Sensitivity of <>iStreptococcus pneumoniae to antibiotics and the sex of the patient: A systematic review and meta-analysis

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Инфекция, вызванная Streptococcus pneumoniae, ежегодно вызывает около 14,5 млн случаев тяжёлых пневмококковых заболеваний, включая пневмонию, менингит и сепсис у детей до 5 лет, более 500 тыс. из которых завершается летальным исходом [1]. Распространение резистентности микроорганизмов к антибиотикам — глобальная проблема современности. В ряде стран Европы распространённость в популяции штаммов пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллину достигает 25–50%; в глобальном масштабе доля нечувствительных к пенициллину пневмококков оценивается в 33%. Доля пневмококков, резистентных к макролидам, превышает 20%, достигая в отдельных регионах, например, в Китае, 50–100% [2]. Выделение резистентных к антибиотикам штаммов S. pneumoniae значительно повышает вероятность неблагоприятного прогноза при инвазивных пневмококковых инфекциях [3].

В последние годы проблема антибиотикорезистентности ещё более обострилась в связи со значительным ростом потребления антибиотиков, в том числе бесконтрольного на фоне пандемии COVID-19 [4, 5]. Исследования, проведённые в разных странах, в том числе и в России, демонстрируют сохранение актуальности S. pneumoniae как этиологического фактора бактериальной коинфекции у лиц с COVID-19 [6, 7].

Основным фактором риска развития антибиотикорезистентности является массовое часто необоснованное потребление антибиотиков [8]. При этом резистентные штаммы нередко выделяются и у лиц, никогда антибиотики не принимавших [9]. Ранее проводились исследования по оценке связи частоты выделения устойчивых к антибиотикам штаммов микроорганизмов с разными факторами, такими как возраст, сопутствующие заболевания, оперативные вмешательства, нозокомиальные инфекции, предшествующий приём антибиотиков, госпитализация, перенесённые инфекции [10–16]. Пол человека, по-видимому, тоже может быть каким-то образом связан с данным явлением. В частности, авторы метаанализа по оценке роли различных факторов в развитии антибиотикорезистентности Escherichia coli пришли к выводу, что нечувствительные к фторхинолонам и бета-лактамным антибиотикам штаммы микроорганизма чаще обнаруживаются у мужчин [10, 16].

Цель исследования — выяснить, является ли пол фактором, ассоциированным с развитием заболеваний, вызванных антибиотикорезистентными штаммами S. pneumoniae.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Стратегия поиска и критерии отбора

Поиск источников осуществлялся в поисковых системах PubMed, ScienceDirect и Google Scholar; отобраны исследования типа «случай — контроль» и кросс-секционные, опубликованные за период с января 1980 по декабрь 2020 г. (рис. 1). Группу «случай» в данных исследованиях составили пациенты, у которых были выделены нечувствительные (резистентные) к антибиотикам изоляты, группу «контроль» — чувствительные. Исследуемым фактором риска являлся мужской пол. Для поиска были использованы следующие ключевые слова: Streptococcus pneumoniae, pneumococcus, antibiotic, antimicrobial, resistance, resistant, risk factors. Поиск статей и метаанализ осуществлялись в соответствии с рекомендациями PRISMA Group и MOOSE [17, 18]. Качество когортных исследований и исследований типа «случай — контроль» оценивалось по шкале Ньюкасл–Оттава. Качественным считалось исследование с оценкой 7 баллов или более [19]. Количественная оценка качества кросс-секционных исследований не проводилась.

Рис. 1. Стратегия поиска и отбора литературных данных для включения в метаанализ.

Отбор статей для последующего анализа проводился по следующим критериям:

• исследование оригинальное;
• в исследовании изучалась антибиотикорезистентность пневмококков;
• в исследовании проводилось сравнение по полу или представлены данные для такого сравнения (для проведения метаанализа);
• чувствительность к антибиотикам определялась согласно требованиям Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) и Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (США) [20, 21].

Критерии исключения:

• исследования на животных;
• истории болезни;
• рефераты;
• материалы конференций;
• повторные публикации;
• неопубликованные материалы;
• обзоры и редакционные статьи;
• наличие только одной публикации по какому-либо антибиотику.

В итоге были отобраны статьи с результатами исследований факторов риска нечувствительности и резистентности к трём антибиотикам — пенициллину, левофлоксацину и эритромицину.

Существует различие в параметрах определения резистентности штаммов S. pneumoniae к левофлоксацину в M100-S30 от CLSI и в требованиях EUCAST [20, 21]. В частности, M100-S30 указывает, что штаммы, имеющие МПК более 2 мкг/мл в отношении левофлосацина и зону подавления роста в 16 мм при диск-диффузионном методе (диск с левофлоксацином 5 мкг), являются нечувствительными, а по требованиям EUCAST такие штаммы следует считать полностью резистентными. При анализе мы учитывали такие штаммы как резистентные. Нечувствительными к пенициллину считались штаммы, имеющие МПК более 0,06 мг/л в соответствии с менингеальным критерием нечувствительности к пенициллину EUCAST и CLSI. В качестве критерия резистентности к пенициллину выбран критерий CLSI для перорального приема, МПК более 2 мг/л по пенициллину. Нечувствительными к эритромицину считались штаммы, имеющие МПК более 0,25 мг/л.

Статистический анализ

Проведён метаанализ с расчётом общего отношения шансов (ОШ) с определением 95% доверительного интервала (ДИ). Для объединения оценок эффекта использовалась модель случайных эффектов [метод DerSimonian и Laird (MetaXL v.5.3)] и метод Мантела–Хензела (Review Manager 5.4). Степень гетерогенности оценена с помощью коэффициента I². Гетерогенность в исследованиях считалась статистически значимой при I² >40%. Использовалось программное расширение MetaXL v.5.3 для приложения Excel 2007 Microsoft Windows 7 (http://www.epigear.com/index_files/metaxl.html) и программное обеспечение Review Manager 5.4 (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014, Копенгаген, Дания), а также Microsoft Office Excel 2010. Оценка смещения публикаций проводилась при количестве исследований в метаанализе 5 и более c определением индекса асимметрии Luis Furuya-Kanamori (LFK index) [22, 23].

РЕЗУЛЬТАТЫ

В ходе поиска в базах данных PubMed, ScienceDirect, Google Scholar для проведения систематического обзора было найдено 69 023 статьи. После удаления дубликатов осталось 66 797 статей.

После проведённого скрининга публикаций с применением критериев включения и исключения было отобрано 415 полнотекстовых статей, из которых пригодной для систематического обзора оказалась 41 статья, 36 исследований имели дизайн «случай — контроль», 5 были кросс-секционными (рис. 1). Из 41 статьи в 32 изучались факторы риска нечувствительности пневмококков к пенициллину; в 8 — факторы риска резистентности пневмококков к пенициллину; в 3 — факторы риска резистентности пневмококков к левофлоксацину, в 3 — факторы риска нечувствительности пневмококков к эритромицину (табл. 1) [24–63]. В исследованиях T. Tajima и соавт. (2013), J.M. Nava и соавт. (1994), H.Y. Tsai и соавт. (2013), M. Hotomi и соавт. (2013) одновременно имелись данные о нечувствительности и резистентности пневмококков к пенициллину, в исследовании T. Ishida и соавт. (2008) — о нечувствительности пневмококков к пенициллину и эритромицину (табл. 1) [24–28]. Во всех случаях штаммы возбудителей были выделены от больных инвазивными и неинвазивными пневмококковыми инфекциями.

Таблица 1. Статьи, включённые в систематический обзор, с анализируемым показателем «пол» [24–63]

Table 1. Articles included in the systematic review with analyzed indicator “sex” [24–63]

Исследования, включённые в систематический обзор по оценке связи нечувствительности выделенных пневмококков к пенициллину с полом пациента, проведены в Австралии, Болгарии, Бразилии, Гане, Германии, Испании, Канаде, Палестине, США, Таиланде, на Тайване, в Турции, Швейцарии, Франции, ЮАР, Южной Корее и Японии в период с 1981 по 2016 г. [24–55]. Общее количество изолятов пневмококков в исследованиях, отобранных для метаанализа, составило 9215 (табл. 1).

Все авторы статей на основе проведённого многофакторного анализа приходят к выводу об отсутствии влияния пола пациента на нечувствительность к пенициллину пневмококков. Данный факт подтверждается и проведённым нами метаанализом (ОШ=0,92, 95% ДИ 0,82–1,03, I²=7%) (рис. 2). Публикационные смещения и асимметрия, в том числе при проведении анализа чувствительности, не выявлены.

Рис. 2. Forest-диаграмма: метаанализ связи нечувствительности пневмококков к пенициллину с мужским полом пациента. Events — количество случаев (нечувствительные штаммы); Total — общее количество пациентов; Weight — взвешенный размер эффекта; Odds Ratio — отношение шансов; M-H — критерий Мантеля–Хензеля; Random — модель случайных эффектов; 95% CI — 95% доверительный интервал.

Пол как фактор риска развития резистентности пневмококков к пенициллину изучался в исследованиях, проведённых в Испании, Канаде, Мексике, США, на Тайване, в ЮАР, Японии [24–27, 29, 56–58]. Общее количество изолятов пневмококков в исследованиях, отобранных для метаанализа, составило 7959 (табл. 1). По результатам метаанализа связь между полом пациента и пенициллин-резистентностью пневмококков не выявлена (ОШ=0,85, 95% ДИ 0,67–1,07, I²=1%) (рис. 3).

Рис. 3. Forest-диаграмма: метаанализ связи резистентности пневмококков к пенициллину с мужским полом пациента. Events — количество случаев (резистентные штаммы); Total — общее количество пациентов; Weight — взвешенный размер эффекта; Odds Ratio — отношение шансов; M-H — критерий Мантеля–Хензеля; Random — модель случайных эффектов; 95% CI — 95% доверительный интервал.

Интересный результат получен при метаанализе связи пола пациентов с резистентностью пневмококков к левофлоксацину. Исследования проводились в Южной Корее, Гонконге, на Тайване в 2008–2009 гг., в Южной Корее в 2011–2017 гг., а также в Испании в 2007–2011 гг. [60–62]. Общее количество изолятов пневмококков в исследованиях, отобранных для данного метаанализа, составило 735 (табл. 1).

Частота выделения резистентных к левофлоксацину штаммов S. pneumoniae у мужчин в сравнении с женщинами была выше во всех исследованиях, однако различия не были статистически значимыми. Тем не менее в метаанализе нами получены значимые результаты о наличии более высокого риска выделения левофлоксацин-резистентных пневмококков у мужчин по сравнению с женщинами (ОШ=1,85, 95% ДИ 1,03–3,33) при отсутствии гетерогенности, что может быть объяснено увеличением объёма суммарной выборки (рис. 4).

Рис. 4. Forest-диаграмма: метаанализ связи резистентности пневмококков к левофлоксацину с мужским полом пациента. Events — количество случаев (резистентные штаммы); Total — общее количество пациентов; Weight — взвешенный размер эффекта; Odds Ratio — отношение шансов; M-H — критерий Мантеля–Хензеля; Random — модель случайных эффектов; 95% CI — 95% доверительный интервал.

В исследованиях S.E. Beekmann и соавт. (США), T. Ishida и соавт. (Япония), J.S. Song и соавт. (Южная Корея) изучались факторы риска нечувствительности пневмококков к эритромицину [28, 54, 63]. Общее количество изолятов пневмококков в исследованиях, отобранных для метаанализа, составило 441 (табл. 1). По данным метаанализа пол пациента не является фактором риска нечувствительности пневмококков к эритромицину (ОШ=0,80, 95% ДИ 0,51–1,24) при отсутствии гетерогенности (рис. 5).

Рис. 5. Forest-диаграмма: метаанализ связи нечувствительности пневмококков к макролидам с мужским полом пациента. Events — количество случаев (нечувствительные штаммы); Total — общее количество пациентов; Weight — взвешенный размер эффекта; Odds Ratio — отношение шансов; M-H — критерий Мантеля–Хензеля; Random — модель случайных эффектов; 95% CI — 95% доверительный интервал.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем систематическом обзоре и метаанализе мы постарались оценить вероятность наличия связи пола больных инвазивными и неинвазивными формами пневмококковой инфекции с выделением от них антибиотикорезистентных штаммов S. pneumoniae. Резистентные к антибиотикам пневмококки обнаруживаются на всех континентах и во всех странах [1]. Прямым следствием распространения нечувствительных к антибиотикам штаммов пневмококков является ограничение возможностей лечения таких пациентов и ухудшение прогноза. Исследование факторов, ассоциированных с выделением резистентных штаммов от больных или носителей, имеет важное значение как для профилактической медицины, так и для определения стратегий эмпирической терапии бактериальных инфекций. Отдельные авторы считают, что пол пациента может быть фактором, ассоциированным с частотой выделения резистентных к антибиотикам штаммов пневмококков [64]. Связь антибиотикорезистентности с полом продемонстрирована и для некоторых других микроорганизмов [10, 16]. В доступной нам литературе систематические обзоры, посвящённые анализу упомянутой связи, отсутствуют, ввиду чего нами был проведён данный метаанализ.

После проведённого поиска в базах PubMed, ScienceDirect, Google Scholar с глубиной 40 лет в систематический обзор и метаанализ было отобрано 41 исследование, из них 36 исследований типа «случай — контроль» и 5 кросс-секционных.

Проведённый анализ позволяет сделать вывод об отсутствии связи пола пациента с выделением резистентных и нечувствительностых к пенициллину и эритромицину штаммов S. pneumoniae. При этом исследований, посвящённых изучению связи нечувствительности пневмококков к эритромицину с полом пациента, небольшое количество, поэтому данный вопрос требует дальнейшего изучения.

Несмотря на то что авторы исследований факторов риска резистентности пневмококков к левофлоксацину не связывают её с полом, проведённый нами метаанализ показал наличие такой связи. Стоит упомянуть, что аналогичная связь была ранее продемонстрирована для E. coli [10]. Возможно, у этого явления есть биологическое обоснование. К примеру, исследователи из Китая в 2017 г. опубликовали данные, свидетельствующие о том, что бактерицидное действие офлоксацина и ципрофлоксацина на Ureaplasma spp., имеющие в гене топоизомеразы IV мутации, ответственные за резистентность к фторхинолонам, усиливается под действием фитоэстрогена — биоханина А [65]. Для получения окончательного ответа на данный вопрос, вероятно, требуется проведение дополнительных исследований.

Ограничения исследования

Наше исследование имеет некоторые ограничения, которые могли повлиять на результаты. Во-первых, в настоящем исследовании были использованы только опубликованные исследования из трёх баз данных. Другие потенциальные кандидаты для систематического обзора (опубликованные в других базах данных, а также неопубликованные исследования) могли быть пропущены. Во-вторых, рассмотрены факторы риска чувствительности и резистентности пневмококков к пенициллину, левофлоксацину и эритромицину, тогда как факторы риска резистентности к другим группам антибиотиков (например, к тетрациклину, клиндамицину) не анализировались. В-третьих, отобранные для анализа статьи по исследованию факторов риска резистентности пневмококков к левофлоксацину и эритромицину включали только больных инвазивными формами инфекции — пневмониями, менингитами и бактериемиями, что может давать смещение результатов, несмотря на отсутствие статистически значимой гетерогенности. Помимо этого, возможности данного анализа были ограничены небольшим количеством публикаций относительно резистентности пневмококков к левофлоксацину и эритромицину.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пол пациента не является фактором, ассоциированным с выделением нечувствительных и резистентных к пенициллину и эритромицину штаммов S. pneumoniae. При этом мужской пол, вероятно, повышает шанс выделения левофлоксацин-резистентных пневмококков у взрослых с инвазивными пневмококковыми инфекциями.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Г.Р. Хасанова — написание статьи, прочтение, одобрение, направление рукописи на публикацию; С.А. Семёнов — поисково-аналитическая работа, написание статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication). G.R. Khasanova — writing an article, reading, approving, sending the manuscript for publication; S.A. Semenov — search and analytical work, writing the article.

About the authors

Sergey A. Semenov

Email: sergejsemenov596@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3437-832X
SPIN-code: 8774-6450
Russian Federation, Kazan

Gulshat R. Khasanova

Author for correspondence.
Email: gulshatra@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1733-2576
SPIN-code: 6704-2840
Scopus Author ID: 6507469219

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Acad. RAS

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Strategy of search and selection of literature data for inclusion in meta-analysis.

Download (588KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Forest-plot: meta-analysis of the sensitivity of pneumococci to penicillin and the male sex of the patient. Events — number of cases (insensitive strains); Total — total number of patients; Weight — weighted effect size; Odds Ratio — odds ratio; M-H — Mantel–Hensel criterion; Random — random effects model; 95% CI — 95% confidence interval.

Download (917KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Forest-plot: meta-analysis of pneumococcal resistance to penicillin and the male sex of the patient. Events — number of cases (resistant strains); Total — total number of patients; Weight — weighted effect size; Odds Ratio — odds ratio; M–H — Mantel–Hensel criterion; Random — random effects model; 95% CI — 95% confidence interval.

Download (469KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. Forest-plot: meta-analysis of pneumococcal resistance to levofloxacin and the male sex of the patient. Events — number of cases (resistant strains); Total — total number of patients; Weight — weighted effect size; Odds Ratio — odds ratio; M–H — Mantel–Hensel criterion; Random — random effects model; 95% CI — 95% confidence interval.

Download (385KB)

Indexing metadata

6. Fig. 5. Forest-plot: meta-analysis of the sensitivity of pneumococci to macrolides and the male sex of the patient. Events — number of cases (resistant strains); Total — total number of patients; Weight — weighted effect size; Odds Ratio — odds ratio; M–H — Mantel–Hensel criterion; Random — random effects model; 95% CI — 95% confidence interval.

Download (380KB)

Indexing metadata