PROSPECTS OF THE USE OF PHOSPHAZIDE IN THE SCHEDULES OF ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION

Full Text

Более 5 млн ВИЧ-1-инфицированных во всем мире в настоящее время получают антиретровирусную терапию (АРВТ) [1], что в целом приводит к сокращению роста заболеваемости и смертности. Золотым стандартом лечения ВИЧ-инфекции является АРВТ, когда пациенту одновременно назначают не менее трех антиретровирусных препаратов [2]. Применяя различные схемы терапии можно добиться контролируемого течения заболевания, вследствие чего, несмотря на невозможность полного излечения, удается остановить прогрессирование болезни, предотвратить развитие вторичных заболеваний, увеличить качество и продолжительность жизни пациента. АРВТ включает применение препарата класса не-нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) или ингибитора протеазы (ИП) и двух препаратов класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), что является мощным, Для корреспонденции: Воробьева Наталья Николаевна, доктор мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России», 614990, Пермь, Петропавловская, 26 безопасным и относительно недорогим режимом терапии. Несмотря на терапевтический успех АРВТ и появление новых классов лекарств, проблемы остаются. Невозможность регулярного мониторирования вирусной нагрузки РНК ВиЧ-1 способствует развитию резистентности к НИОТ. Всемирная организация здравоохранения рекомендует упрощение подходов к лечению заболевания [1]. Имеются данные успешного применения режима монотерапии [3] лопинавиром/ритонави-ром, дарунавиром/ритонавиром (класс ИП), проводимой после использования комбинации препаратов классов НИОТ и ННИОТ и достижения неопределяемой вирусной нагрузки. При этом доказано, что эффективность лечения ИП сравнима с эффективностью АРВТ. Исследования KaLMo, Monarc (2006) показывают, что монотерапия лопинавиром/ ритонавиром не уступает классической тройной терапии у больных со стойкой длительной вирусной супрессией. Наряду с этим, у пациентов, начавших лечение с монотерапии лопинавиром/ритонавиром, не всегда была подавлена вирусная нагрузка [4]. В то же время на фоне трехлетнего лечения дару-навиром/ритонавиром была выявлена вирусологическая неудача [5], что в дальнейшем затрудняет 58 о N3 Рис. 1. Формула фосфазида. оценку эффективности и профиля безопасности этих лекарственных средств [7]. В отличие от комбинированных схем лечения применение препаратов в виде монотерапии не предотвращает проникновение их в вирусные резервуары - генитальный тракт и центральную нервную систему - и репликацию вируса [3]. Появились новые данные о монотерапии ВИЧ-инфекции зидовудином (3’-азидо-3’-дезокситимидин, AZT) (класс НИОТ) - первым противовирусным препаратом, одобренным в США [8]. Однако зидовудин уже через 2 года вызывает развитие резистентности [9] и лишь частично подавляет вирусную нагрузку. Имеются данные о применении в виде монотерапии пока единственного оригинального (не имеющего зарубежных аналогов) антиретровирусного препарата «Фосфазид» [6]. Первый оригинальный отечественный анти-ВИЧ препарат «Фосфазид» (никавир; 5’-Н-фосфонат-3’-азидо-З’-дезокситимидин, натриевая соль, F-AZT) (класс НИОт), синтезированный на основе зидо-вудина в 1999 г., является нуклеотидным аналогом тимидина и, конкурируя с ним в виде трифосфата, блокирует ключевой процесс репликации ретровирусов - обратную транскрипцию, на чем и основан терапевтический эффект по снижению концентрации ВИЧ в крови пациента [10, 11]. Фосфазид имеет следующую формулу (рис. 1). В медицинской практике фосфазид относится к классу малотоксичных веществ, применяется в таблетках по 0,2 и 0,4 г белого или белого с отчетливым желтоватым от- Клеток/мм3 тенком цвета, без запаха, горьковатого 1200 вкуса, хорошо растворимых в воде. В исследованиях на животных (в 10, 20 и 30 раз превышающих терапевтические дозы для человека) препарат не вызывает токсического действия, не обладает тератогенным, мутагенным, ДНК-повреждающим, канцерогенным и аллергизирующим действиями. Фосфазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Продолжительность среднего времени удержания его в организме составляет 4,83 ч против 1,82 ч для зидовудина. Поэтому можно рекомендовать более редкий прием таблеток фосфазида по сравнению с капсулами зидовудина. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживаясь в спинно-мозговой жидкости в концентрации, составляющей 15-64% исходной дозы, и через плаценту, вследствие чего уровень его в крови пуповины сопоставим с таковым в крови матери. Метаболизм препарата происходит в печени с образованием глюкорунида, который выводится из организма почками с мочой [12, 13]. Положительный терапевтический эффект фосфа-зида (снижение вирусной нагрузки, восстановление иммунного статуса и снижение угрозы развития оппортунистических заболеваний) носит устойчивый характер. Препарат хорошо переносится. Обычные для других антиретровирусных средств побочные явления, такие как тошнота, рвота, головные боли, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения, нейтро-пения в значительно меньшей степени выражены у пациентов на протяжении всего времени лечения фосфазидом. Настоящее наблюдение клинического случая длительной монотерапии фосфазидом выполнено на базе Государственного казенного учреждения здравоохранения «Пермский краевой центр по профилактике и борьбе со сПИД и инфекционными заболеваниями» и основано на оценке эпидемиологических данных, результатов клинического и лабораторного обследования ВИЧ-инфицированной пациентки. Целью исследования стал анализ динамики клинической картины, иммунологических и вирусологических показателей длительной (372 нед) монотерапии фосфазидом ВИЧ-инфицированной пациентки. Описание клинического случая Пациентка O., 28 лет, заразилась ВИЧ-инфекцией при переливании ВИЧ+-плазмы крови после кесарева сечения в 2001 г. Через 3 нед после трансфузии у нее повысилась температура до суб-фебрильных цифр, сопровождающаяся слабостью и недомоганием. При объективном осмотре на коже спины, груди и верхних конечностей выявлена сыпь типа крапивницы. В результате проведенного обследования в реакции иммунного блота (тест-ситема юоо-800 600 400 н 200 о 2003 ' 2004 ' 2005 ' 2006 ' 2007 ' 2008 ' 2009 ' 2010 ' 2012 Log 10 20.5 18.5 -16,5 -14,5 -12,5 10.5 8.5 6.5 4.5 2.5 0,5 -1,5 Годы CD4 клеток/мм3 -А— ВН 1од10 72 нед после отмены F-AZT Рис. 2. Динамика иммунологических и вирусологических показателей длительной монотерапии фосфазидом ВИЧ-инфицированной пациентки. 59 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 4, 2013 NEW LAV BLOT 1E 0204) были выявлены антитела к белкам ВИЧ-1: gp160, gp120, p68/52, p55, gp41, p34, p25, p18, что позволило установить диагноз ВИЧ-инфекции. В дальнейшем с учетом высокой вирусной нагрузки (312 000 копий в 1 мл крови), клинических проявлений (персистирующая генерализованная лимфаденопатия, субфебрильная температура) пациентке была назначена антиретровирусная терапия по схеме 2НИОТ +ННИОТ, включающая комбивир (AZT, зидовудин+3ТС, эпивир)+вирамун (NVP, невирапин) в стандартных дозировках. Через 10 дней после начала АРВТ у пациентки развилась аллергическая реакция на применяемые препараты в виде повышения температуры до 38oC, кожной сыпи. Схема лечения была изменена на комбивир + эфавиренз (EFV, сустива). Через месяц из-за непереносимости препаратов (выраженные диспепсические явления) ей была назначена новая комбинация: диданозин (ddi, видекс)+ставудин (d4T, зерит)+эфавиренз. Лечение оказалось эффективным: через 4 нед вирусная нагрузка (ВН) РНК ВИЧ составила менее 400 копий в 1 мл крови (порог чувствительности тест-системы), а уровень CD4-лимфоцитов - 1070 клеток в 1 мкл крови. Через 48 нед АРВТ у пациентки развилась периферическая полинейропатия нижних конечностей, после чего схема комбинированной терапии на фоне достигнутой вирусологической эффективности была заменена на монотерапию фосфазидом в дозе 0,2 г по 2 таблетки дважды в сутки, которую пациентка принимала в течение 372 нед. В дальнейшем лечение было отменено по желанию пациентки. В течение всего периода наблюдения оценка лечения проводилась по клиническим, вирусологическим и иммунологическим критериям. На протяжении монотерапии ВН РНК ВИЧ удерживалась на уровне менее 3,79 log10 (диапазон 2,63,88 log10) и оставалась таковой после отмены препарата через 72 нед - 3,18 log10 (рис. 2). Оценка иммунологической эффективности была проведена с учетом динамики CD4-лимфоцитов. В течение лечения фосфазидом и последующих трех лет после его отмены количество CD4-лимфоцитов сохранялось более 500 клеток в 1 мкл крови, что предотвратило прогрессирование ВИЧ-инфекции, развитие оппортунистических заболеваний и назначение дополнительных лекарственных средств для их профилактики. Заключение Раннее выявление ВИЧ-инфекции и своевременное назначение АРВТ являются необходимым условием длительной и эффективной терапии. Стойкое снижение ВН РНК ВИЧ и удержание ее на уровне менее 3,79 log10 в сочетании с положительным клиническим эффектом - отсутствие симптомов прогрессирования ВИЧ-инфекции и развития оппортунистических заболеваний, стабильным уровнем CD4-лимфоцитов > 500 клеток в 1 мкл крови можно рассматривать в качестве положительного результата монотерапии фосфазидом.

About the authors

N. N. Vorobiova

Perm State Medical Academy named after Acad. E.A. Vagner

Email: infect-perm@mail.ru

E. S. Ivanova

Perm Regional Centre of Prevention and Control of AIDS and infectious diseases

References

Supplementary files