EFFECTIVENESS OF DOMESTIC ANTIRETROVIRAL NRTI CLASS DRUG IN THE MONOTHERAPY OF HIV INFECTION

Full Text

Антиретровирусная терапия (АРВТ) ВИЧ-инфекции и СПИДа впервые стала осуществляться в США с 1987 г., когда в лечебной практике начал широко применяться нуклеозидный препарат «Ази-дотимидин» (АЗТ, ретровир, зидовудин). С начала 1990-х годов и до настоящего времени были введены Для корреспонденции: Воробьева Наталья Николаевна, доктор мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, 614990, Пермь, Петропавловская 26, e-mail: infect-perm@mail.ru в практику еще 8 модифицированных нуклеозидов. Все они относятся к классу ингибиторов фермента обратной трансктиптазы ВИЧ (РНК-зависимой ДНК-полимеразы) [1-3]. В настоящее время имеется 9 препаратов с таким механизмом действия, которые официально применяются в России. В середине 1990-х годов была разработана новая группа антиретровирусных средств - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренц, невирапин). В Российской Федерации с 2009 г. применяется ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы нового поколения интеленс (этравирин). 46 В 1999 г. в России после успешного клинического изучения Фармакологическим комитетом Минздрава России был утвержден, получил регистрацию и стал официально использоваться отечественный антиретровирусный препарат «Фосфазид» (ника-вир, FAZT) [4, 5]. Фосфазид представляет собой активное в отношении ВИЧ вещество, которое образуется при фосфорилировании АЗТ в человеческом организме. Он оказался менее токсичным, чем АЗТ, что позволяет увеличить его дозировку и тем самым добиться более эффективного подавления вируса [6, 7]. С конца 1995 г. к имеющимся терапевтическим средствам добавился новый класс лекарственных средств - ингибиторы протеазы ВИЧ, среди которых в настоящее время применяются 7 препаратов. Также внедрены в практику первый и пока единственный ингибитор фузии вируса в клетку - фузеон (эн-фувертид, Т-20) и ингибитор интегразы исентресс (ралтегравир). С момента применения ингибиторов протеазы ВИЧ началась эра комбинированной АРВТ, которая включала в себя одновременное использование двух нуклеозидных аналогов обратной транскриптазы и одного ингибитора протеазы ВИЧ. К схемам высокоактивной АРВТ также относится сочетание двух нуклеозидных и одного ненуклеозидного аналогов обратной транскриптазы. Однако на фоне АРВТ часто формируется лекарственная непереносимость. Кроме того, возможно развитие резистентности ВИЧ к проводимому лечению [8-10]. Существенной проблемой является высокая стоимость импортных лекарств и частота развития побочных эффектов. Все это заставляет разрабатывать и внедрять в клиническую практику новые отечественные препараты, обладающие преимуществом перед ранее используемыми [11]. Фосфазид (никавир, FAZT) в России широко применяется как для перинатальной химиопрофилактики ВИЧ-инфекции [12-14], так и в профилактике ВИЧ-инфицирования загрязненным биологическим материалом при риске профессионального заражения [15, 16]. Доказана его эффективность в виде снижения частоты развития миело- и гепато-токсических проявлений при альтернативных схемах АРВТ 1-й и 2-й линии лечения больных ВИЧ/ СПИДом [17]. Целью исследования явился анализ эффективности применения трехкомпонентной схемы АРВТ с включением фосфазида у ВИЧ-инфицированных пациентов, проживающих на территории Пермского края. ных, получавших схемы комбинированной терапии с включением фосфазида в течение 48 нед. Ранее они имели опыт приема других схем лечения. Большинство были женщины - 30 (79%) человек в возрасте от 19 до 38 лет (средний возраст 30,8 года), а также 8 (21%) мужчин 30-34 лет (средний возраст 32,5 года). Эпидемиологический анализ структуры путей заражения выявил основную долю полового пути инфицирования ВИЧ-1 - у 34 человек (11 из них от наркопотребителей). Парентеральный путь заражения отмечался в 4 случаях. У 12% обследованных установлена III стадия ВИЧ-инфекции. Остальные больные имели стадии ГУА (83%), ГУБ (5%) (приказ Минздравсоцразвития России от 17 марта 2006 года № 168). Применялся отечественный препарат "Фосфазид" (никавир, FAZT) производства ООО "АЗТ фАрМА К. Б." - по 0,4 г в сутки в 2 приема. Другие препараты - эпивир, эфавиренз, диданозин, атазановир, ата-зановир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, входящие в схемы лечения, были использованы в стандартных дозах. Все пациенты находились под наблюдением клиницистов. Оценка успеха АРВТ проводилась по клиническим, иммунологическим и вирусологическим критериям через 4, 12, 24, 36 и 48 нед от начала лечения. Результаты и обсуждение Основным клиническим критерием эффективности проводимой терапии явилось уменьшение или отсутствие прогрессирования симптомов ВИЧ-инфекции уже через 12 нед лечения. В последующие 36 нед проведения АРВТ ВИЧ-инфекция также не прогрессировала. Определение эффективности АРВТ проводилось по уровню вирусной нагрузки (РНК ВИЧ-1 копий в 1 мл плазмы крови). Исходный показатель ее до лечения составил - 220 770 копий/мл. Через 4 нед применения терапии вирусная нагрузка снизилась на 1,86 log10, через 12 нед на 2,44 log10, что подтверждает вирусологическую эффективность применяемой схемы лечения. 400- 220770 356* Г250 000 СО 2 5 350 300- 295* 316* -200 000 оа О аз 250 200- 155 \г- 209 217 -150 000 2 150- -100 000 о 5 s 100- -50 000 т 50 0- i \ 3008 794 -4- 620 -♦- <500 -♦- <500 -♦- -0 о о £ т До начала АРВТ Через 4 нед Через 12 нед Через 24 нед Через 36 нед Через 48 нед Материалы и методы В 2009-2012 гг. в Пермском краевом центре по профилактике и борьбе со СПИД наблюдались 38 ВИЧ-инфицированных боль Срок обследования С04+-лимфоциты —' Вирусная нагрузка Динамика медианы РНК ВИЧ и CD4+-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов. 47 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 4, 2013 Динамика лабораторных показателей за период наблюдения Показатель До АРВТ АРВТ 4 нед 12 нед 24 нед 36 нед 48 нед Вирусная нагрузка, копий в 1 мл 60 300 < 500 < 500 < 500 < 500 < 500 CD4+, клеток в 1 мм3 130 200 280 750 690 620 Hb, г/л 110 129 132 134 125 112 Эр., • 1012/л 4,0 4,1 4,15 4,0 4,2 4,1 АСТ, МЕ/л 28,7 25,9 34,75 40,6 18,7 30,4 АЛТ, МЕ/л 35,6 30,4 38,3 34,3 39,5 31,1 Через 24 нед терапии у 3 человек вирусная нагрузка была подавлена более чем в 40 раз по сравнению с исходной. У остальных ВИЧ-инфицированных, принимавших АРВТ, ее показатель составлял < 500 копий. Через 48 нед все включенные в исследование пациенты имели вирусную нагрузку ниже уровня чувствительности тест-системы. Оценка эффективности схем АРВТ выполнялась по иммунологическим показателям - абсолютному и относительному количеству CD4+-лимфоцитов в 1 мм3 плазмы крови. Средний исходный уровень CD4+-лимфоцитов у исследуемых больных составил 155 ± 28,31. При этом количество больных ВИЧ-инфекцией, имеющих 200 клеток и менее перед началом терапии составил 73%. Прирост CD4+-лимфоцитов к 4-й неделе лечения составил 54 клетки, а с 24-й недели был достигнут достаточный иммунологический ответ - 298 ± 34 (р < 0,05), который сохранялся до 48 нед терапии. Таким образом, уровень восстановленных клеток увеличился в 2,4 раза по сравнению с начальными параметрами. Показателем эффективности проводимой АРВТ явилась корреляция между уровнем вирусной нагрузки и показателями CD4+-лимфоцитов. Как видно на рисунке, кривая, указывающая на динамику изменения количества CD4+-лимфоцитов, представляет собой зеркальное отражение снижения уровня вирусной нагрузки. При этом изменение параметров CD4+-клеток обычно запаздывает в отношении динамики изменений уровня вирусной нагрузки примерно на 1 мес. Клинический пример: Пациентка К., 39 лет, инфицирована ВИЧ с 2000 г. Заразилась половым путем, психоактивные вещества не употребляет. Диагноз: ВИЧ-инфекция ГУБ стадия, фаза прогрессирования. Хронический вирусный гепатит С, латентное течение. Диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации и распада. МБТ +/+. Анемия средней степени тяжести. С 2008 г. по клиническим, вирусологическим и иммунологическим показаниям была назначена трехкомпонентная схема АРВТ фосфазид+эпивир+атазановир. Клинического прогрессирования заболевания не было выявлено. Отмечается снижение вирусной нагрузки через 4 нед трехкомпонентной терапии на 4,7 log10 до < 500 копий в 1 мл плазмы крови, на этом уровне она оставалась в течение 48 нед терапии. Динамика CD4+-лимфоцитов через 4 нед лечения составила 70, а через 48 нед приема препаратов - 490 клеток, что свидетельствует об эффективности применяемой схемы. Параметры гемоглобина, эритроцитов, показатели функциональной активности печени (АСТ, АЛТ) были без отрицательной динамики (см. таблицу). В настоящее время больная продолжает трехкомпонентную антиретровирусную терапию с включением фосфазида. Выводы 1. Быстрое снижение вирусной нагрузки на > 1 log10 у ВИЧ-инфицированных больных через 4 нед лечения, а через 36 и 48 нед терапии до < 500 копий в 1 мл плазмы крови (стандартная цель АРВТ) подтверждает эффективность схемы с включением фосфазида. 2. Повышение уровня CD4+-лимфоцитов свидетельствует о позитивном влиянии лечения на иммунный статус, причем скорость восстановления клеток через 48 нед терапии была достаточно высокой, количество CD4+ увеличилось в 2,4 раза по сравнению с начальными параметрами. 3. Уменьшение и/или отсутствие симптомов прогрессирования ВИЧ-инфекции у пациентов уже с 12-й недели терапии свидетельствует о клинической эффективности проводимого лечения. 4. Переносимость терапии с включением фосфа-зида является хорошей (89% пациентов завершили исследование). 5. Полученные результаты позволяют считать схемы лечения, включающие фосфазид, эффективными и рекомендовать их для применения в 1-й и 2-й линиях АРВТ ВИЧ/СПИДа.

About the authors

N. N. Vorobiova

Perm State Medical Academy named after Acad. E.A. Vagner

Email: infect-perm@mail.ru

E. S. Ivanova

Perm Regional Centre of Prevention and Control of AIDS and infectious diseases

References

Supplementary files