetskaya Str., Moscow, Russian Federation, 119991

E. V Volchkova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: antononina@rambler.ru
8-2, Trubetskaya Str., Moscow, Russian Federation, 119991

Yu. S Filina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: julia.s.f@mail.ru
8-2, Trubetskaya Str., Moscow, Russian Federation, 119991

E. A Bogdanova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: bogdekaterin@yandex.ru
8-2, Trubetskaya Str., Moscow, Russian Federation, 119991

K. T Umbetova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: karinasara@inbox.ru
8-2, Trubetskaya Str., Moscow, Russian Federation, 119991

S. G Pak

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

8-2, Trubetskaya Str., Moscow, Russian Federation, 119991

References

Supplementary files