New therapeutic approach for the treatment for staphylococcal bacteremia and sepsis

Full Text

Введение Бактериемия может быть ранним, единственным и наиболее опасным проявлением стафилококковых инфекций. Она может свидетельствовать о наличии источника инфекции непосредственно в кровяном русле (инфекционный эндокардит - ИЭ) или распространении возбудителей из очагов в коже и мягких тканях, костях и суставах, других органах (сепсис). S.aureus наиболее часто выделяется из крови (23%) и является причиной летальных исходов пациентов с ангиогенными инфекциями [1]. Летальность при бактериемии, вызванной S. aureus (SAB) в Великобритании, составила около 30% [2, 3]. При изучении 710 случаев бактериемии в многопрофильной больнице в Москве стафилококки оказались возбудителями инфекции у 391 (55%) пациента [4]. Несмотря на актуальность проблемы, подходы к лечению имеют удивительно низкую доказательность и в целом требуют совершенствования. Недостаточно данных для выбора оптимального антибактериального препарата, определения продолжительности лечения, критериев излечен- ности. Опубликованы рекомендации по лечению неосложненных SAB в Великобритании и США, в начале 2011 г. впервые вышли рекомендации по лечению инфекций, вызванных резистентными к метициллину S. aureus [5]. Существующая концепция лечения таких инфекций предполагает применение антибиотиков при неосложненных инфекциях - не менее 14 сут, а при наличии глубоких локусов инфекции - 4-6 нед. Эти данные основаны на результатах 16 рандомизированных контролированных и наблюдательных исследований лечения SAB [6]. Выявление и санация очага инфекции Фактором риска осложнений или смерти при SAB является продолжительная бактериемия (повторный высев микроба в течение 3 сут и более после активной антибактериальной терапии - АБТ) [7]. Клинически значимая бактериемия/сепсис обычно предполагает выделение бактерий из одного или нескольких образцов периферической венозной крови у пациентов с наличием признаков генерализованной инфекции. В проспективном исследовании 1809 эпизодов SAB только в 27 (1,5%) случаях оказалась контаминацией. При выделении из крови S. aureus важно помнить о высокой вероятности тяжелого течения и метастатических очагов инфекции [6]. Основными компонентами лечения SAB являются адекватная терапия антибиотиками и санация очага [8]. В трех проспективных клинических исследованиях (ПКИ) показано, что наличие не удаленного венозного катетера является независимым фактором риска рецидива SAB. Раннее удаление инфицированного искусственного клапана при эндокардите S. aureus (SAE) улучшает исходы, а оставление инфицированного искусственного клапана приводит к низкой эффективности лечения [9]. У 10-40% пациентов при наличии клинических данных не удается обнаружить очаг инфекции ни на ранней стадии, ни позже. Считается, что наиболее вероятной причиной этого феномена является атипичный эндокардит [10]. Эхокардиография SAB - важнейший фактор риска эндокардита, особенно у пациентов с патологией или искусственными клапанами сердца. До внедрения ЭхоКГ считалось, что примерно у 60% пациентов с SAB имеется эндокардит и большинство пациентов нуждаются в продолжительной (4-6 нед) АБТ. Сравнение трансторакальной (ТТ) и трансэзофа- геальной (ТЭ) ЭхоКГ для диагностики ИЭ привело к пониманию того, что при ТЭ ЭхоКГ чаще выявляются мелкие вегетации (< 5 мм), расположенные на аортальном или митральном клапанах, имеются преимущества в диагностике эндокардита искусственных клапанов и инфицирования электродов водителя ритма или других имплантируемых в сердце устройств [11]. ТТ ЭхоКГ дополнительно выявляет 20% SAE с наличием атипичных клинических признаков, а при ТЭ ЭхоКГ источник SAE был обнаружен еще у 19% пациентов с отрицательным результатом ТТ ЭхоКГ. На основании этих данных было высказано мнение о необходимости применения ТЭ ЭхоКГ у всех пациентов с SAB. Экономический эффект такого подхода обусловлен уменьшением продолжительности АБТ при неосложненных SAB. Считается, что проведения только ТТ ЭхоКГ может быть достаточным для исключения эндокардита у большинства пациентов с SAB. Ретроспективное сравнение диагностических возможностей ТТ ЭхоКГ и ТЭ ЭхоКГ у 125 взрослых пациентов с SAB (18% с эндокардитом) показало, что вероятность выявления эндокардита естественных клапанов левого сердца составляет менее 2% при нормальной ЭхоКГ в отсутствие эмболического синдрома [12]. На основании этих данных авторы предложили не применять ТТ ЭхоКГ для диагностики SAE у пациентов с низким риском инфекции. Гликопептиды и ^-лактамы для лечения SAB При изучении ИЭ правых отделов сердца (S. aureus) у наркоманов, принимающих наркотики внутривенно, показана низкая эффективность тейкопланина или ванкомицина у 19 (68%) из 28 пациентов и высокая - оксациллина: 18 (95%) из 19 пациентов [13]. Недостаточная эффективность может быть объяснена применением низкой дозы тейкопланина (< 5 мг/кг в сутки), однако применение более высокой дозы (24 мг/кг в 1-е сутки и 12 мг/кг в последующие) не улучшило результаты лечения. Стерильность крови при применении ванко- мицина достигалась существенно позже, чем при использовании в-лактамов [14]. Лечение ванкоми- цином SAB вне зависимости от чувствительности или резистентности к метициллину стафилококков является независимым фактором риска рецидива инфекции и смерти. Эмпирическое применение ван- комицина у наркоманов, принимающих наркотики внутривенно, с эндокардитом, вызванным S. aureus, чувствительными к метициллину, связано с высокой аттрибутивной летальностью, даже если ванкоми- цин отменяли после получения результатов определения чувствительности [15]. Снижение клинической эффективности ванкоми- цина может быть связано с появлением штаммов с повышенной минимальной подавляющей концентрацией (МПК). Наличие гена vanA и высокий уровень резистентности к ванкомицину (МПК > 8 мкг/мл) встречаются редко. S. aureus с промежуточной чувствительностью к гликопептидам (GISA) или наличие таких микробов внутри чувствительной субпопуляции бактерий (1/105-106 - гетеро-GISA) - серьезная клиническая проблема. Для прогнозирования клинической эффективности применяются критерии промежуточной чувствительности, методы лабораторной детекции и определение уровня МПК [16]. При наблюдении за резистентными к метицилли- ну S. aureus (MRSA) показано, что около 60% из них выделено из крови, пропорция гетерогенных штаммов с промежуточной чувствительностью к ванко- мицину увеличилась с 2,2% (1986-1993 гг.) до 8,3% (2003 и 2007 гг.) [17]. Показано, что S. aureus с МПК ванкомицина 1-2 мкг/мл были причиной персистен- ции SAB и менее благоприятного результата лечения по сравнению со штаммами с МПК 1 мкг/мл и ниже [18]. Пенициллины и цефалоспорины Цефалоспорины используют для лечения SAB у пациентов с противопоказанием к применению пенициллина или для снижения кратности введения антибиотика. Не имеется данных сравнительных рандомизированных клинических исследований (РКИ), проспективные наблюдательные исследования указывают на то, что цефалоспорины могут быть столь же эффективны, как и пенициллины. Исключение составляют цефоницид (полусинтети- ческий цефалоспорин II генерации) и цефтазидим (антисинегнойный цефалоспорин III генерации), которые в нескольких небольших исследованиях, проведенных более 15 лет назад, показали низкую эффективность. Наиболее высокая эффективность у цефазолина при его сравнении с ванкомицином у пациентов, которым проводился гемодиализ и развилась SAB вызванная чувствительными к метициллину стафилококками, лечение ванкомицином (средняя сывороточная концентрация 14 мкг/мл) было независимым фактором риска неэффективности (OR = 3,5 [95% CI 1 • 2-13-5]) [19]. В то же время лечение цефазолином может быть неэффективным у пациентов с глубокими инфекциями и высокой микробной нагрузкой, с наличием Р-лактамаз, разрушающих цефазолин, поэтому некоторые авторы рекомендуют избегать применения цефазолина в таких ситуациях [20]. Цефалоспорины III генерации (цефотаксим и цефтриаксон) могут быть менее активными против S.aureus по сравнению с пенициллинами из-за более высокой МПК, однако у 16 взрослых пациентов с SAB и у 90 пациентов с тяжелыми инфекциями (дыхательных путей, кожи и мягких тканей), вызванными S. aureus, эффективность цефотаксима составила 97%, такой же эффективностью (> 90%) обладал цефтриаксон [21, 22]. Нужно заметить, что эффективность цефтриаксона при SAB изучена недостаточно, так как он редко применяется для лечения осложненных инфекций. Продолжительность лечения SAB Около 50 лет назад два из трех случаев SAB были связаны с эндокардитом и требовали внутривенного применения антибиотиков в течение 4 нед и более [8]. В настоящее время наиболее частой причиной SAB является катетеризация сосудов, риск эндокардита и его рецидивов очень низкий при санации источника инфекции. Это позволяет применять существенно менее продолжительные курсы антибиотиков, особенно при SAB, связанных с катетеризацией сосудов. Опубликовано только одно РКИ, посвященное оценке продолжительности внутривенного введения антибиотиков при разных формах SAB: у 11 взрослых пациентов антибиотики вводили внутривенно от 2 до 4 нед [23]. У одного из пациентов. получавших 2- недельное лечение, развился эндокардит, чего не было отмечено ни у одного пациента, получавшего антибиотики в течение 4 нед. В небольших исследованиях, проведенных в 1980-е годы, было показано, что при внутривенной терапии катетерных SAB в течение 10-14 дней осложнения возникали очень редко. В 1992 г. на основании анализа опубликованных данных и серии ретроспективных исследований было сделано заключение, что внутривенное применение антибиотиков менее 10 сут может быть связано с высоким риском рецидивов, а 10-14 сут внутривенной терапии - достаточно для безопасного лечения большинства катетерных SAB [23]. Имеются рекомендации по лечению неосложненных кате- терных SAB в течение 7 сут внутривенно [24]. В то же время есть данные других исследований, в которых отмечено возрастание осложнений у пациентов с внутривенным введением антибиотиков менее 14 дней и обзора онкологических пациентов с катетер- ными SAB, у которых также обнаружено большое число осложнений, связанных с недостаточной продолжительностью терапии [25, 26]. Поэтому продолжительность АБТ в течение 4 нед и более является стандартной у пациентов с SAE и поражением левых отделов сердца, при невозможности удаления очага инфекции, метастатических очагах инфекции или продолжающейся бактериемии после удаления катетера. У таких пациентов имеется высокий риск неэффективности лечения, рецидива инфекции и смерти. К сожалению, очень мало доказательств того, что еще более продолжительная АБТ (> 4 нед) эффективна, чем менее продолжительная. В некоторых исследованиях показано, что 2-недельный курс внутривенного введения антибиотиков может быть достаточным для лечения эндокардита правых отделов сердца [13, 27]. Моно- и комбинированная терапия Комбинированная терапия SAB долгое время использовалась для усиления бактериального кил- линга, особенно при эндокардите, правда, нет достоверных доказательств улучшения результатов лечения при применении комбинированной терапии при других инфекциях. Синергизм Р-лактамов и гентамицина показан экспериментально, а клинические доказательства ограничены одним исследованием с участием 78 пациентов с SAE, у которых добавление гентамицина в первые 2 нед лечения нафциллином снижало продолжительность лихорадки и бактериемии на 1 сут [28]. Метаанализ 4 исследований (210 пациентов) сравнения Р-лактамов в монотерапии или комбинации с аминогликозида- ми для лечения эндокардита естественного клапана не выявил различий в летальности или других клинических данных, однако достоверно показал рост нефротоксичности аминогликозидов [29]. При лечении 236 пациентов с SAB (77% с эндокардитом) даптомицином или стандартными препаратами в комбинации с гентамицином в первые 4 сут не выявлено преимуществ добавления гентамицина, но повышался риск клинически значимой нефро- токсичности. Поэтому гентамицин более не рекомендуется для лечении эндокардита естественного клапана, вызванного S. aureus. фторхинолоны, рифампицин и фузидиновая кислота часто применяются для комбинированной терапии SAB, несмотря на недостаточное количество доказательств в поддержку их применения. При сравнении комбинации левофлоксацина со стандартными препаратами для внутривенной терапии взрослых (n = 381) c различными SAB (в 87% глубокие инфекции), левофлоксацин не улучшил результаты лечения ни в целом, ни в одной из подгрупп [30]. Фузидиновую кислоту применяли в качестве второго препарата у пациентов с SAB и очагом в костях и суставах [31, 32]. В двух небольших исследованиях были показаны преимущества в комбинации с линезолидом для лечения осложненных SAB со сниженной чувствительностью возбудителей к ван- комицину [33, 34]. В других немногочисленных исследованиях подтверждалось наличие или вероятная эффективность, однако отмечен риск развития гепатотоксичности [35]. Новые антибиотики в лечении SAB Несколько новых антибиотиков могут иметь важное значение в лечении SAB в будущем, однако только линезолид и даптомицин достаточно широко используются в клинической практике. Линезолид Не имеется результатов сравнительных исследований линезолида для лечения SAB. Результаты лечения линезолидом различных грамположитель- ных инфекций, включая SAB, представлены в двух метаанализах [36, 37]. Первый посвящен сравнению с ванкомицином (5 РКИ), у пациентов с SAB при тяжелых стафилококковых инфекциях различий в результатах лечения не обнаружено. Во втором (12 РКИ), включавшем 6093 пациента ( 255 - с SAB), эффективность линезолида была выше эффективности Р-лактамов или гликопептидов (OR 2,07 [95% CI 1,13-3,78]), что, однако, не привело к снижению общей летальности. Применение линезолида было связано с достоверным повышением риска лекарственной тромбоцитопении (OR = 11 -72 [95% CI 3,33-37,57]) [37]. Остается неизвестным, является ли линезолид таким же эффективным в лечении эндокардита, хотя имеется обзор публикаций, подтверждающих достаточно высокий уровень излечения, особенно при наличии у бактерий сниженной чувствительности к гликопептиду. Недавно получены дополнительные подтверждения целесообразности применения линезолида для лечения SAB. При сравнении линезолида и ванко- мицина у 726 пациентов с катетерными ангиоген- ными инфекциями, среди которых было 94 пациента с SAB, эффективность препаратов оказалась одинаковой (вероятность риска смерти 0,70 [95% CI 0,34-1,44] [38]. Во втором исследовании сравнивали линезолид, комбинации линезолида и карбапенема, ванкомицина с аминогликозидом или ванкомицин с рифампицином у пациентов с персистирующей бактериемией MRSA в течение 5 сут, несмотря на проведение активной АБТ [39]. При примении ли- незолида отмечено наименьшее количество положительных гемокультур после 72 ч лечения (17% против 75%; p = 0,006) и самой низкой аттрибутивной летальностью (13% против 53%; p = 0,03), однако исследование было слишком маленьким, нерандомизированным, у 7 из 16 пациентов, которые получали линезолид, потребовался переход на ванкоми- цин из-за тромбоцитопении. Даптомицин Представитель нового класса циклических липо- пептидов с бактерицидной активностью вводится внутривенно 1 раз в сутки. Опубликованы результаты лечения 246 взрослых пациентов с SAB, получавших даптомицин (6 мг/кг через 24 ч; n = 124), стандартную терапию ванкоми- цином или антистафилококковыми пенициллинами с гентамицином (4 сут) [40]. Пациенты с эндокардитом левых отделов, кроме даптомицина, получали гентамицин в течение 4 сут. Эффективность лечения даптомицином и препаратами сравнения оказалась одинаковой (44,2 и 41,7%). Количество побочных эффектов оказалось выше в группе получавших стандартное лечение, особенно снижение функции почек, связанное с приемом гентамицина [30]. Активность креатинкиназы в сыворотке повысилась у 8 (7%) пациентов, получавших даптомицин, это явилось причиной отмены препарата у трех пациентов. Не было достоверного увеличения случаев микробиологической неэффективности в группе получавших даптомицин (16% против 10%; p = 0,17). МПК даптомицина повысилась до уровня отсутствия чувствительности у 6 из 19 пациентов с персисти- рующими или рецидивирующими инфекциями, вызванными MRSA, все они до этого получали ванко- мицин. По данным постмаркетинговых исследований у 1227 пациентов, получавших даптомицин, при инфекциях, вызванных S. aureus (30% - с SAB или SAE), клиническая эффективность лечения SAB составила 88%, а SAE - 81% [41]. При многовариантном анализе было обнаружено, что фактором риска неэффективности лечения даптомицином являются эндокардит, бактериемия, тяжелая почечная недостаточность и сахарный диабет. Описана неэффективность лечения, связанная с повышением МПК на фоне лечения инфекций, вызванных S. aureus с глубокими очагами инфекций и невозможностью их быстрой хирургической санации [42-46]. Причиной гетерогенной промежуточной чувствительности к даптомицину у некоторых штаммов S. aureus считается предшествующее применение ванкомицина [47-50], механизм и клиническая значимость которой остаются неизвестными. В настоящее время обсуждается клиническое значение сниженной чувствительности к даптомицину и распространенности штаммов VISA, а не гетеро-VISA. Даптомицин показан для лечения инфекций кожи и мягких тканей в дозе 4 мг/кг через 24 ч и бактериемии/эндокардита - в дозе 6 мг/кг через 24 ч. В моделях эндокардита на животных показано, что дозы ниже 6 мг/кг через 24 ч приводят к снижению чувствительности, а дозы 10 мг/кг через 24 ч демонстрируют высокую бактерицидную активность по сравнению с 6 мг/кг через 24 ч [51]. Здоровые добровольцы переносили дозы 12 мг/кг через 24 ч в течение 14 сут и при регистрации препарата было показано, что доза 8 мг/кг через 24 ч хорошо переносится и является эффективной [52]. Тем не менее требуется проведение КИ для установления безопасности и эффективности более высоких доз для лечения SAB и SAE. Эффективность даптомицина в лечении сепсиса Опубликованы материалы базы данных EU-CORE (European Cubicin Outcomes Registry and Experience), в которой представлены результаты ретроспективного многоцентрового мониторинга в 2006-2011 гг. в Европе, России, Латинской Америке и Индии [53, 54]. В базу данных включены пациенты с сепсисом как основной инфекцией, которым хотя бы 1 раз вводился даптомицин и которые наблюдались в течение 30 сутки. Всего обследовано 302 пациента: 53% получили даптомицин в дозе 6 мг/кг в сут, 17% - 4 мг/ кг/сут и 13% - более 8 мг/кг/сут. Средняя продолжительность лечения составила 10 сут. Возбудителями инфекции были: S. aureus - 31% (около половины - MRSA), Enterococcus sp. - 17%, культуральнонегативные случаи - 20%. Эффективность оценивалась по динамике клинических показателей, отсутствию показаний для замены или дополнительного назначения антибиотиков, отсутствию бактериемии в конце применения антибиотиков, при переходе на деэскалационный режим АБТ. Клиническая эффективность составила 71% (излечение наступило в 43% случаев, улучшение - 28%), неэффективность - 12%, у 18% пациентов оценка результатов лечения оказалась невозможной. Клиническая эффективность в отношении коагула- зонегативных стафилококков была высокой (84%). Клиническое улучшение происходило в среднем на 4-е сутки при применении даптомицина в качестве стартового препарата у 74% и в качестве препарата II ряда - у 71 %. Применение дозы 6 мг/кг в сутки было клинически эффективно в 78% случаев, а при повышении дозы до 8 мг/кг в сутки - в 74%. Безопасность и переносимость были высокими, только у 3% пациентов возникли тяжелые побочные события. В целом при первичной инфекции клиническая эффективность высокой дозы даптомицина составила 92% при сепсисе вызванном коагулазонегативны- ми стафилококками, 89% - при сепсисе, вызванном S. aureus (88% - MRSA и MSSA) и энтерококками. Заключение Бактериемия и сепсис, вызваные S. aureus, являются нередкой и тяжелой инфекцией, которая встречается повсеместно, однако остается недостаточно изученной. Однократное выделение из крови S. aureus всегда должно рассматриваться как клинически значимое из-за высокой патогенности, высокой вероятности инфекции и осложнений, редкости контаминации образцов крови S. aureus. При выделении из крови стафилококков требуется немедленный и всесторонний поиск любого очага инвазии и глубоких метастатических очагов инфекции. Имеются строгие доказательства того, что удаление очага или дренирование локуса инфекции улучшают результаты лечения. Существенно меньше определенности относительно пациентов с неосложненными инфекциями, которые могут получать короткие курсы АБТ. Оптимальный выбор антибиотиков, продолжительность и метод введения для лечения SAB обсуждаются. Имеющиеся данные указывают на более высокую эффективность Р-лактамов по сравнению с гликопепетидами для лечения инфекций, вызванных чувствительными к метициллину SAB, появление GISA или ге- теро- GISA снижает роль гликопептидов в лечении бактериемии, вызванной MRSA. Даптомицин показал высокую эффективность в лечени тяжелых стафилококковых инфекций, сопровождающихся бактериемий и сепсисом, особенно при применении в дозе 6 мг/кг в сутки и более. Данных для утверждения того, что цефалоспорины так же эффективны, как пенициллины, для лечения SAB недостаточно, однако они, вероятно, более эффективны, чем ван- комицин, для лечения чувствительных к метицил- лину SAB. Оптимальной считается продолжительность лечения 10-14 дней внутривенного введения для большинства случаев неосложненной SAB, связанной с катетеризацией сосудов, при условии удаления катетера и низкого риска эндокардита.

About the authors

V. B Beloborodov

Russian Medical Academy of Postgraduate Education Studies

Email: vb_beloborodov@mail.ru
2/1, Barrikadnaya Str. , Moscow, Russian Federation, 125993

References

Supplementary files