INFLUENCE OF IMMUNITY INTENSITY TO OPPORTUNISTIC INFECTIONS ON IVF EFFICIENCY, A RETROSPECTIVE STUDY



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Rationale: The number of infertile couples and women seeking in vitro fertilization (IVF) is on the rise worldwide. At the same time, the probability of pregnancy after one IVF attempt is 25-40%. Among the various causes of IVF failure, the impact of opportunistic infections remains underestimated.

Purpose: retrospective assessment of the dependence of the number of successful in vitro fertilization attempts on the intensity of immunity to opportunistic infections.

Methods: On the basis of the clinic of the Kuban State Medical University, from January 2020 to March 2021, 865 women aged 26 to 48 years with infertility, included in the assisted reproductive technology (ART) program, were observed. Before the IVF procedure, all patients were examined by ELISA and PCR for the presence of herpesvirus infections (herpes infection, CMV infection) and toxoplasmosis. The study included 79 people with unexplained infertility with a history of one to four IVF cycles and positive antibody titers (IgG+, IgM-) to HSV, CMV, and toxoplasmosis. During the study, groups were formed depending on the presence of opportunistic infections and the number of unsuccessful IVF attempts.

Results: during the study, a dependense was established between the number of IVF attempts and the level of the initial (before pregnancy) IgG to Toxoplasma (TOXO). A negative prognosis for the effectiveness of IVF is most likely in the presence of high titers of IgG TOXO (370.0±57.0 U/ml). In the case of herpes infection, there was a tendency to increase the number of necessary IVF attempts to 3-4 in the group with higher HSV IgG levels. The baseline IgG CMV level was not directly related to the effectiveness of the IVF procedure.

Conclusion: The study demonstrates the importance of determining the intensity of immunity to toxoplasma and herpes infection in preparation for IVF, especially if there is a history of unsuccessful IVF attempts or spontaneous abortion.

Full Text

Обоснование

На сегодняшний день бесплодие является одной из глобальных проблем человечества. С каждым годом наблюдается рост бесплодных браков по всему миру. Ежегодно увеличивается число беременностей и родов, наступивших после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Вероятность наступления беременности после одной попытки ЭКО, по данным разных исследований, составляет 25–40% [1, 2]. По данным всемирного отчета, только 73% беременностей после применения вспомогательных репродуктивных технологий заканчивается рождением живых детей, доля преждевременных родов здесь составляет 33%, частота спонтанных абортов в сроки беременности до 20 недель 21% [3]. Причины бесплодия могут быть разнообразными: различные хронические заболевания органов малого таза, мужской фактор, снижение овариального резерва, бесплодие трубно-перитонеального генеза, наличие оппортунистических инфекций как в манифестной форме, так и в стадии реактивации, и многие другие факторы [4].

Инфицированность оппортунистическими инфекциями является одним из вероятных факторов преждевременных родов у пациенток, перенесших ЭКО/ИКСИ, поэтому необходимость скрининга в процедуре ЭКО может быть полезна для выработки стратегии и индивидуального подхода к этим пациенткам [5, 6]. Продолжает изучаться влияние оппортунистических инфекций на результаты ЭКО. В большинстве имеющихся работ не всегда учитываются клиническая форма заболевания, вид микроорганизма и иммунный ответ макроорганизма. На сегодняшний день очевидно, что в исходе беременности важную роль играют иммунологические взаимоотношения между материнским организмом и плодом, однако, причины замирания беременности и их взаимосвязь к оппортунистическим инфекциям до настоящего времени остаются неоднозначными [7, 6, 8].

Изучению этой проблеме было посвящено большое количество исследований, сосредоточенных на понимании иммунного ответа к оппортунистическим инфекциям при планировании беременности методом ЭКО [9, 8]. Несмотря на то, что инфицирование ими у здоровых небеременных женщин представляет собой самоограниченный и, в значительной степени, бессимптомный процесс, основной проблемой является риск их реактивации с возможной  вертикальной передачей во время беременности. Инфицированность оппортунистическими инфекциями, такими как токсоплазмоз, цитомегаловирусная и герпетическая инфекция может вести к поражению плода с развитием тяжёлой патологии и прерыванию беременности [10]. При наступлении беременности в результате ЭКО риск этих процессов остается малоизученным и представляется недооцененным. Общепринятыми методами установления активности оппортунистических инфекций является серологический скрининг с определением уровня антител – IgG и IgM. Результаты серологического тестирования становятся значимыми, когда происходит сероконверсия от отрицательного IgG к положительному или когда титр IgG повышается более чем в 4 раза по сравнению с исходным уровнем, определение IgM нередко дает ложно положительные результаты. [11]

Поскольку процедура ЭКО не является стопроцентно эффективной, нередко практикуется последовательное выполнение нескольких процедур ЭКО до достижения положительного результата в виде клинической беременности, завершающейся рождением живого ребенка. В такой ситуации прогнозирование количества необходимых попыток (далее - КНП) экстрокорпорального оплодотворения остается сложной задачей.

Целью нашего исследования явилась ретроспективная оценка зависимости количества необходимых попыток экстракорпорального оплодотворения от напряженности иммунитета к оппортунистическим инфекциям.

Методы

Дизайн исследования

Проведено ретроспективное исследование результатов ЭКО у женщин с бесплодием, включённых в программу вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Общий объем выборки составил 865 человек. В исследование включены 79 человек с первичным бесплодием неясного генеза, имеющие в анамнезе от одной до четырёх попыток ЭКО, серопозитивные по CMV, HSV и токсоплазмозу (TOXO). Сформированы группы в зависимости от исхода ЭКО, подгруппы по наличию маркеров инфекции, и  по количеству проведенных попыток ЭКО, закончившихся рождением живого ребенка (рис.1).

 

 

Рисунок 1. Схема–дизайн проведенного исследования.

Примечание: КНП - количества необходимых попыток до достижения положительного результата в виде клинической беременности, завершающейся рождением живого ребенка.

 

Критерии соответствия

Критерии включения: возраст от 18 до 48 лет, наличие подтвержденного бесплодия неясного генеза, наличие в анамнезе от одной до четырёх попыток ЭКО, присутствие маркеров одной или более оппортунистических инфекций, подписанное больным «Добровольное информированное согласие на участие в исследовании». Критерии невключения: отказ женщине в ЭКО по различным причинам, возраст старше 48 лет, низкий овариальный резерв, наличие тяжёлой соматической патологии, что в связи с проведением процедуры ЭКО повлечёт за собой усугубление процесса, мужской фактор бесплодия, трубно-перитонеальное бесплодие, отказ пациентки от участия в исследовании.

Условия проведения

Клиническое обследование и наблюдение пациентов проведено непосредственно авторами на базе «Клиника ФГБОУ ВО Куб ГМУ МЗ РФ». Исследование биологического материала от больных проводили на базе лаборатории «Клиника ФГБОУ ВО Куб ГМУ МЗ РФ».

Продолжительность исследования

Исследование проведено в период с января 2020 по март 2021 года.

Описание медицинского вмешательства

Обследование пациентов, диагностика причин бесплодия, основного и сопутствующих заболеваний проводилась согласно Методическим рекомендациям МЗ РФ «Женское бесплодие», 2021 [4].

У всех обследуемых до проведения процедуры ЭКО были определены антитела к герпетической инфекции (At HSV IgM и G), цитомегаловирусной инфекции (At CMV IgM и G) и токсоплазмозу (At TOXO Ig M и G) методом ИФА и оценены между сформированными группами и подгруппами.  Методом ПЦР определялись ДНК CMV и ДНК HSV в соскобах из цервикального канала.

Исходы исследования

Основной конечной точкой исследования было определено достижения положительного результата ЭКО в виде рождения живого ребенка. Рассмотрено количество необходимых попыток (КНП) экстрокорпорального оплодотворения до достижения положительного результата.

Проведено сравнение групп женщин с положительным и отрицательным результатом ЭКО, а так же зависимости КНП ЭКО от возраста пациенток и напряженности иммунитета к оппортунистическим инфекциям.

Анализ в подгруппах

Все исследуемые женщины, проходившие лечение по поводу бесплодия,  были разделены на две основные группы: 1-ая группа  положительных исходов ЭКО в виде срочных родов с рождением живого ребенка  – 37 человек (46,8%)  и 2-ая группа, где ЭКО привело к наступлению клинической беременности, но в последующем произошло ее прерывание на разных сроках гестации (от 5 до 15 недель беременности) – 42 человека (53,2%). По результатам лабораторного обследования у пациенток были обнаружены антитела Ig G к токсоплазмозу, цитомегаловирусной  и герпесвирусной инфекции, при отрицательных IgM. Сформированы подгруппы по наличию маркеров инфекции, и  по количеству проведенных попыток ЭКО, закончившихся рождением живого ребенка В подгруппах проведено сравнение напряженности иммунитета к исследуемым инфекциям.

Методы регистрации исходов

     Диагноз бесплодия, его форма установлены с учетом сочетания клинических и анамнестических данных (наличие беременности в анамнезе, количество замерших беременностей и абортов). Для установления оппортунистических инфекций определяли антитела к герпетической инфекции (At HSV IgM и G), цитомегаловирусной инфекции (At CMV IgM и G) и токсоплазмозу (At TOXO Ig M и G)  методом ИФА. Биологический материал (кровь) от больного методом ИФА исследовали с помощью тест-системы "ВЕКТОР БЕСТ" (Россия).  

Для установления формы оппортунистической инфекции использовали метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения генетического материала (ДНК вирусов) в соскобе из цервикального канала. Биологический материал (соскоб из цервикального канала) исследовали методом ПЦР с помощью тест-системы «АмплиСенс® ОКИ скрин-FL» (Россия). Данная тест-система позволяет выделить ДНК следующих микроорганизмов: герпесвирусов и цитомегаловирусов.

Этическая экспертиза

Дизайн исследования и его документация одобрены Независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Краснодар (протокол № 89   от 26 июня 2020 года).

Каждый пациент ознакомлен с целью, основными принципами и дизайном исследования до его начала. Все пациенты добровольно подписали форму информированного согласия.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных:

В работе использованы методы статистической обработки в зависимости от типа случайных величин и поставленной задачи исследования. Значения качественных признаков представлены в виде наблюдаемых частот и процентов. Количественные величины представлены как в виде структурных долей, выраженных в процентах, с вычислением ошибки процента, так и оценены с помощью вычисления средних значений (М), стандартного отклонения (S), в 95% границах  доверительного интервала, ошибки среднего (m). Проверку принадлежности выборок к нормальному распределению осуществляли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка. Анализ достоверности различий оценивался с использованием t–критерия Стьюдента, различия считались достоверными при p <0,05.

Статистический анализ применяли в отношении количественных показателей. Использовались прикладные программы STATISTIKA 12.5 и Excel 2010 (Windows 10), в этих же программах выполнено графическое представление материала.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Под нашим наблюдением находилось 79 женщин в возрасте от 18 до 48 лет (средний возраст пациенток составил 35,8 ± 4,53 лет), проходивших обследование и лечение по поводу первичного бесплодия в клинике Кубанского государственного медицинского университета. Возрастной состав женщин в общей группе представлен на русунке 2. В ходе проведенного исследования выявлено, что обследуемые женщины в течение двух лет в браке не имели беременности (в среднем бесплодия составило 8,2±1 года), и проходили обследование и лечение по поводу бесплодия.

Рис. 2. Возрастной состав исследуемых пациентов в общей группе.

 

Все исследуемые женщины были разделены на две группы. В первую группу включены 37 человек (46,8%), у которых в результате ЭКО наступила беременность, закончившаяся срочными родами с рождением живого ребенка. Средний возраст в этой группе – 33,8 ± 6,53 лет. Вторую группу составили 42 человека (53,2%), у которых наступившая в результате ЭКО беременность закончилась прерыванием на разных сроках гестации (от 5 до 15 недель беременности). В этой группе средний возраст пациенток составил 36,8 ± 3,54 лет и достоверно не отличался от возраста в предыдущей группе (рис.3).

Рис. 3. Возрастной состав пациентов в группах с различным исходом ЭКО

 

Данные группы были разделены на подгруппы по наличию маркеров определённого вида оппортунистических инфекций. Во всех случаях наблюдалось латентное течение инфекций, подтвержденное серологическим профилем (IgG+, IgM-) и отрицательными результатами ПЦР мазков из цервикального канала.

Основные результаты исследования

В первой группе положительных исходов ЭКО, в крови исследуемых определялись антитела к оппортунистическим инфекциям (токсоплазмозу, цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекциям) в различных сочетаниях и процентном соотношении.  Наличие антител к токсоплазмозу было обнаружено в 81,1%, антитела к HSV в 83,8%, антитела к CMV в 86,5% (табл. 1).

Таблица 1.

Наличие серологических маркеров оппортунистических инфекций в группах сравнения

Наличие серологических маркеров инфекций

1 группа

n=37

2 группа

n=42

P

n

%

n

%

СМV IgG (+) IgM(-)

33

86,5

±

5,6

39

92,9

±

3,97

 

HSV IgG (+) IgM(-)

30

83,8

±

6,0

40

90,5

±

4,76

*

TOXO IgG (+) IgM(-)

30

81,1

±

6,4

31

73,8

±

6,78

 

 

Примечание: достоверность отличия показателей в группах 1 и 2: * – P<0,05; ** – P<0,01; *** – P<0,001; n- количество наблюдений.

Во 2 группе, где ЭКО закончилось прерыванием беременности, антитела также определялись ко всем трём оппортунистическим инфекциям: токсоплазмозу, цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекциям.  Антитела к токсоплазме в данной группе определялись несколько реже - 73,8%, чем в первой ( Р>0,05 ). Антитела к HSV во 2-ой группе, напротив, встречались достоверно чаще -  90,5% (  Р<0,05 ). Присутствие антител к CMV было обнаружено  в 92,9%  ( P>0,05).  (таблица 2).

Для оценки влияния напряженности иммунитета к оппортунистическим инфекциям на успешность ЭКО проведено сравнение среднего уровня титра антител  с количеством необходимых попыток (КНП) до получения успешного результата. 

Анализ влияния напряженности иммунитета к токсоплазменной инфекции показал следующие результаты. В первой группе с успешным результатом ЭКО среднее значение титров антител к токсоплазме (IgG TOXO) составило 159,5±26,2 ед. При этом КНП варьировало от одной до четырёх. Девять беременностей наступило с первой попытки ЭКО (24,3%),  титры антител к T. gondii — 123,2±21,73 Ед/мл. Пятнадцать  беременностей – со второй попытки (40,5%),  титры антител к T. gondii — 127,8±21,0 Ед/мл. Восемь беременностей – с третьей попытки (21,6%),  титры антител к  T.gondii — 234,2±38,5 Ед/мл. Наименьшую группу составили  пятеро женщин, положительный результат которых реализован с 4 попытки ЭКО (13,5%), титры антител к T. gondii— 200,28±32,9 Ед/мл (рис. 4).

 

Рис. 4. Средний уровень титров IgG  к токсоплазме при разном количестве необходимых попыток ЭКО для получения положительного результата в виде срочных родов с рождением здорового ребенка.

 

Таблица 2.

Уровень антител к токсоплазменной инфекции в группах с разной эффективностью ЭКО

 

1-ая группа

2-ая группа

КНП ЭКО 1-2

КНП ЭКО 3-4

ЭКО >2

n

24

13

31

Циклы ЭКО

39

44

95

% эффективности (срочные роды)

61,5%

29,5%

-

IgG TOXO, Ед/мл

125,5±12,2

217,24±15,7***

370,0±57,0***

 

Примечание: достоверность отличия показателей от подгруппы КНП ЭКО 1-2: * – P<0,05; ** – P<0,01; *** – P<0,001; n- количество наблюдений.

Достоверные отличия уровня антител к токсоплазме наблюдались между группами с 1-2 КНП и 3-4 КНП (таблица 2). В группе из 24 женщин, с КНП 1-2 раза, титр антител к токсоплазме составил 125,5±12,2 Ед/мл, количество положительных результатов – 24 из 39 циклов ЭКО, что составило 61,5%. В группе из 13 пациентов, с количествоь попыток ЭКО 3-4 раза, титр антител к токсоплазме был достоверно выше – 217,24±15,7 Ед/мл (P<0,001), число положительных результатов ЭКО составило 13 из 44 циклов ЭКО, эффективность 29,5%.  

Во второй основной группе, включающей женщин с безуспешными попытками ЭКО, среднее значение уровня антител к токсоплазме  было еще выше и составило 370±57  Ед/мл (P<0,001).

При анализе влияния напряженности иммунитета к ЦМВ-инфекции на эффективность ЭКО установлены следующие закономерности. В 1-ой группе с успешным исходом ЭКО, положительные титры IgG CMV  определены у 33 человека (98,2%), всех возрастных периодов, средний возраст составил 36,48±5,16 лет.  Среднее значение титров антител к ЦМВ инфекции – 204,7±77,0 Ед/мл.  КНП варьируется от одной до четырёх.   Восемь беременностей наступило с первой попытки ЭКО (24%), титры антител к ЦМВ — 129,0±12,8 Ед/мл. Четырнадцать беременностей со второй попытки (40,6%), титры антител к ЦМВ — 246,4±21,3 Ед/мл. Девять беременностей с третьей попытки (26%), титры антител ЦМВ — 137,4±79,1 Ед/мл. Наименьшую группу составили трое женщин, положительный результат которых реализован с четвёртой попытки (9,4%), титры антител к ЦМВ — 405,5±32,9 Ед/мл (Рис. 5).

Во второй основной группе с отрицательными исходами ЭКО 42 женщины (55%) имели антитела к ЦМВ-инфекции со средним значением 154,3±38,0 Ед/мл. Средний возраст в группе составил 35,5±4,31 лет.

 

Рис 5. Средний уровень титров IgG  к ЦМВ-инфекции при разном количестве необходимых попыток ЭКО для получения положительного результата в виде срочных родов с рождением здорового ребенка.

 

Таблица 3.

Уровень антител к ЦМВ-инфекции в группах с разной эффективностью ЭКО

 

1-ая группа

2-ая группа

КНП ЭКО 1-2

КНП ЭКО 3-4

ЭКО >2

n

22

12

39

Циклы ЭКО

36

39

117

% эффективности (срочные роды)

61,1%

30,8%

-

IgG CMV, Ед/мл

140,2±17,76

166,36±81,45

154,3±38,0

 

Примечание: достоверность отличия показателей от подгруппы КНП ЭКО 1-2: * – P<0,05; ** – P<0,01; *** – P<0,001; n- количество наблюдений.

При сравнении уровня IgG CMV в группах с 1-2 КНП и 3-4 КНП достоверные отличия не получены (таблица 3). Большой размах колебания значений наблюдался и в группе с отрицательным исходом ЭКО. Достоверная связь между КНП и уровнем IgG CMV до наступления беременности не установлена. По возрастному составу группы также не отличались.

Анализ влияния напряженности иммунитета к герпетической инфекции на эффективность ЭКО позволил установить следующее. В 1-ой группе с положительным исходов ЭКО антитела к герпетической инфекции имели 30 человек (81,1%) из всех возрастных периодов, средний возраст 35,4±4,27 лет. Значение титров антител к ВПГ – 39,7±7,6 Ед/мл.  КНП варьируется от одной до четырёх. В 8 случаях беременность наступила с первой попытки ЭКО (28%), при титрах антител к ВПГ — 28,6±6,8 Ед/мл. Одиннадцать беременностей – со второй попытки (36,5%), при титрах антител к ВПГ— 30,8±8,5 Ед/мл. Семь беременностей – с третьей попытки (22,6%), при титрах антител — 41,9±8,0 Ед/мл. Наименьшую группу составили четыре женщины, положительный результат ЭКО у которых реализован с четвёртой попытки (12,9%), титры антител к ВПГ — 85,3±9,9 (Рис. 6).

Рис. 6. Средний уровень титров IgG  к герпетической инфекции при разном количестве необходимых попыток ЭКО для получения положительного результата в виде срочных родов с рождением здорового ребенка.

 

Таблица 4.

Уровень антител к герпетической инфекции в зависимости от КНП ЭКО

 

1-ая группа

2-ая группа

КНП ЭКО 1-2

КНП ЭКО 3-4

ЭКО >2

n

19

11

42

Циклы ЭКО

30

37

121

% эффективности (срочные роды)

63,3%

29,7%

-

IgG HSV, Ед/мл

30,64±7,2

49,65±8,9*

35,17±4,5

Примечание: достоверность отличия показателей от подгруппы КНП ЭКО 1-2: * – P<0,05; ** – P<0,01; *** – P<0,001; n- количество наблюдений.

В группе c количеством необходимых попыток ЭКО 1-2 раза титр антител к герпесвирусной инфекции составил 30,64±7,2 Ед/мл и количество положительных результатов достигло 19 из 30, эффективность ЭКО 63,3%. В группе с КНП  3-4 раза титр антител к герпесвирусной инфекции был достоверно выше 49,65±8,9 Ед/мл (Р<0,05), при этом количество положительных результатов составило 11 из 37, эффективность ЭКО 29,7%. (таблица 4).  В тоже время в группе с отрицательными исходами ЭКО среднее значение антител к ВПГ было ниже и составило 35,17±4,5 Ед/мл. В эту группу вошли 42 женщины (55,1%) всех возрастных периодов – средний возраст составил 35,17±4,48 лет.

 

Обсуждение

  • Резюме основного результата исследования

Проведенное исследование демонстрирует важность определения напряженности иммунитета к оппортунистическим инфекциям при подготовке к ЭКО, особенно при наличие в анамнезе неудачных попыток ЭКО или самопроизвольного прерывания беременности. Наиболее значимым показателем для прогнозированя эффективности ЭКО является уровень имунитета к токсоплазмозу. Установлена прямая зависимость между количеством проведенных попыток ЭКО и уровнем исходного (до наступления беременности) IgG TOXO. Негативный прогноз по эффективности ЭКО наиболее вероятен при наличии высоких титров  IgG TOXO (370,0±57,0 Ед/мл).

В случае герпетической инфекции выявлена тенденция увеличения числа необходимых попыток ЭКО до 3-4 в группе с более высокими показателями IgG HSV. Исходный уровень IgG CMV не был напрямую связан с эффективностью процедуры ЭКО.

Обсуждение основного результата исследования

Увеличение числа успешных беременностей и родов в результате вспомогательных репродуктивных технологий – положительный факт настоящего времени. Однако вероятность наступления беременности после одной попытки ЭКО остается недостаточно высокой. Причины прерывания наступившей беременности многообразны и активно изучаются. Различные инфекционные агенты оказывают влияние на физиопатологию репродуктивных органов, обусловливая бесплодие или снижая результаты вспомогательных репродуктивных технологий [5]. Отрицательное влияние острого инфекционного процесса на течение беременности и состояние плода не вызывавет сомнений. Относительно влияния на беременность и плод инфицированности оппортунистическими инфекциями, находящимися в латентном состоянии, мнения исследователей расходятся. Инфицированность оппортунистическими инфекциями рассматривается как один из факторов риска преждевременных родов, как правило, в случае их реактивации на фоне иммунодефицита [8, 6].

По данным обследования 1954 палестинских женщин, обратившихся в центр экстракорпорального оплодотворения в Газе с жалобами на бесплодие и аборты, положительные результаты IgM к T. gondii, ЦМВ, краснухе и C. trachomatis были обнаружены у 7,9%, 6%, 7% и 12,8%, соответственно. Авторы делают вывод, что T. gondii, краснуха, ЦМВ и C. trachomatis по-прежнему представляют собой проблему общественного здравоохранения среди беременных женщин и считаются одним из факторов прерывания беременности [12].

В обзоре, посвященном негативному влиянию большинства актуальных инфекций на фертильность и технологии вспомогательной репродукции рассмотрена  роль вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекции, сифилиса, хламидий, микоплазм и уреаплазм, бактериального вагиноза, ВПЧ, вируса Зика [13]. Предполагается, что вирусы герпеса представляют бÓльший риск для плода, чем для самой фертильности, краснуха и токсоплазмоз провоцируют важные врожденные дефекты, поэтому перед зачатием требуется обязательно проводить скрининг на эти инфекции.

В масштабном ретроспективном когортном исследовании, включившим 18 074 пар, прошедших свежие циклы ЭКО/ИКСИ-ЭТ, изучены связи предшествующей TORCH-инфекцией (цитомегаловирус, токсоплазмоз, вирус простого герпеса и краснуха) с исходами беременности и состоянием новорожденных у пар, перенесших ЭКО/ИКСИ-ЭТ [5]. Статус TORCH-инфекции определяли серологически – обнаружением положительных титров IgG при отсутствии антител IgM к цитомегаловирусу, токсоплазме, вирусу простого герпеса и краснухи. Различий в частоте клинической беременности, внематочной беременности, выкидыше и перинатальной смерти между группой с TORCH-инфекциями [IgM (-) IgG (+)] и группой без серологических маркеров инфекций [IgM (-) IgG (-)] не было установлено. Сделаны выводы о том, что предыдущие TORCH-инфекции не были связаны с неблагоприятными исходами беременности и новорожденных при ЭКО/ИКСИ-ЭТ. Необходимость скрининга TORCH IgG в процедуре ЭКО поставлена под сомнение.

Приведенное выше исследование рассматривало группы сравнения (с маркерами TORCH-инфекции и без них) по каждому из оппортунистических заболеваний, без учета их сочетания у одного пациента и напряженности иммунного ответа по уровню титра антител. В наших предыдущих исследованиях продемонстрировано, что одновременное присутствие серологических маркеров к нескольким оппортунистическим инфекциям нередко наблюдается на фоне иммунодефицита и может существенно снижать процент положительных результатов ЭКО [6, 14].

В настоящем исследовании при изолированном рассмотрении групп с серологическими маркерами ЦМВ и герпетической инфекции (IgG+, IgM-) мы не обнаружили достоверного влияния присутствия антител и их исходного уровня на количество необходимых попыток ЭКО, что согласуется с приведенным выше когортным исследованием.  В тоже время результаты, полученные при рассмотрении серопозитивной по токсоплазмозу группы, отличались. Наблюдалась прямая зависимость между количеством проведенных попыток ЭКО и уровнем исходного IgG к токсоплазме. Негативный прогноз по эффективности ЭКО был вероятен при высоких титрах  IgG TOXO (370,0±57,0 Ед/мл) при IgM (-).

Влияние токсоплазмоза на состояние репродуктивной системы и его вклад в патологию беременности и плода до настоящего времени остается дискутабельным по многим направлениям.

  1. T. gondii широко распространены в мире, ими инфицировано по оценочным данным около 2-2,3 миллиардов человек, при этом лишь небольшой процент инфицированных людей имеет признаки заболевания [15]. Токсоплазмоз может проявляться широким спектром малоспецифичных клинических симптомов, меняющихся от бессимптомной инфекции до тяжелого поражения центральной нервной системы. У иммунокомпетентных лиц токсоплазмоз протекает бессимптомно [16]; у развивающегося плода и у людей с ослабленным иммунитетом может проявляться как тяжелое заболевание.

Общепризнано, что инфицирование Toxoplasma gondii незадолго до или в период беременности ведет к выcокому риску поражения плода, с развитием врожденной патологии головного мозга и глаз, а при заражении на ранних сроках – к самопроизвольному аборту. T.gondii находят в 12,5-14,5% проб плаценты самопроизвольно абортированных плодов [17, 18]. В дополнение к риску осложнений беременности и врожденной инфекции высказывается предположение, что токсоплазмоз оказывает неблагоприятное воздействие на репродуктивную способность как мужчин, так и женщин. Данные, полученные в ходе ограниченных исследований, проведенных на животных моделях, а также на бесплодных парах, подтвердили взаимосвязь между токсоплазмой и бесплодием. Гипотеза о механизмах бесплодия, вызванного T.gondii у женщин, включает развитие эндометрита и отторжение плода вследствие локального высвобождения T.gondii из латентно расположенных кист в ткани эндометрия при стимуляции во время формирования планценты; нарушение фолликулогенеза в яичниках и атрофия матки, а также развитие репродуктивной недостаточности вследствие дисфункции гипоталамуса при хроническом токсоплазмозе [19].

В тоже время при сравнительной оценке показателей серопозитивности на токсоплазму у фертильных и бесплодных супругов статистически значимой корреляции между показателями серопозитивности, абортов в анамнезе и причиной бесплодия не выявляется. Сравнение серопозитивных и серонегативных женщин с учетом демографических характеристик показало, что уровень серопозитивности увеличивался с возрастом, зависит от вида занятости и региона проживания [19].

В исследовании Liu Y с соавт [5]  показано, что предшествующая инфекция токсоплазмозом приводит к снижению частоты преждевременных родов [P = 0,045, ОШ = 0,755 (95% ДИ, 0,571–0,997), скорректированное ОШ = 0,749 (95% ДИ, 0,566–0,991)]. Это объясняется меньшим риском развития острого токсоплазмоза у женщин, инфицированных ранее и имеющих «защитные» антитела к токсоплазме. В большинстве случаев, пациенты с предшествующей инфекцией токсоплазмозом не требуют большего внимания и дальнейшего лечения.

Клиническое наблюдение показывает, что в группе женщин серопозитивных по токсоплазмозу существует небольшой процент пациентов, у которых токсоплазмоз из латентного течения переходит в хроническое и при иммунодефиците, развивающемся на фоне беременности, проявляется обострением. У женщин с многократными безуспешными попытками ЭКО, такой сценарий является весьма вероятным.

Диагностика реактивации токсоплазмоза остается сложной и не до конца решенной проблемой. Присутствие IgG к токсоплазме указывает на наличие инфекции, не отражая ее стадии, и должно рассматриваться в совокупности с клинической картиной, характером иммунного ответа. В тоже время, высокий уровень IgG заставляет более внимательно относиться к выявлению возможных признаков реактивации инфекции. Для изучения связи между токсоплазмозом и женским бесплодием необходимы дальнейшие расширенные молекулярные, серологические и клинические исследования.

Неменьшую проблему чем диагностика, представляет лечение токсоплазмоза в случае реактивации на фоне беременности. Несмотря на большое количество исследований, проведенных за последние три десятилетия, мы до сих пор не знаем, снижает ли антенатальное лечение женщин с подозрением на токсоплазмоз врожденную передачу T. gondii [20].

Ограничения исследования

Заключение

В результате ретроспективного сравнительного анализа установлена зависимость между напряженностью иммунитета к оппортунистическим инфекциям (токсоплазмоз, герпетическая инфекция) и количеством необходимых попыток ЭКО до получения положительного результата в виде клинической беременности, завершающейся рождением живого ребенка. В прогнозировании эффективности ЭКО большее значение имеет определение активности токсоплазмоза. Описана прямая зависимость между количеством проведенных попыток ЭКО и уровнем исходного (до наступления беременности) IgG TOXO. Негативный прогноз по эффективности ЭКО наиболее высок при наличие высоких титров  IgG TOXO (370,0±57,0 Ед/мл).

Тенденция увеличения числа необходимых попыток ЭКО до 3-4 определена при  более высоких показателях IgG HSV. Исходный уровень IgG CMV не был напрямую связан с эффективностью процедуры ЭКО.

При планировании беременности методом ЭКО обследование на оппортунистические инфекции является оправданным, а у женщин с первым отрицательным результатом – необходимым. Углубленного обследования требуют пациенты с высокими титрами IgG к токсоплазме, для выявления признаков реактивации инфекции до проведения ЭКО. Исследование иммунного статуса и, при необходимости – иммунокоррекция, могут восстановить реактивность организма и подготовить его к успешному течению беременности.

 

Дополнительная информация

 

Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

×

About the authors

Marina Avdeeva

Kuban State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: avdeevam@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4979-8768
SPIN-code: 2066-2690
Scopus Author ID: 6603810508
ResearcherId: AAM-4866-2020

Professor, Doctor of Medical Sciences, Head of chair of infectious disease and phthisiopulmonology.

Russian Federation, 350000, Россия, Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4.

Victoria Krutova

Clinic of FSBOU of the Kuban State Medical University of the Ministry of Health of Russia

Email: klinika@bagk-med.ru
Russian Federation, 350000, Россия, Краснодар, ул. Зиповская,4/1

Anna A. Konchakova

FSBOU VO "Kuban State Medical University" Ministry of Health of Russia

Email: AAKK93@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2899-5084
SPIN-code: 7674-8090

MD

Russian Federation, Krasnodar

Anna Dudnikova

Clinic of FSBOU of the Kuban State Medical University of the Ministry of Health of Russia

Email: avdudnikova@yandex.ru
Russian Federation, 350000, Россия, Краснодар, ул. Зиповская,4/1.

Natalia Prosolupova

Clinic of FSBOU of the Kuban State Medical University of the Ministry of Health of Russia

Email: NatalyPro87@yandex.ru
Russian Federation, 350000, Россия, Краснодар, ул. Зиповская,4/1.

Ekaterina Konchakova

FSBOU VO "Kuban State Medical University" Ministry of Health of Russia, Krasnodar, Russia

Email: konchakova01@mail.ru
Russian Federation, 350000, Россия, Краснодар, ул. Митрофана Седина,4.

Alexander Omelchak

FSBOU VO "Kuban State Medical University" Ministry of Health of Russia

Email: omelchak.a00@mail.ru
Krasnodar, Russia

References

  1. Ismailova M.K., Mehdieva Yu.D. Pregnancy and childbirth after in vitro fertilization: features of the current. Electronic medical journal "Vrach-aspirant". 2013; [5.3 (60)]: 467–73. eLIBRARY ID: 20506407. (In Rus)
  2. Korsak VS, Smirnova AA, Shurygina OV. Materials of the Russian assotiation for human reproduction. Russian Journal of Human Reproduction. 2021;27(2):6-20. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/repro2021270216
  3. Ch De Geyter, C Calhaz-Jorge, M S Kupka, C Wyns, E Mocanu, T Motrenko, G Scaravelli, J Smeenk, S Vidakovic, V Goossens. ART in Europe, 2014: results generated from European registries by ESHRE: The European IVF-monitoring Consortium (EIM). for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Human Reproduction, Volume 33, Issue 9, September 2018, Pages 1586–1601, https://doi.org/10.1093/humrep/dey242.
  4. Korsak V.S., Dolgushina N.V., Korneyeva I.Ye., Koloda YU.A., Smirnova A.A., Anshina M.B., Gzgzyan A.M., Isakova E.V., Kalinina Ye.A., Kogan I.YU., Nazarenko T.A., Perminova S.G., Rudakova Ye.B., Savina V.A., Syrkasheva A.G., Tapil'skaya N.I., Shakhova M.A. et al. Female infertility. Clinical recommendations / Moscow, 2021. eLIBRARY ID: 47227002. (In Rus)
  5. Liu Y, Wu Y, Wang F, Wang S, Zhao W, Chen L, Tu S, Qian Y, Liao Y, Huang Y, Zhang R, Xu G, Zhang D. The Association Between Previous TORCH Infections and Pregnancy and Neonatal Outcomes in IVF/ICSI-ET. A Retrospective Cohort Study. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Aug 5;11:466. doi: 10.3389/fendo.2020.00466. PMID: 32849269; PMCID: PMC7419419.
  6. Konchakova E.A., Avdeeva M.G., Konchakova A.A., Dobriev Kh.A. Influence of opportunistic infections on the effectiveness of in vitro fertilization in women with various types of infertility// Epidemiologiya i infektsionnyye bolezni - 2020. - vol. 25. - № 1. - S. 18-25. DOI: https://doi.org/10.17816/EID35182. (In Rus)
  7. Konchakova A.A., Avdeeva M.G., Kulbuzheva M.I. An example of treatment of acute acquired toxoplasmosis against the background of pregnancy / Epidemiologiya i infektsionnyye bolezni. 2016; 2 (21): 99–102. DOI: https://doi.org/10.17816/EID40912. (In Rus)
  8. Ahmed M, Sood A, Gupta J. Toxoplasmosis in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020 Dec;255:44-50. doi: 10.1016/j.ejogrb.2020.10.003. Epub 2020. Oct 8. PMID: 33075679.
  9. Konchakova A.A., Avdeeva M.G. Toxoplasmosis: past and present (issues of diagnosis and treatment). Krasnodar; 2014. eLIBRARY ID: 23685112. (In Rus)
  10. Hampton MM. Congenital Toxoplasmosis: A Review. Neonatal Netw. 2015;34(5):274-8. doi: 10.1891/0730-0832.34.5.274. PMID: 26802827.
  11. Feldman DM, Keller R, Borgida AF. Toxoplasmosis, Parvovirus, and Cytomegalovirus in Pregnancy. Clin Lab Med. 2016 Jun;36(2):407-19. doi: 10.1016/j.cll.2016.01.011. Epub 2016 Mar 8. PMID: 27235921.
  12. Al-Hindi A, Al-Helou T, Al-Helou Y. Seroprevalence of Toxoplasma gondii, cytomegalovirus, rubella virus and Chlamydia trachomatis among infertile women attending in vitro fertilization center, Gaza strip. Palestine. J Egypt Soc Parasitol. 2010 Aug;40(2):451-8. PMID: 21246952.
  13. Carbone L, Conforti A, LA Marca A, Cariati F, Vallone R, Raffone A, Buonfantino C, Palese M, Mascia M, DI Girolamo R, Capuzzo M, Esteves SC, Alviggi C. The negative impact of most relevant infections on fertility and assisted reproduction technology. Minerva Obstet Gynecol. 2022 Feb;74(1):83-106. doi: 10.23736/S2724-606X.21.04870-3. Epub 2021 Jun 17. PMID: 34137567.
  14. Avdeeva M.G., Konchakova A.A., Kotova N.V., Polyansky A.V., Kononenko T.S., Korkmazova A.M. Opportunistic infections and immunological deficiency in women With ineffective IVF cycles. / Epidemiologiya i infektsionnyye bolezni. 2017; 22(4): 183-189. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2017-22-4-183-189. (In Rus)
  15. Smith NC, Goulart C, Hayward JA, Kupz A, Miller CM, van Dooren GG. Control of human toxoplasmosis. Int J Parasitol. 2021 Feb;51(2-3):95-121. doi: 10.1016/j.ijpara.2020.11.001. Epub 2020 Dec 19. PMID: 33347832.
  16. Mose JM, Kagira JM, Kamau DM, Maina NW, Ngotho M, Karanja SM. A Review on the Present Advances on Studies of Toxoplasmosis in Eastern Africa. Biomed Res Int. 2020 Jul 6;2020:7135268. doi: 10.1155/2020/7135268. PMID: 32724808; PMCID: PMC7364236.
  17. Badr MS, Attia SS, El-Sherbiny WS, Abd-Allah M A el E, Hefny HM, Salem AN. Genetic polymorphism of Toxoplasma gondii from recently infected aborted egyptian women.. J Egypt Soc Parasitol. 2016 Apr;46(1):49-55. doi: 10.12816/0026149. PMID: 27363040.
  18. Maani S, Rezanezhad H, Solhjoo K, Kalantari M, Erfanian S. Genetic characterization of Toxoplasma gondii isolates from human spontaneous aborted fetuses in Jahrom, southern Iran. Microb Pathog. 2021 Dec;161(Pt A):105217. doi: 10.1016/j.micpath.2021.105217. Epub 2021 Oct 1. PMID: 34601055.
  19. Aral Akarsu G, Elhan HA, Akarsu C. Fertil ve İnfertil Kadınlarda Toxoplasma gondii Seropozitifliğinin Retrospektif Olarak Değerlendirilmesi. [Retrospective evaluation of Toxoplasma gondii seropositivity in fertile and infertile women]. Mikrobiyol Bul. 2011 Jan;45(1):174-80. Turkish. PMID: 21341172.
  20. Peyron F, Wallon M, Liou C, Garner P. Treatments for toxoplasmosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2000;1999(2):CD001684. doi: 10.1002/14651858.CD001684. PMID: 10796268; PMCID: PMC8406945.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Eco-vector



Свидетельство о регистрации СМИ № 014448 от 08.02.1996 г. выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). 
Свидетельство о регистрации СМИ ЭЛ № ФС 77 - 80652 от 15.03.2021 г. выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies