THE STUDY OF THE ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF SOME NEW AZO DERIVATIVES OF PYRIDOXINE AND THEIR ZINC COMPLEXES

Full Text

Несмотря на многочисленность веществ, проявляющих антимикробную активность, используемых в химиотерапии различных инфекций, исследования в области поиска новых средств продолжают интенсивно проводиться. Это в первую очередь связано с быстрым возникновением резистентных штаммов патогенных микроорганизмов при повторных применениях существующих лекарственных средств [6]. Большинство используемых в химиотерапии средств по своему происхождению являются биосинтетическими, полусинтетическими и синтетическими. Необходимо отметить, что история развития химиотерапии, особенно “эры сульфаниламидных препаратов”, тесно связана с синтезом азосоединения, которое в свое время производилось в Германии под названием “Пронтозил” в качестве красителя кожных изделий. Для корреспонденции: Алиев Намик Нариман оглы, дир. НИИ Национальной медицинской профилактики им. В. Ахундова, акад. РМЕЛ, член-корр. НАН Азербайджана, засл. деятель науки Исторические работы немецкого патолога и бактериолога Герхарда Домагка, лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине 1939 г. “за открытие антибактериального эффекта прон-тозила” способствовали бурному развитию химиотерапии и ее успешному применению в лечении инфекционных болезней в 40-е годы прошлого века. В последующие годы были открыты и внедрены в медицинскую практику антибиотики, которые обладали большей эффективностью как химиотерапевтические средства. Однако, начиная с 70-80-х годов, наблюдается создание препаратов на основе азосоединений, полученных путем целенаправленного синтеза и изучения взаимосвязи структуры-активности-эффективности. При этом удалось создать препараты, обладающие меньшей токсичностью, проявляющие не только антибактериальную, но и избирательную противовоспалительную активность, например салазосульфани-ламиды (сульфасалазин, салазопиридазин, сала-зодиметоксин), балсалазид (колазид), олсалозин (дипентум), которые успешно применяются для лечения кишечных инфекций. Они являются ис- 60 Антимикробная активность азосоединений пиридоксина (меркурионов) и их цинк-комплексов Время экспозиции, мин Штамм микроорганизмов и концентрация веществ, мг/мл Меркурион St. aureus E. coli Candida albicans 5,0 2,5 5,0 2,5 5,0 2,5 II 10 - - - - - - 20 - + - - - - 40 - + - - - - 60 - + - - - - III 10 - - - + + + 20 - - - + + + 40 - - - + + + 60 - - - + + + V 10,0 5,0 10,0 5,0 10,0 5,0 10 - + - + - + 20 - + - + - + 40 - + - + - + 60 - + - + - + VII 10,0 5,0 2,5 10,0 5,0 2,5 10,0 5,0 2,5 10 + + + + + + + + + 20 + + + + + + + + + 40 + + + + + + + + + 60 + + + + + + + + + VIII 10,0 5,0 2,5 10,0 5,0 2,5 10,0 5,0 2,5 10 + + + + + + - - - 20 - + + + + + - - - 40 - - + + + + - - - 60 - - + + + + - - - IX 10,0 5,0 10,0 5,0 10,0 5,0 10 + - - + - - 20 + - - + - - 40 + - - + - + 60 + - - + - + X 10,0 5,0 2,5 10,0 5,0 2,5 10,0 5,0 2,5 10 + + + + + + + + + 20 + + + + + + - + + 40 - + + + + + - - + 60 - + + + + + - - + XI 10 + + + + + + - + + 20 + + + + + + - + + 40 - + + - + + + + + 60 - + + - + + + + + VII Zn-комплекс 5,0 2,5 1,25 5,0 2,5 1,25 5,0 2,5 1,25 10 + + + - - - + + + 20 + + + - - - + + + 40 + + + - - - + + + 60 + + + - - - + + + VIII Zn-комплекс 3,5 1,75 0,875 3,5 1,75 0,875 3,5 1,75 0,875 10 + + + + + + + + + 20 - + + + + + - + + 40 - - + + + + - + + 60 - - + + + + - + + X Zn-комплекс 5,0 2,5 1,25 5,0 2,5 1,25 5,0 2,5 1,25 10 + + + + + + + + + 20 + + + + + + - - + 40 - + + + + + - - + 60 - + + + + + - - + XI Zn-комплекс 3,5 1,75 0,875 3,5 1,75 0,875 3,5 1,75 0,875 10 + + + + + + + + + 20 - + + - + + + + + 40 - + + - + + - + + 60 - + + - + + - + + Примечание. + указывает на наличие роста, - на отсутствие роста. 61 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 2, 2012 точником постепенного выделения в соединительной ткани 5-аминосалициловой кислоты (5-АSА), проявляющей противовоспалительную и антиоксидантную активность. Поэтому они стали применяться при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона, воспалительных процессах пищеварительного тракта. Сравнительно новым и отличающимся химической природой, а также активностью является фе-назопиридин. Этот препарат является селективным уроанальгетиком и проявляет избирательно противовоспалительную активность при заболеваниях мочевого пузыря и мочевыводящих путей. На кафедре фармацевтической химии Азербайджанского медицинского университета в течение ряда лет изучаются азопроизводные витаминов группы В6, особенно пиридоксина, в целях использования их для контроля качества лекарственных препаратов [1, 4]. Характерным и избирательным для азосоединений пиридоксина является образование стабильных, окрашенных комплексных соединений с ионами ртути(П), цинка при рН 6,0-7,0 в водной и водноспиртовой среде. Для ионов ртути(П) это свойство является в водной среде более характерным, поэтому они названы меркурионами [1]. Некоторые синтезированные меркурионы прошли международную регистрацию (САS, США) как новые вещества. Наши предварительные исследования показали, что некоторые из этих веществ проявляют высокую антимикробную активность и перспективны для выяснения их значения в медицинской практике. Целью настоящего сообщения является представление результатов изучения токсичности и антимикробной активности азосоединений пи-ридоксина (меркурионов) и некоторых их цинк-комплексов. Общая токсичность и противомикробная активность изучались по общепринятым методам [7, 8]. Для определения общей токсичности испытания проводили на белых мышах чистой линии массой 18-20 г, а антимикробную активность определяли с использованием тест-культур St. aureus, E. coli, Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans. В качестве испытуемых веществ изучались 17 азосоединений пиридоксина - меркурионы I-XVII. Характеристика и химическая природа этих соединений представлены в работах [4, 8]. Исходными растворами служили 0,5% и 1% растворы или суспензии в воде для инъекций, а для цинк-комплексов - водный этанол (1:1). Проведенные исследования показали, что некоторые из азосоединений проявляют высокую антимикробную активность (за исключением Ps. аeruginosa), а их цинк-комплексы - даже при малых концентрациях. Они обладают очень низкой токсичностью (LD50 не удалось установить; максимальная доза 0,01 г » 20 г) [2, 3]. Контрольные определения с соответствующими микроконцентрациями цинк-ионов (водно-этанольные растворы) показали, что антимикробная активность обусловливается именно цинк-комплексами. Наши исследования показали, что растворы цинк-комплексов даже при длительном хранении (несколько месяцев) и выпавшие при этом в виде осадков комплексы не теряют характерной для них антимикробной активности. Результаты изучения наиболее активных представителей меркурионов и их цинк-комплексов представлены в таблице. Данные, приведенные в таблице, показывают, что наблюдается определенная схожесть и в то же время значительная разница между антимикробной активностью свободных азосоединений пиридоксина (меркурионов) и их цинк-комплексов. Для примера можно отметить активность меркуриона VII и его цинк-комплекса против St. аureus, меркурионов VII, VIII и их цинк-комплексов против E. coli и др. При этом некоторые цинк-комплексы проявляют антимикробную активность в более низких концентрациях. В частности, активность меркурионов I, X, XI и их цинк-комплексов против Candida albicans и St. aureus наблюдается в меньших (в 2-4 раза) концентрациях. Заключение Впервые изучена общая токсичность и антимикробная активность некоторых новых веществ - азопроизводных пиридоксина (меркурионов), прошедших международную регистрацию (CAS, США) и их цинк-комплексов. Установлено, что исследуемые вещества обладают низкой токсичностью (LD50 не удалось установить; максимальная доза введенная подопытным животным 0,01 г » 20 г) и некоторые из них проявляют высокую антимикробную активность. В отличие от свободных меркурионов их цинк-комплексы проявляют активность против штаммов некоторых микроорганизмов (St. aureus, Candida albicans), а также аналогичную антимикробную активность в более низких (в 2-4 раза) концентрациях.

About the authors

N. N. Aliyev

National Research Institute of Medical Prevention named after Akhundov

F. A. Heydarova

National Research Institute of Medical Prevention named after Akhundov

References

Supplementary files