Features of papillomavirus infection in HIV-infected women

Full Text

Терапия папилломавирусной инфекции остается сложной задачей, поскольку на современном этапе отсутствуют достоверные признаки полной элиминации вируса папилломы человека (ВПЧ) [2, 21]. Трудности лечения связаны с существованием ВПЧ в трех клинических формах, для диагностики двух из которых (латентной и субклинической) требуются дополнительные методы (исследование ДНК ВПЧ, цитологические методы, кольпоскопия). Доказано участие иммунной системы в защите от ВПЧ [18], поэтому логично, что заболеваемость папилломавирусной инфекцией, приводящей к цервикальной интраэпителиальной неопла-зии (ЦИН), среди ВИЧ-позитивных женщин в 4 раза выше в сравнении с ВИЧ-негативными [4—6, 9, 15]. Заболеваемость генитальными кондиломами на фоне иммуносупрессии возрастает в 16 раз [16]. Целью нашей работы явилось определение наиболее значимых факторов иммунной системы, позволяющих реализоваться онкопрограмме ВПЧ в присутствии ВИЧ, и возможности использования средств, препятствующих этому. Материалы и методы На кафедре акушерства и гинекологии ГОУ ДПО ИГИУВ обследована 641 женщина с позитивным Для корреспонденции: Свердлова Елена Семеновна, канд. мед. наук, доцент каф. акушерства и гинекологии, e-mail:elena_ sverdlova@mail.ru ВИЧ-статусом и 186 без ВИЧ, но с ВПЧ в возрасте от 20 до 34 лет. Длительность наблюдения составила от 1 года до 5 лет. Всем пациенткам проводили обследование, которое включало общий осмотр, расширенную кольпоскопию на цифровом видеокольпоскопе SENSITEC SLC-2006, исследование цервикальных мазков на флору и атипические клетки (РАР-тест), метод ПЦР (выявление ВПЧ). При положительном результате скрининга на ВПЧ применяли генотипи-рование и количественный ВПЧ-тест АмплиСенс ВПЧ ВКР Скрин-Титр FRT производства ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора. При подозрении на дисплазию цервикального эпителия выполняли гистологическое исследование материала, полученного путем биопсии шейки матки и выскабливания стенок цервикального канала. Лабораторная диагностика ВИЧ включала серологические методы: ИФА, иммунный блоттинг (верификация антител к различным вирусным белкам), качественное определение РНК ВИЧ: ПЦР, количественное определение РНК ВИЧ: VIRAL LOAD (вирусная нагрузка), экспресс-диагностику ВИЧ-инфекции (тест-полоски): Serodia HIV-1/2, "Fujirebic Inc.". Иммунный статус оценивали посредством определения численности популяций CD4+ (Т-хелперы)-лимфоцитов и CD8+(Т-супрессоры)-лимфоцитов, их соотношения (иммунорегуляторный индекс), количества натуральных киллеров (CD16+) иммуноцито- 9 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 4, 2012 химическим методом (стрептавидин-биотиновый) с использованием реагентов DakoCytomation фирмы "Dako", Дания. Определяли содержание IgG, IgA, IgM в вагинально-цервикальном смыве методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини с использованием наборов стандартных моноспе-цифических сывороток против иммуноглобулинов человека (IgG, IgA, IgM) и концентрацию цитокина ИЛ-2 методом твердофазного ИФА в цервикальной слизи до и после лечения (наборы реагентов ProCon, IL-2, TNF-α). Результаты и обсуждение Большая часть женщин с ВИЧ (73%) находится в репродуктивном возрасте (20—34 года), при этом прослеживается половой путь инфицирования (до 80%). Как известно [1, 3, 8, 13], орган-мишень для ВИЧ — это Т-клетки иммунной системы. Снижение численности Т-клеток и нарушение целостности кожных покровов делают организм легкодоступным для других вирусов (ВПЧ) [11, 12, 17, 22]. ВПЧ в присутствии ВИЧ реализует свою онкопрограмму за 6—12 мес [19]. Существенный вклад в прогрессирование ВИЧ в сочетании с папилломавирусом вносит дисбаланс цитокинов, обусловленный переключением Th 1-доминантного профиля цитокинов на Th2-доминантный [20, 23, 24]. Снижение абсолютного числа CD4+-T-хелперов и CD8+-цитотоксических T-лимфоцитов сопровождается гиперпродукцией IgG, IgM и IgA [14]. Нарушение цитокиновой регуляции проявляется значительным снижением содержания ИЛ-2, вырабатываемого CD4-хелперами 1-го типа и имеющего критическое значение в активации цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) с одновременной активацией CD16+ (NK-лимфоцитов) [7]. Нами исследовано содержание иммунокомпе-тентных клеток в крови и иммуноглобулинов в цервикальной слизи в 3 группах пациенток: 1-я группа — 197 ВИЧ-позитивных женщин без ВПЧ, 2-я — 186 не инфицированных ВИЧ с ВПЧ, 3-я — 444 ВИЧ-инфицированных женщин с положительным результатом обследования на ВПЧ, из них у 293 (66%) определен генотип 16 и у 22 (5%) — генотип 18 (табл. 1). Все пациентки с ВИЧ и ВПЧ имели различные заболевания шейки матки (ЗШМ) (табл. 2). Диагноз был установлен в результате комплексного обследования, включавшего визуальный осмотр, РАР-тест, кольпоскопию, гистологическое исследование биоптатов шейки матки и соскобов со стенок цервикального канала. Для локальной терапии ЦИН II—III стадии у ВИЧ-инфицированных женщин в сочетании с папиллома-вирусной инфекцией (ПВИ) нами была показана целесообразность использования препарата ИЛ-2 отечественного производства (ронколейкин [10]). Критериями отбора для терапии цитокинами явились желание женщины, распространенность атипического эпителия исключительно на экзоцервиксе без вовлечения цервикального канала, состояние после традиционного лечения — иссечение пато- Таблица 1 Содержание иммунокомпетентных клеток в крови и иммуноглобулинов в цервикальной слизи обследованных пациенток Показа тель ВИЧ+ВПЧ-(n = 197) ВИЧ- ВПЧ+ (n = 186) ВИЧ+ВПЧ+ (n = 444) CD4+, % 33,5 ± 018 36,15 ± 0,2 28,75 ± 0,6 CD8+, % 26,2 ± 0,3 24,5 ± 0,8 32,3 ± 0,1 CD4/CD8 1,3 ± 0,1 1,47 ± 0,3 0,8 ± 0,2 CD16+, % 13,55 ± 0,6 15,13 ± 0,1 9,9 ± 0,1 IgA, г/л 1,08 ± 0,005 0,97 ± 0,2 0,98 ± 0,3 IgM, г/л 0,94 ± 0,01 1,64 ± 0,14 0,89 ± 0,1 IgG, г/л 6,28 ± 0,1 6,72 ± 0,9 6,8 ± 0,1 логического очага радиоволновой петлей на глубину цервикального канала с захватом здоровой ткани по экзоцервиксу с рецидивом ЦИН через 3—6 мес, отсутствие сопутствующих заболеваний, передаваемых половым путем (ЗППП); бактериального ваги-ноза и кандидозного вагинита на момент терапии. Данным критериям соответствовала 21 пациентка. В зависимости от показателей иммунного статуса (CD4+, вирусная нагрузка) выделены 2 группы: 1-я группа — 7 пациенток с числом Т-клеток менее 200 и вирусной нагрузкой более 1000 копий/мл, получавших высокоактивную противовирусную терапию (ВААРТ), 2-я группа — 14 женщин с числом Т-клеток более 200 и неопределяемой вирусной нагрузкой. Препарат вводили в толщу шейки матки в 2 точки за одно введение в дозе 500 000 ЕД, растворенных в 1 мл 0,9% физиологического раствора; на курс 3—5 процедур с интервалом 2—3 дня. После проведения первого курса ронколейкина кольпоскопически у 5 женщин, получавших ВААРТ, наблюдалась положительная динамика (рис. 1, 2, см. на обложке), у 2 пациенток видимый эффект отсутствовал. Во 2-й группе положительный эффект наблюдался во всех случаях. Второй курс применения препарата способствовал рецидиву кандидозного вагинита у 9 пациенток обеих групп (независимо от ВААРТ) (рис. 3, 4, см. на обложке). Через 3 мес после лечения ронколейкином у 7 больных, получавших ВААРТ, и у 5 из 2-й группы прогрессирование ЦИН II—III стадии в рак шейки матки (РШМ) не произошло, что подтверждено данными кольпоскопии (рис 5, 6, см. на обложке) цитологического и патогистологического исследований. У 9 пациенток 2-й группы местное лечение ронко- Таблица 2 Заболевания шейки матки у ВИЧ-позитивных женщин с ПВИ Заболевания шейки матки Число наблюдений Хронический цервицит, ассоциированный с ВПЧ, в том числе кондиломы шейки матки 275 (62%) ЦИН I стадии 80 (18%) ЦИН II стадии 62 (14%) ЦИН III стадии, РШМ 0 стадии 27 (6%) 10 лейкином оказалось недостаточным, что подтверждает доказанная нами ранее необходимость назначения ВААРТ при диагностированной ЦИН II—III стадии для профилактики РШМ. В результате местного применения ронколейкина у ВИЧ-инфицированных женщин с ПВИ повышался уровень СD4+-клеток в крови, возрастала экспрессия рецепторов к ИЛ-2, увеличивался показатель соотношения клеток СД4/СД 8, повышалось количество NK-клеток, т. е. активировалось клеточное звено общего и местного иммунитета. Заключение Таким образом, наличие ВПЧ, усугубляемое сопутствующей ВИЧ-инфекцией, требует проведения мероприятий по коррекции нарушений местной иммунной системы. Использование ронколейкина в комплексе с ВААРТ у ВИЧ-позитивных женщин позволяет отсрочить прогрессирование ЦИН II—III стадии в РШМ.

About the authors

E. S Sverdlova

Email: elena_ sverdlova@mail.ru

T. V Dianova

Email: tany_dianova@mail.ru

References

Supplementary files