Predictive model of COVID-19 outcomes in patients with advanced HIV infection



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Background: A review of the literature showed that there are no studies on the course and outcomes of COVID-19 in patients with advanced HIV infection, so this study was conducted.

Aims: Identification of predictors of adverse outcomes of COVID-19 in patients with HIV at the stage of secondary diseases in order to develop a predictive model of outcomes. This will help to simplify the decision-making on management of patients with COVID-19 and HIV infection at advanced stages.

Materials and methods: This is a single-center study wich included 300 patients over 18 years of age with HIV infection at advanced stage of disease and moderate to severe COVID-19 requiring in-patient treatment.

Results: Mortality rate was 27.3% (CI: 22.7% - 32.4%). Factors reflecting respiratory failure, immunodeficiency, decreased levels of protein, albumin, and increased levels of urea became unfavorable. A predictive model of adverse outcomes of COVID-19 in patients with advanced HIV infection has been obtained.

Conclusions: A predictive model has been developed to help a practical healthcare doctor make a quick, informed decision on hospitalization of a patient in the intensive care unit and active therapeutic actions.

Full Text

Обоснование

31 декабря 2019 года китайскими властями было впервые сообщено о вспышке пневмонии среди 44 пациентов в провинции Ухань [1]. Новая инфекция распространялась по миру и уже 11 марта 2020 года ВОЗ объявила о пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной вирусом SARS-Cov-2.[2].

Имеются сообщения о том, что особенно тяжело COVID-19 протекает у лиц с иммуносупрессией [3]. Значительной по численности группой с иммунодефицитом являются пациенты с ВИЧ инфекцией, и эта группа, особенно пациенты вне приёма АРТ, были приняты многими исследователями как группа риска тяжелого течения COVID-19 [4].

По состоянию на 31 декабря 2021 г в России живут 1 137 596 россиян с лабораторно подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекции [5], в 13 регионах страны ВИЧ-инфекция имеет статус эпидемии, то есть количество инфицированных превышает 1% [6]. Скорость инфицирования в России одна из самых высоких в мире и самая высокая в Европе [7], что дает возможность говорить о совпадении и взаимном влиянии этих двух эпидемий с далеко идущими последствиями.

Было продемонстрировано, что в общей популяции появление антител IgG к спайковому белку SARS-CoV-2 связано с лучшей выживаемостью при тяжелой инфекции COVID-19 [8]. У людей, живущих с ВИЧ-инфекцией на фоне высокой вирусной нагрузки HIV, активируются Т-лимфоциты за счёт увеличения популяции цитотоксических Т-лимфоцитов CD8, что приводит к усилению воспалительных реакций и к лимфоцитарному истощению [9]. Нормализация показателей клеточного звена иммунитета в этой группе пациентов происходит с началом АРТ, особенно если лечение начато в ранние сроки от момента инфицирования HIV [9].

У ВИЧ-инфицированных пациентов выявляются функциональные нарушения В-клеток: поликлональная активация, отсутствие и дисфункция В-клеток памяти, причём эти проявления  могут не исчезать полностью с началом АРТ [10]. Сниженный ответ на неоантигены или антигены, к которым уже есть сенсибилизация, может сохраняться у пациентов с ВИЧ и снижать эффективность вакцинации против COVID-19 [11].

Изменения в функционирования Т-клеток и В-клеток потенциально могут приводить к более тяжелому течению COVID-19 у пациентов с ВИЧ, особенно на фоне низкого уровня CD4+ и высокой вирусной нагрузки.  В доступной литературе в настоящее время отсутствуют данные по особенностям течения COVID-19 у пациентов с ВИЧ инфекцией на различных стадиях инфекционного процесса на основании анализа историй болезни, отражающих течение заболевания в реальной клинической практике.

Таким образом, актуальной темой научного исследования является выявление предикторов неблагоприятных исходов COVID-19 у пациентов с ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний с целью разработки рекомендаций по этой группы пациентов.

Методы

Дизайн исследования

Проведено ретроспективное одноцентровое когортное исследование 300 пациентов старше 18 лет с ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний и подтвержденным COVID-19, подобранных методом случайной выборки.

Ввиду отсутствия полных аналогов предварительная оценка размера выборки не проводилась.

Критерии соответствия

Критериями включения явилось среднетяжелое и тяжелое течение COVID-19,  потребовавшее госпитализации в соответствии с временными методическими рекомендациями  по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) версиям 11-14 [12]; ПЦР-положительный результат на COVID-19 в образце смывов носо- и ротоглотки и радиологические инфильтраты, характерные для COVID-19 (КТ ОГК - до 25% - КТ1, до 50% - КТ 2, до 75% - КТ3, более 75% - КТ 4), а также установленный диагноз ВИЧ-инфекции в стадии вторичных заболеваний (ИБ+, стадии 4А, 4Б, 4В) [13].

Критерии исключения пациентов: пациенты с туберкулёзом, беременные женщины, пациенты с терминальной стадией почечной и печеночной недостаточности, пациенты моложе 18 лет.

База проведенного исследования

Исследование проведено на базе ИКБ №2 г. Москвы в 2020 – 2021гг., являющимся одним из центров оказания помощи больным с COVID-19, а также единственным профильным центром в Москве, занимающимся лечением ко-инфекции ВИЧ/COVID-19, в связи с чем исследование носит одноцентровой характер.

  • Продолжительность исследования

Проведен анализ 300 историй болезней госпитализированных пациентов с ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний и подтвержденным COVID-19, проходивших стационарное лечение в ИКБ №2 г. Москвы в 2020 – 2021гг.

  • Описание работы

Отбор архивных историй болезни пациентов с ВИЧ и COVID-19 в соответствии с критериями включения и исключения. Оценка клинико-лабораторных данных пациентов с ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний и COVID-19 на момент госпитализации с целью определения факторов риска неблагоприятного исхода. Статистическая обработка полученных данных.

 

Материалы и методы исследования

Были проанализированы следующие клинико-лабораторные данные: пол, возраст, день заболевания на момент госпитализации, сопутствующие соматические заболевания, оппортунистические  инфекции, уровень лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов, С-реактивный белок, ферритин, D-димер, показатели коагулограммы, уровень антител к COVID-19 на момент поступления (Клинико-диагностическая лаборатория и клинико-диагностическая лаборатория (экспресс-диагностики) ГБУЗ ИКБ №2), уровень CD4+, CD8+, иммунорегуляторный индекс, уровень вирусной нагрузки ВИЧ (Центральная лаборатория диагностики ВИЧ-инфекции МГЦ СПИД); данные клинического осмотра: АД, ЧСС, ЧД, температура, сатурация на атмосферном кислороде, балл по шкале NEWS; инструментальные данные: распространенность поражений легочной ткани на компьютерной томограмме органов грудной клетки (КТ1-КТ4) (В ГБУЗ ИКБ №2 исследование выполнялось с толщиной срезов 0,3мм на томографе Aquilion 64), наличие или отсутствие вакцинации против COVID-19, прием АРТ, прием в схеме АРТ противовирусных препаратов, которые оценивались как потенциально возможные к использованию по поводу  COVID-19.

  • Исходы исследования

 

Основной исход исследования: В настоящем исследовании была запланирована одна первичная точка - летальный исход за время госпитализации.

 

Анализ в подгруппах

 

Проведен сравнительный анализ демографических, клинико-лабораторных показателей и результатов инструментальных методов в группах выживших пациентов и пациентов с летальным исходом.

 

  • Методы регистрации исходов

Исходы регистрировались по данным истории болезни – выписной или посмертный эпикриз.

  • Этическая экспертиза
  • Исследование одобрено Локальным этическим комитетом Первого Московского государственного медицинского университета имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет), протокол № 22-21 от 09.12.2021.
  • Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: Размер выборки предварительно не рассчитывался ввиду отсутствия прямых аналогов работы.

Методы статистического анализа данных: Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялась в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проводился с использованием пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 22.0.

Для описания категориальных переменных рассчитывались частоты с доверительными границами, истинно числовых – функции распределения и статистические параметры.

Достоверность различия частот определялась при помощи критерия «хи-квадрат» (для таблиц 2 на 2 – в точном решении Фишера). Достоверность различия функций распределения определялась при помощи непараметрических критериев Манна-Уитни и Колмогорова-Смирнова; достоверность различия средних – при помощи дисперсионного анализа. Наличие статистических связей между истинно числовыми показателями исследовалось при помощи корреляционного анализа.

Для прогнозирования индивидуального риска неблагоприятного исхода использовался многофакторный анализ. Точность и практическую значимость полученных прогнозов был проанализирован при помощи ROC-кривых.

Применимость методов параметрической статистики была исследована на основании расчета коэффициентов асимметрии и эксцесса.

Различия считались статистически достоверными (статистически значимыми) при p<0,05.

Результаты

  • Объекты (участники) исследования

2804 пациента находились на госпитализации в отделениях ИКБ №2, оказывающих помощь пациентам с COVID-19 в период исследования.
2423 не подошли по критериям включения: ПЦР-положительный результат на COVID-19 в образце смывов носо- и ротоглотки и радиологические инфильтраты, характерные для COVID-19 (КТ ОГК), а также установленный диагноз ВИЧ-инфекции на стадии вторичных заболеваний (ИБ+, стадии 4А, 4Б, 4В).
81 пациент был исключен в связи с критериями исключения: 32 пациентам поставлен диагноз туберкулез, 11 пациентов исключены в связи с тяжелой печеночной недостаточностью, 27 пациентов исключены в связи с тяжелой почечной недостаточностью, 11 пациентов были исключены в связи с другими различными тяжелыми состояниями, которые могут сместить результаты исследования.
Таким образом, 300 пациентов вошли в исследование.

 

  • Клинико-демографические и лабораторные показатели и факторы, отягчающие течение COVID-19 и ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний представлены в таблицах 1.1, 1.2, 1.3,1.4.
  •  

Качественные данные по типу «да/нет» представлены в виде числа пациентов, у которых этот фактор присутствовал (n), числа пациентов, у которых известны данные по этому фактору (N) и процентному соотношению пациентов, у которых фактор присутствовал к общему числу пациентов, у которых известны данные по этому фактору.

 

Количественные данные представлены в виде медианы (Ме), минимального и максимального значения.

 

Таблица 1.1 Клинико-демографические показатели и распределение в соответствии с результатами инструментальных исследований пациентов с COVID-19 и ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний

 

                  Таб.1.1

Показатель

Число пациентов (N=300)

Возраст, лет — Ме (мин. – макс.)

44,53 (21-76)

Женский пол — n/N (%)

97/300 (32.3%)

День заболевания на момент госпитализации — Ме (мин. – макс.)

17,9 (1-171)

Повторная госпитализация — n/N (%)

51/300 (17%)

Перевод из другого ЛПУ — n/N (%)

140/300 (44,67%)

Введение иммунобиологических препаратов — n/N (%)

39/289 (13,49%)

Впервые выявленная ВИЧ-инфекция —  n/N (%)

83/299 (27,76%)

Длительность госпитализации, дни — Ме (мин. – макс.)

18,67 (1-106)

Потребность в инсуффляции кислорода — n/N (%)

158/300 (52,67%)

Трансфузия плазмы реконвалесцентов COVID-19 — n/N (%)

18/296 (6,08%)

Вакцинация против COVID-19 — n/N (%)

23/300 (7,67%)

Вакцинация против COVID-19 вакциной Ковивак — n/N (%)

5/176 (2,84%)

Вакцинация против COVID-19 вакциной Гам-ковид-ВАК — n/N (%)

6/175 (3,43%)

Доля поражения легочной ткани по результатам компьютерной томограммы легких

КТ 1 (до 25%)

134/300 (44,6%)

КТ 2 (до 50%)

63/300 (21%)

КТ 3 (до 75%)

57/300 (19%)

КТ 4 (больше 75%)

46/300 (15,3%)

 

Таблица 1.2. Распределение пациентов с COVID-19 и ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний в соответствии с проводимой им вспомогательной кислородной поддержкой.

     Таб. 1.2.

Потребность в инсуффляции кислорода — n/N (%)

158/300 (52,67%)

Инсуффляция кислорода через кислородный флоуметр — n/N (%)

136/300 (45,33%)

Проведение высокопоточной оксигенации с помощью аппарата Airvo — n/N (%)

23/300 (7,67%)

Проведение высокопоточной оксигенации с помощью аппарата Aventa-M — n/N (%)

11/300 (3,67%)

Проведение искусственной вентиляции легких — n/N (%)

16/300 (5,33%)

 

Таблица 1.3. Клинико-лабораторные показатели пациентов с COVID-19 и ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний

      Таб 1.3.

 

 

Показатель

N=300

Стадия ВИЧ

4А — n/N (%)

71/300 (23,6%)

4Б — n/N (%)

57/300 (19%)

4В — n/N (%)

172/300 (57,3%)

Иммунный статус

CD4+ абсолютное количество, кл/мкл — Ме (мин. – макс.)

65 (0 - 1248)

CD4+ % — Ме (мин. – макс.)

9 (0 - 49)

CD8+ абсолютное количество, кл/мкл — Ме (мин. – макс.)

383 (13-2251)

CD8+ % — Ме (мин. – макс.)

53 (1-91)

Вирусная нагрузка HIV в плазме, коп/мл — Ме (мин. – макс.)

105367 (0-10.000.000)

Вирусная нагрузка HIV меньше определяемого уровня — n/N (%)

36/142 (25,35%)

Прошло лет с установления диагноза ВИЧ-инфекции — Ме (мин. – макс.)

6 (0-30)

Антиретровирусная терапия

Прием АРТ — n/N (%)

112/300 (37,33%)

Прием АРТ нерегулярно/на старте — n/N (%)

19/149 (12,75%)

Прием ламивудина в схеме АРТ — n/N (%)

78/285 (27,37%)

Прием тенофовира в схеме АРТ — n/N (%)

69/285 (24,21%)

Прием лопинавира/ритонавира в схеме АРТ  —  n/N (%)

24/284 (8,45%)

Оппортунистические заболевания

Токсоплазмоз — n/N (%)

11/300 (3,67%)

Пневмоцистная пневмония— n/N (%)

96/300 (32%)

Активная ЦМВ-инфекция — n/N (%)

35/300 (11,67%)

Манифестная ЦМВ-инфекция с поражением легких — n/N (%)

61/299 (20,40%)

Манифестная ЦМВ-инфекция с поражением ЦНС— n/N (%)

9/299 (3,07%)

Орофарингеальный кандидоз — n/N (%)

118/300 (39,9%)

Кандидоз ЖКТ, органов дыхания, мочеполовой системы — n/N (%)

42/299 (14,05%)

Дефицит массы тела более 10% — n/N (%)

104/300 (34,67%)

Опоясывающий лишай — n/N (%)

3/296 (1,01%)

Энцефалит — n/N (%)

33/300 (11%)

Криптококковый менингоэнцефалит — n/N (%)

3/299 (1%)

Лимфопролиферативное заболевание — n/N (%)

3/300 (1%)

Бактериальная пневмония — n/N (%)

104/300 (34,67%)

Грибковая пневмония — n/N (%)

56/300 (18,67%)

Саркома Капоши — n/N (%)

5/300 (1,67%)

 

 

Таблица 1.4 Встречаемость дополнительных неблагоприятных факторов и коморбидных состояний у пациентов ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний на фоне COVID-19

                Таб.1.4

 

Характеристика

Число пациентов (N=300)

Артериальная гипертензия — n/N (%)

13/300 (4,3%)

Хроническая болезнь почки — n/N (%)

6/300 (2,01%)

Подагра — n/N (%)

3/300 (1%)

Указание на злоупотребление алкоголем в анамнезе — n/N (%)

19/300 (6,35%)

Туберкулез в анамнезе — n/N (%)

31/299 (10,37%)

Полихимиотерапия по поводу онкологического заболевания — n/N (%)

4/300 (1,33%)

Хронический гепатит С — n/N (%)

114/299 (38,13%)

Хронический гепатит С пролеченный — n/N (%)

3/300 (1%)

Хронический гепатит В — n/N (%)

14/300 (4,67%)

Сепсис — n/N (%)

19/297 (6,4%)

Зависимость от наркотиков, активное употребление — n/N (%)

38/300 (12,67%)

Инфекции мочевыводящих путей — n/N (%)

21/300 (7%)

Острое нарушение мозгового кровообращения — n/N (%)

5/300 (1,67%)

 

 

  • Результаты исследования
  • Летальность в исследуемой группе пациентов составила 27,3% (ДИ: 22,7% - 32,4%).

Из 70 пациентов со стадией 4А летальный исход наступил у 4 пациентов (5,71%), из 57 пациентов со стадией 4Б – 5 (8,77%), тогда как из 172 пациентов со стадией 4В – у 72 пациентов, или 41,86%. Различия в летальности у пациентов со стадиями 4А и 4Б были недостоверны, а со стадией 4В – достоверно выше с p<0,001.

В таблице 2.1 приведены данные по факторам, для которых частота встречаемости достоверно различалась у выживших и у пациентов с летальным исходом. Данные представлены в виде характеристики типа «да/нет»: где N отражает число пациентов, для которых данные были определены по конкретному показателю (например, среди пациентов, у которых ВИЧ-инфекция была выявлена впервые данные известны на 216 человек, из которых летальный исход наступил у 43 человек). Под числом n обозначено число пациентов с летальным исходом, в следующей графе обозначено во сколько раз риск летального исхода повышается при наличии этого фактора и р-value, показывающий достоверность различий в группе выживших пациентов и пациентов с летальным исходом.

 

  • Таблица 2.1 Характеристика факторов, влияющих на выживание и летальный исход у пациентов с COVID-19 и ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний
  •  

     Таб. 2.1.

Показатель

Статус пациента

 

Относи-тельный риск

p

N

n

Летальность

  

 

Впервые выявленная ВИЧ-инфекция

Да

216

43

19,91%

2,30

<0,001

 

Нет

83

38

45,78%

 

Нахождение в ОРИТ

Да

262

58

22,14%

2,85

<0,001

 

Нет

38

24

63,16%

 

Введение иммунобиологических препаратов

Да

250

58

23,20%

2,10

0,001

 

Нет

39

19

48,72%

 

Вирусная нагрузка HIV меньше определяемого уровня

Да

106

25

23,58%

0,35

<0,001

 

Нет

36

3

8,33%

 

Прием тенофовира в схеме АРТ

Да

216

69

31,94%

0,54

0,013

 

Нет

69

12

17,39%

 

Прием АРТ

Да

188

63

33,51%

0,51

0,001

 

Нет

112

19

16,96%

 

Потребность в инсуффляции кислорода

Да

142

12

8,45%

5,24

<0,001

 

Нет

158

70

44,30%

 

Инсуффляция кислорода через кислородный флоуметр

Да

164

23

14,02%

3,09

<0,001

 

Нет

136

59

43,38%

 

Проведение высокопоточной оксигенации с помощью аппарата Airvo

Да

277

64

23,10%

3,39

<0,001

 

Нет

23

18

78,26%

 

Проведение высокопоточной оксигенации с помощью аппарата Aventa-M

Да

289

74

25,61%

2,84

0,002

 

Нет

11

8

72,73%

 

Проведение искусственной вентиляции легких

Да

284

66

23,24%

4,30

<0,001

 

Нет

16

16

100,00%

 

Токсоплазмоз

Да

289

76

26,30%

2,07

<0,001

 

Нет

11

6

54,55%

 

Пневмоцистная пневмония

Да

204

35

17,16%

2,85

<0,001

 

Нет

96

47

48,96%

 

Активная ЦМВ-инфекция

Да

265

65

24,53%

1,98

0,004

 

Нет

35

17

48,57%

 

Орофарингеальный кандидоз

Да

182

31

17,03%

2,54

<0,001

 

Нет

118

51

43,22%

 

Кандидоз ЖКТ, органов дыхания, мочеполовой системы

Да

257

62

24,12%

1,97

<0,001

 

Нет

42

20

47,62%

 

Сепсис

Да

278

73

26,26%

1,80

<0,001

 

Нет

19

9

47,37%

 

Бактериальная пневмония

Да

196

39

19,90%

2,08

<0,001

 

Нет

104

43

41,35%

 

Грибковая пневмония

Да

244

56

22,95%

2,02

0,001

 

Нет

56

26

46,43%

 

Дефицит массы тела более 10%

Да

196

36

18,37%

2,41

<0,001

 

Нет

104

46

44,23%

 

Энцефалит

Да

267

59

22,10%

3,15

<0,001

 

Нет

33

23

69,70%

 

Туберкулез в анамнезе

Да

268

78

29,10%

0,33

0,013

 

Нет

31

3

9,68%

 

Саркома Капоши

Да

295

77

26,10%

3,83

0,001

 

Нет

5

5

100,00%

 

          

 

Таким образом, неблагоприятными факторами развития инфекционного процесса явились: потребность в кислородной поддержке различными методами, а также наличие оппортунистических заболеваний, из которых наиболее значимыми стали саркома Капоши, энцефалиты различной этиологии, токсоплазмоз и пневмоцистная пневмония

 

 

Данные по количественному распределению пациентов по отдельным демографическим и клинико-лабораторным показателям представлены в таблице 2.2, где N – число пациентов, по которым известны данные по отдельному показателю, M – среднее значение показателя, m – статистическая погрешность среднего, Me – медиана показателя.

 

 

Таблица 2.2 Количественное распределение пациентов по отдельным демографическим и клинико-лабораторных показателям.

                   Таб 2.2.

Показатель / (референсное значение)

Статус пациента

 

р, Манн-Уитни

N

M

m

Me

Возраст, лет

Выжил

218

43,6

0,54

43

0,002

Умер

82

47,01

1,09

44,5

Койко-дни

Выжил

218

18,33

0,96

14

<0,001

Умер

82

19,57

1,43

18,5

День заболевания на момент госпитализации

Выжил

208

14,26

1,08

9

<0,001

Умер

82

27,45

3,15

19

Прошло лет с установления диагноза ВИЧ-инфекции

Выжил

217

8,99

0,53

8

<0,001

Умер

80

4,98

0,79

0,5

NEWS, балл / (0-10)

Выжил

214

4

0,14

4

<0,001

Умер

81

5,69

0,26

6

АТ M к SARS-CoV-2, Eд/мл / (<2 – положительно)

Выжил

206

2,0486

0,25671

0,435

<0,001

Умер

79

0,849

0,21167

0,25

AT G к  SARS-CoV-2, Ед/мл / (<10 – положительно)

Выжил

206

58,312

13,5961

5,115

0,006

Умер

79

42,3391

21,3748

1,95

CD4+ абсолютное количество, кл/мкл / (600-1900)

Выжил

208

173,28

14,532

105

<0,001

Умер

75

70,09

18,198

19

CD 4+, % / (35-65)

Выжил

205

15,66

0,898

13

<0,001

Умер

74

7,85

1,182

4

CD8+ абсолютное количество, кл/мкл / (300-800)

Выжил

201

524,1

29,909

415

<0,001

Умер

74

351,77

30,222

296,5

CD 8+, % / (12-30)

Выжил

198

52,19

1,31

51,5

<0,001

Умер

73

54,41

2,296

54

Иммунорегуляторный индекс ( 1,20 - 2,50)

Выжил

145

0,38

0,03704

0,19

<0,001

Умер

56

0,20607

0,05264

0,065

Вирусная нагрузка HIV в плазме, коп/мл

Выжил

138

617252

134360

81996

<0,001

Умер

35

1433706

434918

325169

Частота дыхания / (12-20/мин)

Выжил

218

20,31

0,199

20

0,007

Умер

82

21,88

0,485

21

Sp02 на атмосферном кислороде, % / (96-100%)

Выжил

216

93,775

0,3394

95

<0,001

Умер

79

88,823

0,9022

89

Гемоглобин, г/л / (117 – 161)

Выжил

209

119,48

1,6704

120

0,024

Умер

80

113,025

2,9691

115,5

Гематокрит, % / (35 – 47)

Выжил

208

35,519

0,4886

35,75

0,018

Умер

80

33,344

0,8594

33,35

Лимфоциты (абсолютное количество), 10^9/л (1,2 – 3,8)

Выжил

208

1,1574

0,05389

0,995

<0,001

Умер

79

0,7951

0,075

0,6

Лимфоциты, % / (19 – 45)

Выжил

208

19,708

0,8535

18,55

<0,001

Умер

 

12,935

1,3642

9

Нейтрофилы (абсолютное количество), 10^9/л / (1,6 – 8,9)

Выжил

205

5,266

0,2856

4,1

0,015

Умер

79

6,457

0,5115

6

Нейтрофилы % / (47 –72)

Выжил

205

69,1912

1,12479

69,6

<0,001

Умер

79

78,0595

1,91831

82

Общий белок, г/л / (66 - 83)

Выжил

211

67,555

0,64146

67,7

<0,001

Умер

81

59,6023

1,3693

59,6

Альбумин, г/л / (35-52)

Выжил

139

32,3763

0,59585

32,2

0,009

Умер

69

26,7868

0,60819

26,9

ЛДГ ЕД/л / (0-288)

Выжил

132

470,564

27,9017

391

0,002

Умер

53

701,813

75,1451

557

Ферритин нг/мл / (20-300)

Выжил

90

496,096

45,8348

441,55

<0,001

Умер

48

706,102

86,2563

601

 

 

На основании данных таблицы 2.2 можно сделать вывод, что у выживших пациентов и пациентов с летальным исходом наблюдались достоверные различия в показателях иммунного статуса, вирусной нагрузке, перераспределении лейкоцитарной формулы (изменение соотношения нейтрофилов и лимфоцитов).

  • Следовательно, полученные нами данные, отражённые в таблицах, свидетельствуют, что на исход заболевания влияет множество факторов. Комбинация факторов, повышающих риск летального исхода, имеет большую предсказательную ценность, чем каждый по отдельности, что потребовало проведение многофакторного анализа.

Задачей многофакторного анализа является создание уравнения регрессии, которое описывает «поведение» исхода заболевания при изменении интенсивности влияния включенных в исследование факторов, и, соответственно, может использоваться для прогнозирования вероятности летального исхода по данным, известным на момент госпитализации.

 

В основу таблицы 3.1 легли показатели, выявленные нами при анализе клинико-лабораторных и демографических показателей (таблицы 2.1,2.2).

Для переменных типа да/нет значение признака =1, если он есть, и 0, если нет.

  • Для числовых величин приведены их количественные значения.

 

 

Показатель уровня мочевины – переменная, распределение которого сильно отличается от нормального (Гауссова), что не позволяет использовать методы параметрической статистики, поэтому для многофакторного анализа исходные значения этой переменной заменены на нормализованное распределение [14]. Таблица 4.1 «Нормализованное распределение мочевины» приведена в приложении 1.

 

Далее нами разработана прогностическая модель неблагоприятного исхода. Отбор предикторов для прогностической модели осуществлялся пошаговым методом.

В этой таблице «B» имеет значения коэффициентов, на которые надо умножить, чтобы получить прогноз, а «статистическая погрешность В» (ст. погр. В) – статистическая погрешность этих коэффициентов. (Таб.3.1).

 

Так как величина В зависит не только от вклада фактора в прогностическую модель, но и от единиц измерения (например, если заменить рост в сантиметрах на рост в метрах, то В увеличится в 100 раз), то для сравнения величина вклада используется нормализованный показатель бета (β).

Чем больше бета по модулю, тем сильнее вклад данного фактора в прогноз [15].

 

 

  • Таблица 3.1 Прогностически значимые факторы исходов COVID-19 у пациентов с ВИЧ инфекцией на продвинутых стадиях
  • Таб. 3.1.
 

B

Стат. погр. В

β

(Константа)

1,12434

0,28043

 

Потребность в инсуффляции кислорода

0,19789

0,09468

0,210

Стадия ВИЧ 4В

0,16494

0,06633

0,172

Проведение искусственной вентиляции легких

0,52645

0,10703

0,300

Альбумин, г/л / (35-52)

-0,01261

0,00418

-0,189

Общий белок, г/л / (66 - 83)

-0,00529

0,00265

-0,127

Проведение высокопоточной оксигенации с помощью аппарата Airvo

0,32815

0,09448

0,210

Инсуффляция кислорода через кислородный флоуметр

-0,10146

0,09696

-0,109

Нормализованное распределение мочевины

0,06150

0,02770

0,129

CD 4+, % / (35-65)

-0,00263

0,00252

-0,068

Впервые выявленная ВИЧ-инфекция

0,12910

0,06345

0,128

Частота дыхания (12-20/мин)

-0,01289

0,00830

-0,102

Доля поражения легочной ткани по результатам компьютерной томограммы легких (КТ1-КТ4)

-0,02782

0,02928

-0,068

  •  

 

 

  • Для оценки практической значимости полученной прогностической модели мы рассчитали значения прогноза для имеющихся переменных, сравнили их с исходом и построили ROC-кривую.
  •  
  •  
  • Рис. 1. ROC- кривая прогноза летального исхода
  •  
  • Площадь под кривой 92,4%, что говорит о достаточно высокой практической ценности полученного прогноза.
  •  
  • Величину прогноза можно также перевести в вероятность исхода по таблице 3.2 Для ее построения используются данные не 300, а 185 пациентов, которые имели полный набор данных, используемых в прогнозе.
  • Данных пациентов распределили по их полученному прогнозу по группам: например, в группе с прогнозом менее 0,2 оказалось 76 пациентов, из которых 1 умер, составив 1,32% летальность [15].
  •  
  • Таблица 3.2 Таблица перевода значений прогноза в вероятность летального исхода

 

  •  
  • Таб 3.2.

Прогноз

Всего пациентов

Из них умерло

Летальность

<0,2

76

1

1,32%

0,2 - 0,5

68

21

30,88%

0,5 - 0,7

16

12

75,00%

>0,7

25

24

96,00%

Всего

185

58

31,35%

 

Полученная прогностическая модель (таб.3.1) позволяет оценить возможный исход инфекционного процесса у пациентов с COVID-19 и ВИЧ-инфекцией на продвинутых стадиях на момент поступления в стационар и на основании полученного результата спланировать адекватные терапевтические мероприятия.

Приводим клинический пример практического применения созданной прогностической модели.


Пациентка С., 40 лет

Больна в течение трех недель: кашель, недомогание, повышение температуры до 38. Лечилась симптоматически. Неделю назад госпитализирована в ГКБ N г. Москвы, в связи с выявлением ВИЧ-инфекции переведена в ИКБ 2 на 27 день болезни.

При поступлении состояние тяжелое, по NEWS 7 баллов, ЧД 24/мин, SpO2 на атм. кислороде 84%, через кислородный флоуметр до 97%.

Лабораторно общий белок 61,3 г/л, мочевина 28 ммоль/л, альбумин 30,7 г/л, CD4+ 0 кл/мкл, СD4 % - 0%.

КТ ОГК: В обоих лёгких в верхних и нижних долях, больше справа видны уплотнения лёгочной ткани по типу «матового стекла» и зоны консолидации неправильной формы с преимущественным субплевральным расположением, наиболее выраженные в нижней доле правого легкого. Объём поражения до 75% справа и 25% слева.

 

Таблица 3.3. Применение многофакторной модели на примере конкретного пациента
                                                                                                                                                                            

                                                                                                                                Таб.3.3.

Показатель

Показатели пациентки С.

В

(Константа)

1,12434

 

Потребность в инсуффляции кислорода

1

0,210

Стадия ВИЧ 4В

1

0,172

Проведение искусственной вентиляции легких

0

0,300

Альбумин, г/л / (35-52)

24,7

-0,189

Общий белок, г/л / (66 - 83)

51,3

-0,127

Проведение высокопоточной оксигенации с помощью аппарата Airvo

0

0,210

Инсуффляция кислорода через кислородный флоуметр

1

-0,109

Нормализованное распределение мочевины

2,1488

0,129

CD 4+, % / (35-65)

0

-0,068

Впервые выявленная ВИЧ-инфекция

1

0,128

Частота дыхания (12-20/мин)

18

-0,102

Доля поражения легочной ткани по результатам компьютерной томограммы легких (КТ1-КТ4)

3

-0,068

 

Индекс тяжести

0,748581,

 

Таким образом, индекс тяжести пациентки С. составил 0,748581, это значит, что она попадает в группу с прогнозируемой летальностью в 96%, что и произошло через 4 дня после госпитализации.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

В нашем исследовании мы выявили предикторы неблагоприятного исхода COVID-19 и ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний и составили предсказательную многофакторную модель. Неблагоприятными стали факторы, отражающие дыхательную недостаточность: потребность в кислородной поддержке, необходимость осуществления кислородной поддержки разными методами, доля поражения легочной ткани по результатам КТ ОГК, одышка при объективном осмотре; иммунодефицит – впервые выявленная ВИЧ-инфекция на стадии вторичных заболеваний, ВИЧ в стадии 4В (оппортунистические инфекции, индикаторные для стадии 4В в настоящее время или в анамнезе), %CD4+ клеток на момент поступления; а также снижение уровня белка, альбумина и повышение уровня мочевины, что отражает катаболические и анаболические процессы в организме, вероятность их декомпенсации.

Обсуждение основного результата исследования

Результаты настоящего исследования носят приоритетный характер и не имеют аналогов в доступной нам литературе. В большинстве опубликованных исследований авторы работают с ослепленными данными национальных регистров, из которых пациенты с ВИЧ-инфекцией составляют небольшой процент, принимают АРТ и в целом переносят COVID-19 как большинство пациентов без ВИЧ инфекции [16]. Так, например, в ретроспективное исследовании испанских авторов было включено 234 пациента с ВИЧ-инфекцией и COVID-19, что составило 0.2% от общей популяции 117,694 пациентов, проходивших стационарное лечение в связи с COVID-19. Кроме этого, так как в Испании охват антиретровирусной терапией людей живущих с ВИЧ составляет 95%, то показатели иммунного статуса не учитывались [17].



Ограничения исследования

В исследование вошли пациенты с ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний (стадии 4А, 4Б, 4В), но внутри этой группы были пациенты, которые когда-то перенесли индикаторное оппортунистическое заболевание, соответствующее 4 стадии. Согласно настоящей классификации ВИЧ-инфекции стадии болезни не могут изменяться в сторону уменьшения в течение жизни пациента. Некоторые из этих пациентов начали прием АРТ, имеют хороший иммунный статус, соответственно их показатели и исходы могут смещать результаты исследования. Необходимо провести анализ внутри группы пациентов пациенты с ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний (стадии 4А, 4Б, 4В) в соответствии с  показателями иммунного статуса, что будет сделано в наших дальнейших исследованиях.

  Заключение                                                                                                                     

  • Предложенная модель исходов COVID-19 у пациентов с ВИЧ-инфекцией на продвинутых стадиях позволит врачу быстро предположить прогноз пациента на момент поступления на основе имеющихся клинических, лабораторных данных и данных инструментального обследования и при необходимости предпринять активные терапевтические меры, незамедлительно госпитализировать пациента в палату интенсивного наблюдения.

Источник финансирования

Исследование не имело спонсорской поддержки.

Участие авторов

Чуланов В.П. – разработка дизайна исследования.

Герасимов А.Н. – разработка дизайна исследования с использованием математических моделей, статистическая обработка материалов, написание статьи.

Цыганкова А.Э. – обработка архивных историй болезни, подбор и анализ литературных источников, статистическая обработка полученных данных, написание статьи.

 

Потекаева С.А. – ведение пациентов, оформление историй болезни.

Краснова С.В., Цветкова Н.А. – подбор и одобрение клинического материала исследования в соответствии с этическими нормами.

Малолетнева Н.В., Волчкова Е.В. - вычитывание статьи, правки, одобрение рукописи на направление на рецензирование, подбор и анализ литературных источников.

Конфликт интересов

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

 

 

 

 

  • Площадь под кривой 92,4%, что говорит о достаточно высокой практической ценности полученного прогноза.
×

About the authors

Anna E. Tsygankova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University; Infectious Clinical Hospital No.2, Moscow Health Department,

Author for correspondence.
Email: anna.tsygankova.inf@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3766-1868

ассистент кафедры инфекционных болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), врач-инфекционист

Russian Federation

Andrey N. Gerasimov

Central Research Institute of Epidemiology

Email: andr-gerasim@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4549-7172
SPIN-code: 4742-1459
Scopus Author ID: 141741

Dr. Sci. (Phys.-Math.)

Russian Federation

S. A Potekaeva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Infectious Clinical Hospital No.2, Moscow Health Department

Email: infection_mma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4771-9616
SPIN-code: 6105-8492
Scopus Author ID: 493696

MD, Cand. Sci.(Med.)

Russian Federation, 119991, Moscow, ul. Trubetskaya, 8, bld. 2, Russia; 105275, Moscow, ul. Sokolinoy Gory 8, bld. 15, Russia

Svetlana V. Krasnova

Infectious Clinical Hospital No.2, Moscow Health Department

Email: ikb2@zdrav.mos.ru
SPIN-code: 3652-3811
Scopus Author ID: 1137169

MD, Cand. Sci.(Med.)

Russian Federation, ul. Sokolinoy Gory 8, bld. 15, Russia

Nataliya A. Tsvetkova

Infectious Clinical Hospital No.2, Moscow Health Department

Email: 3655192@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3323-3401

MD, Cand. Sci.(Med.)

Russian Federation, ul. Sokolinoy Gory 8, bld. 15, Russia

Natalya V. Maloletneva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: natalya-maloletneva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0430-731X
SPIN-code: 8267-9750

MD, PhD, assistant professor

Russian Federation, Москва

Elena V. Volchkova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: antononina@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-4581-4510
SPIN-code: 3342-4681

MD, Dr. Sci. (Med), professor

Russian Federation, 8 bld. 2 Trubetskaya street, 119991, Moscow

Vladimir P. Chulanov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: vladimir.chulanov@rcvh.ru
ORCID iD: 0000-0001-6303-9293
SPIN-code: 2336-4545

Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, 8 bld. 2 Trubetskaya street, 119991, Moscow

References


Copyright (c) Eco-vector



СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: 014448 от 08.02.1996
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80652 от 15.03.2021
.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies