Modern aspects of epidemiology of ticks transmitted infections

Full Text

Исследования в области молекулярной эпидемиологии клещевого энцефалита (КЭ) привели к формированию новых представлений о генотипической и фенотипической гетерогенности природных популяций вируса КЭ. В настоящее время общепризнанной является точка зрения о том, что антигенные подтипы вируса КЭ (ВКЭ) соответствуют трем основным генотипам вируса - дальневосточному (генотип 1 с прототипным штаммом Sofjin), западному (генотип 2, Neudoerfl) и урало-сибирскому (или сибирскому - генотип 3, Lesopark-11, Vasilchenko) [1, 2] . В результате изучения генетической вариабельности штаммов ВКЭ, на основе анализа гомологии небольшого участка гена E (160 нуклеотидных оо- снований) 34 штаммов в 2001 г. сделано предположение о существовании шести генотипов вируса [1, 3] . Три из них признаны основными [2, 4, 5]. Штамм Turkish, включенный вместе со штаммом Vergina в состав генотипа 6, зарубежными исследователями отнесен к вариантам вируса шотландского энцефаломиелита овец (LI) [6]. Генотипы 4, 5 представлены не группами, а одиночными штаммами - 178-79 и 886-84. Все штаммы данной группы выделены на территории Восточной Сибири, в районах, где регистрируются тяжелые формы КЭ, и отвечают критериям выделения в отдельные генотипы, установленным на основании степени геномных отличий. Полученные данные позволили предположить, что структура геномов этих штаммов - результат ряда последовательных множественных рекомбинаций между геномными молекулами трех генотипов ВКЭ [7]. Недавно в ряде работ был продемонстрирован клинальный характер изменчивости вируса КЭ на протяжении его ареала [4, 5, 8]. Гетерогенность генома и патогенных свойств вируса широко обсуждается в литературе. Так, сравнительная характеристика вирулентности дальневосточного и сибирского подтипов вируса КЭ для сирийских хомячков (анализировали 100 штаммов) показала, что, несмотря на умеренную вирулентность и замедленное развитие инфекции, характерные для сибирского подтипа, последний не отличается от дальневосточного по нейроинвазив- ности. Штаммы этого подтипа способны вызвать тяжелые формы КЭ у обезьян. Из 18 случаев заболевания у людей, вызванных штаммами сибирского подтипа, 7 представляли собой различные формы острого КЭ (5 с летальным исходом) и 11 - хронический КЭ. Штаммы дальневосточного подтипа выделены от больных с энцефаломиелитической, менингоэнцефаломиелитической, менингополио- миелитической формами болезни, штаммы сибирского подтипа - от больных с менингоэнцефалити- ческой формой КЭ [2]. Генотип 1 (дальневосточный субтип) встречается повсеместно на территории РФ, но преобладает на Дальнем Востоке. В Европе за пределами РФ штаммы генотипа 1 не выявлены. Штаммы генотипа 2 (европейский субтип) выявляются преимущественно в зарубежной Европе, Центральной и СевероЗападной частях России, на Алтае, в Приуралье, редко в Восточной Сибири, не обнаруживаются на Дальнем Востоке, т. е, доля генотипа 2 уменьшается с продвижением с запада на восток до нуля, в то время как доля генотипа 1 доходит на Дальнем Востоке до максимума (53%). При этом на большей части ареала в пределах РФ доминирует генотип 3 (сибирский субтип) и доля его на территории Восточной Сибири максимальна - 79%[1, 3, 5]. В.В. Погодиной [2] установлено, что сибирский подтип ВКЭ устойчиво циркулирует в восточно-европейских регионах с 1943 г., а на Урале и в Сибири - с 1960 г. При сравнении распространения субгенотипов генотипа 3 по всему обследованному ареалу выявляется, что доля субгенотипа 3а достигает максимума в европейской части ареала (44%), а именно в зарубежной Восточной Европе, а генотипа 3б - на Дальнем Востоке (71%). Штаммы из группы «ни 3а, ни 3б» превалируют в центральной части ареала и в Восточной Сибири [5]. Сравнение изолятов B. burgdorferi свидетельствует о значительном антигенном их полиморфизме, характерном для рода Borrelia в целом. К настоящему времени выделено 13 геномных групп, относящихся к комплексу B. burgdorferi sensu lato, из которых не все патогенны для человека. В частности, в Евразии обнаружены группы B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii, B. garinii (тип NT29), B. afzelii, В. valai- siana (группа VS116), B. lusitaniae (группа PotiB2), B. japonica, B. tanuki и B. turdae, а в Америке - группы B.burgdorferi sensu stricto, B.andersonii (группа DN127), 21038,СА 55 и 25015. B. japonica признана непатогенной для человека, а эпидемический потенциал группы VS116 (В. valaisiana) в настоящее время неизвестен [11, 14, 16, 24, 30, 31]. Спирохеты B. garinii и B. afzelii являются главными сочленами естественных боррелиозных паразитарных систем и определяют этиологию и эпидемиологию иксодовых клещевых боррелиозов (ИКБ) в нашей стране. Геновид B. garinii представлен двумя типами: 20047т и NT29, а геновид B. afzelii - подгруппами NT28 и VS461 [15, 16]. Вместе с тем некоторые авторы отмечают несоответствие между спектром геновидов боррелий, выделенных у основных переносчиков и в изолятах от пациентов, что нуждается в дальнейшем изучении [13, 14, 23, 26]. Так, в исследованиях Н.Н. Ливановой и соавт. [12] 45,5% изолятов боррелий, выделенных от взрослых клещей I. persulcatus в Прикамье, относятся к B. afzelii и 46,6% - к B. garinii. Между тем из крови больных с эритемной формой ИКБ были изолированы только B. garinii NT29. Постоянно расширяется спектр диагностических наборов для детекции возбудителей, передаваемых клещами рода Ixodes. На основе использования разработанной Л.С. Карань и соавт. [9] PPB-ПЦР -методики, специфичной для B.miyamotoi, в 2% проб крови в Восточно-Казахстанской области была обнаружена ДНК B. miyamotoi, предполагаемый этиологический агент острого лихорадочного заболевания, возникающего после присасывания ик- содовых клещей. По данным Н.М. Колясниковой и соавт. [13], при исследовании проб крови от больных с безэритемными формами ИКБ рРНК B.miyamotoi присутствует в 53%. Впервые данный возбудитель был изолирован в 1995 г. M. Fukunaga из таежных клещей в Японии. Была показана их генетическая близость боррелиям группы клещевых возвратных лихорадок, как известно, переносимых клещами семейства Argacidae [10]. Большинство авторов, описывающих особенности клинической картины ИКБ у больных в различных участках нозоареала данной инфекции, предполагают, что в ее основе лежит генетическая гетерогенность комплекса B. burgdorferi sensu lato [12-15, 21, 29, 31, 32]. На сегодняшний день мало концептуальных эпидемиологических работ, учитывающих генетическое и антигенное разнообразие природно-очаговых инфекций, переносимых клещами, диапазон вирусной и бактериальной нагрузки в индивидуальных резервуарных хозяевах и переносчиках. Особый интерес представляет изучение закономерностей и современных тенденций в развитии эпидемического процесса ИКБ и КЭ на различных эндемичных территориях. ИКБ - это этиологически самостоятельные заболевания, филогенез возбудителей которых экологически связан с определенными видами клещей рода Ixodes. Ретроспективный эпидемиологический анализ показал, что значительная часть заболеваний (до 30%), которые регистрировались в 1960-1980-е годы как КЭ, на самом деле являлись клещевым бор- релиозом [11]. В Российской Федерации целенаправленные исследования этого заболевания начали проводиться с 1984 г. [16]. В пределах России находится значительная или даже большая часть мирового ареала B. burgdorferi sensu lato [14]. По уровню заболеваемости эти инфекции занимают одно из ведущих мест среди природно-очаговых зоонозов, неуклонно приближаясь к прогнозированной величине, которая составляет не менее 10-12 тыс. случаев в год. Наибольшее число случаев регистрируется на Урале, Западной и Восточной Сибири, Волго-Вятском регионе России [16]. Заболеваемость КЭ в Российской Федерации характеризуется цикличностью, которая зависит от природных и антропогенных факторов. Беспрецедентный рост заболеваемости КЭ в 1996-1998 гг. в России обеспечивался главным образом за счет Урало-Сибирского региона [7]. После 1999-2002 гг. на всех эндемичных по КЭ территориях отчетливо прослеживается тенденция к снижению заболеваемости [18]. К особенностям современной эпидемиологии КЭ следует отнести изменение структуры заболеваемости за счет увеличения до 70-80% среди заболевших невакцинированных городских жителей, посещавших леса с бытовыми целями и для отдыха. Преимущественно заражение людей в настоящее время происходит в антропургических очагах, возникших вследствие антропогенной модификации естественных ландшафтов [18]. Ряд авторов указывают на удлинение эпидемиологического сезона и расширение ареала инфекции, в том числе в таких регионах, как Республика Бурятия, Красноярский край и Омская, Свердловская, Кировская области [3, 13, 19]. Природно-очаговые болезни - это четко очерченная группа заболеваний, характеризующаяся специфическими чертами эпидемического процесса. Это болезни диких животных, возбудители которых обладают полипатогенностью и могут передаваться человеку, вызывая у него заболевания. Изоляты боррелий получены от иксодовых клещей трех видов, собранных на территории России: I. persulcatus, I. ricinus, I. trianguliceps Bir. Таежный и лесной клещи - основные переносчики и долговременные хранители боррелий в природных очагах. В пределах значительной части Европейской территории России, где эти клещи распространены симпатрично, как и при КЭ, существуют природные очаги с двумя видами переносчиков [20]. В целом боррелии, по всей видимости, представляют собой широко распространенный компонент микрофлоры внутренней среды, преимущественно кишечника, иксодовых клещей группы ricinus-persul- catus [15]. Циркуляция возбудителей в очаге может частично происходить и за счет только одних клещей, передающих патогены вертикально своему потомству (трансовариальная передача). Роль трансовариальной передачи боррелий клещами в природных очагах определяется многими факторами, и в первую очередь видовой принадлежностью переносчиков и боррелий [21]. Обязательным условием сохранения боррелий в популяции клещей и их обмена с позвоночными животными должна быть достаточно эффективная трансфазовая передача возбудителя. I. persulcatus обладает исключительной способностью к трансовариальной и почти 100% - к трансфазовой передаче возбудителя. Микропопуляции различных микроорганизмов «образуют в одной особи клеща своеобразный па- разитоценоз или микросообщество», по терминологии Ю.С. Балашова [22]. Полученные новые данные изменили представления об этиологическом «пейзаже» болезней, возникающих после присасывания иксодовых клещей, и сделали возможность передачи ими микстинфекций важной научно-практической проблемой [11]. В ряде работ показано, что динамика заболеваемости ИКБ четко коррелирует с численностью имаго I. рersulcatus Schulze с фенотипическими изменениями в виде аномалий их экзоскелета [23]. Аномальные клещи могут быть заражены всеми семью обнаруженными патогенами (вирусом КЭ, тремя видами боррелий, эрлихиями, анаплазма- ми, бабезиями). Среди клещей с измененной морфологией моноинфицированные особи встречаются чаще в 1,3 раза, биинфицированные - в 1,5 раза, а случаи тройного заражения встречаютея в 2 раза чаще, чем среди нормальных особей [20, 24]. Показатели зараженности имаго I. persulcatus, I. ricinus боррелиями (по данным микроскопии) в различных регионах России довольно велики и составляют 42,4% в Пермской области [26], до 37% в Свердловской области [13], 20-31,5% в Челябинской области [27], в Западно-Сибирском регионе - от 35,6% в Тюменской области [28] до 21,8% в Алтайском крае. К настоящему времени нашла свое подтверждение гипотеза о том, что организм клеща может быть заражен несколькими геновидами боррелий [16, 30], причем показатели микстинфицированности переносчиков в разных природных очагах вариабельны. Так, в южнотаежных лесах Приуралья они составляют у имаго таежных клещей 1,6 ± 0,9%, а у нимф 1,5 ± 1,1% [11]; на Северо-Западе России у взрослых иксодид того же вида по результатам ПЦР от 4,5 ± 0,8 до 19,0 ± 6,7%, у лесных клещей 4,3 ± 1,4% [29], а в Польше 24,7 ± 7,8% [30]. Микстзараженность голодных нимф и имаго I. persulcatus, I. ricinus свидетельствует о трансфазовой передаче разных спирохет, а детекция сразу двух геновидов боррелий у голодных личинок позволяет предполагать совместную трансовариальную передачу этих возбудителей [15]. В настоящее время отсутствуют факты, указывающие на интерференцию между различными видами боррелий в организме иксодовых клещей. Исходя из общего уровня заболеваемости ИКБ и показателей микстзараженности клещей, Э.И. Коренберг [16] полагает, что ежегодно в России может быть до 150-250 случаев боррелиозной микстинфекции. Особую проблему составляют в настоящее время энцефалитно-боррелиозные микстзаболевания. Впервые данные инфекции были выявлены в Австрии и России [16]. Сейчас они регистрируются в ряде стран Центральной Европы и практически на всех эндемичных территориях РФ. В нашей стране микстинфек- ция - более частое явление, так как вирусофорность и спонтанная инфицированность I. persulcatus, как правило, выше, чем I. ricinus [32]. В Екатеринбурге микст- инфекция регистрируется у 10,7 ± 2,2% всех больных КЭ и ИКБ, в Северо-Западном регионе России - в 14% наблюдений, в Челябинской области от 25-30 до 38,4% случаев ИКБ ассоциированы с клещевым энцефалитом [13, 27, 29]. Вопреки представлениям об определенном антагонизме между вирусом и боррелиями в микстзара- женных клещах [20] на репрезентативном материале было продемонстрировано, что спирохеты и вирус клещевого энцефалита не оказывают заметного влияния друг на друга [16]. Чаще всего при микстинфек- ции эти микроорганизмы ведут себя как синергисты [21]. Между тем статистические данные свидетельствуют, что при смешанных инфекциях зараженные переносчики вызывают ИКБ в 30 раз чаще, чем КЭ [32]. Возможное объяснение этому феномену дано в работе А.Н. Алексеева [24], который, опираясь на обзор Грубховера и Джиндрака, предположил, что лиганды боррелий блокируют процесс проникновения вирионов через мембраны в клетки клещей, причем эта блокада может осуществляться не только в кишечнике, где преимущественно обитают боррелии, но и в других тканях, в том числе в гемоцитах, что затрудняет репродукцию вируса КЭ при его парентеральном введении. Автор не исключает вероятности блокады клеток слюнных желез, так как при присасывании микстинфицированных клещей, в теле которых обнаружен антиген вируса КЭ, в 93% случаев введения вируса, видимо, не происходит. Установлено, что присутствие вируса КЭ в переносчиках - клещах-иксодидах стимулирует их хеморецептор- ную и двигательную активность [20]. Стимулируется агрессивность не только самок, но и нимф и самцов клещей, что увеличивает роль последних в передаче вируса без фиксирования самого факта присасывания. Более интенсивно зараженные клещи не только агрессивнее, но достоверно чаще вызывают манифестные случаи КЭ [32]. Дальнейшего изучения требуют и другие миксты, описанные в самые последние годы. В нашей стране серологически и клинически верифицированы случаи, вызванные одновременно возбудителями моноцитарного эрлихиоза человека (МЭЧ) и ИКБ, МЭЧ и КЭ, гранулоцитарного анаплазмоза человека в сочетании с КЭ [33, 34]. Эрлихиозно-боррелиозные инфекции впервые были описаны в США. В штате Коннетикут у 10-11% пациентов с серологически верифицированным Лайм-боррелиозом, одновременно выявлялся и бабезиоз [30]. В некоторых источниках литературы есть прямые указания на возможность возникновения микстинфекции КЭ и бабезиоза в Сибири [33]. По мнению А.Н. Алексеева [24], длительность присасывания единичного клеща может предопределить точность предварительного диагноза: 1) менее часа - возможно заражение только КЭ; 2) несколько часов, но менее суток - заражение любым из видов боррелий или их сочетанием друг с другом и с вирусом КЭ; 3) более суток - заражение эрлихиями или бабезиями. Возможны их сочетания с любым из видов боррелий и вирусом, но не друг с другом. В организме зараженных клещей существует сложная система взаимодействия между отдельными микроорганизмами. Считается, что внеклеточные паразиты - боррелии, основным местом обитания которых является кишечник иксодовых клещей, встречаются в любых сочетаниях как друг с другом, так и с внутриклеточными патогенами: вирусами, эрлихиями, бабезиями. В свою очередь эрлихии и бабезии, содержащие ядра в собственной клетке, никогда не встречаются в одной особи хозяина-клеща. Эрлихии, занимая свою экологическую нишу внутри клетки клеща, предохраняют своего хозяина от суперинфекции другими внутриклеточными паразитами. В основе описанного феномена лежит продукция данными микроорганизмами поверхностно-мембранных белков [33]. Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения многогранности генетического полиморфизма, характерного для рода Borrelia в целом, наблюдающегося феномена несоответствия спектра геновидов боррелий в природных очагах и в биологических материалах от больных, сложных антагонистических, толерантных или симбиотических взаимодействий между различными внутриклеточными и внеклеточными патогенами, переносимыми иксодовыми клещами, в организме переносчиков, резервуар- ных хозяев и макроорганизме.

About the authors

A. B Konkova-Reydman

South Ural State Medical University

Email: konkova-reidman@mail.ru
28, Gorkogo str., Chelyabinsk, Russian Federation, 454092

L. V Ter-Bagdasaryan

South Ural State Medical University

Email: 9193447542@mail.ru
28, Gorkogo str., Chelyabinsk, Russian Federation, 454092

References

Supplementary files