THE CLINICAL PICTURE OF INFLUENZA IN PREGNANT WOMEN

Full Text

Введение Грипп - наиболее массовое заболевание человека, которое занимает лидирующее место в структуре инфекционных болезней большинства стран мира [1]. Актуальность проблемы определяет его повсеместное распространение, высокие цифры заболеваемости населения земного шара, ежегодно возникающие вспышки, частые эпидемии и даже пандемии, а также негативные социально-экономические последствия, неблагоприятное влияние на жизнь общества [2, 3]. Гриппозная инфекция у большинства людей протекает в среднетяжёлой форме [4]. Однако беременные женщины подвержены повышенному риску развития тяжёлого заболевания, вызванного как пандемическим, так и сезонным вирусом гриппа [5, 6]. Основными причинами тяжёлого течения гриппа и других респираторных инфекций среди беременных женщин является, во-первых, физиологическое состояние иммунной системы при беременности. Иными словами, иммуносупрессия, обусловленная определёнными гормонами, общим метаболизмом, синтезом альфа-фетопротеина и другими факторами [7, 8]. Во-вторых, высокая потребность организма матери и плода в кислороде, а также повышенная чувствительность к гипоксии, особенно во втором и третьем триместрах гестации [8, 9]. Кроме вышеуказанных причин следует отметить и общие факторы риска развития тяжёлых осложнений гриппа, которые могут встречаться и у беременных женщин. Это и сопутствующая хроническая патология лёгких (хроническая обструктивная болезнь лёгких, хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма и др.), и сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и др.), наличие эндокринных (сахарный диабет и др.) и метаболических (в первую очередь ожирение) нарушений, а также ряда других заболеваний (аутоиммунных, неврологических, онкологических, хронической алкогольной интоксикации и проч.) [9, 10]. Цель исследования - изучить клиническую картину гриппа у беременных женщин в зависимости от серотипа вируса, вызвавшего заболевание. Материалы и методы Проанализировано 277 архивных историй болезни беременных женщин с диагнозом грипп за 2009 - 2016 гг., находившихся на стационарном лечении в инфекционном отделении ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» г. Владивостока. Диагноз гриппа устанавливали на основании совокупности клинико-анамнестических, эпидемиологических, лабораторных и инструментальных данных. Вирус гриппа был определён методом ОТ-ПЦР-анализа в смывах и мазках из полости носа и ротоглотки во всех случаях (100%). Все пациенты с гриппозной инфекцией в зависимости от серотипа выделенного у них вируса были распределены на две группы: I группа - 113 пациенток, 40,8% - беременные женщины, у которых был обнаружен высокопатогенный грипп А(H1N1)pdm09, II группа - 164 пациентки, 59,2% - беременные женщины, при обследовании которых выделен один из сезонных вирусов гриппа: А(H3N2) или В; частота встречаемости каждого из них составила 109 (66,5%) и 55 (33,5%) случаев соответственно. Обе группы были сопоставимы по возрасту (средний возраст в первой группе составил 27,2 ± 1,3 лет, во второй группе - 26,8 ± 1,5 лет, р > 0,05) и срокам поступления в стационар (1,9 ± 0,3 и 2,2 ± 0,1 соответственно, р > 0,05). Вакцинопрофилактика не была проведена ни у одной из пациенток (рис. 1). Математическая обработка полученных результатов проведена с помощью программного пакета STATISTICA 12.6 (StatSoft, USA). Статистический анализ включал описательную статистику групп объектов исследования (вычисление средних значений и стандартной ошибки средних величин). Вид распределения значений изучаемых показателей закону нормального распределения устанавливали с помощью построения и визуальной оценки гистограммам распределения и критерия Шапиро-Уилка. Также использовали параметреческую (t-критерий Стьюдента для независимых выборок) и непараметрическую статистику (оценка различий между двумя группами по одному показателю - критерий Колмогорова-Смирнова; анализ качественных признаков: χ2 - критерий хи-квадрат Пирсона, при необходимости - критерий χ2 с поправкой Йейтса и критерий φ* - угловое преобразование критерия Фишера). Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05 (чем меньше уровень значимости, тем доказательнее результаты). Результаты Высокопатогенный грипп. Грипп А(H1N1)pdm09 был диагностирован у 113 пациентов в возрасте от 18 до 39 лет (средний возраст 27,2 ± 1,3 лет), что составило 40,8% от общего количества беременных женщин, перенёсших данное инфекционное заболевание за указанный промежуток времени. Большинство беременных женщин заболели гриппом во II триместре гестации - 49 пациенток (43,4%) (табл. 1). ТВ 85% случаев пациенты были госпитализированы в профильное отделение на 1-2 сут от момента начала заболевания. Средние сроки нахождения в стационаре составили 6-7 сут (6,7 ± 0,3; 78,8% беременных). Клиническая картина характеризовалась наличием основных типичных симптомов, свойственных для гриппа. Во всех случаях заболевание начиналось внезапно, стремительно. Среди ведущих синдромов наблюдались лихорадочно-интоксикационный и катарально-респираторный. Лихорадка с повышением температуры тела до 38 ºС и выше регистрировалась у 109 пациентов (96,5%) (табл. 2). Среди симптомов интоксикации отмечались такие, как головная боль (97 пациенток, 85,8%), ломота в суставах и боль в мышцах (55 пациенток, 48,7%), боль при движении глазных яблок (21 пациентка, 18,6%). Преимущественно у всех беременных женщин (89,4%) катарально-респираторный синдром присоединялся к лихорадочно-интоксикационному синдрому с первых часов заболевания и был представлен прежде всего сухим кашлем (100 пациенток, 88,5%), першением/болью в горле (68 пациенток, 60,2%), несколько реже - одышкой (53 пациентки, 46,9%) и насморком (49 пациенток, 43,4%). Кроме вышеперечисленных в клинике гриппа А(H1N1)pdm09 встречались следующие симптомы: слабость (101 пациентка, 89,4%), геморрагические проявления в виде носовых кровотечений, геморрагий на мягком нёбе и склерах, примеси крови в мокроте (24 пациентки, 21,2%), а также тошнота и рвота (19 пациенток, 16,8%), диарея (9 пациенток, 8%) и менингизм (4 пациентки, 3,5%). В большинстве случаев продолжительность основных клинических синдромов лихорадочно-интоксикационного и катарально-респираторного составила в среднем 4,9 ± 0,3 и 6,7 ± 0,5 сут соответственно (рис. 2). Среднетяжёлое течение высокопатогенного гриппа отмечалось у 89 пациенток (78,8%), соответственно в 21,2% случаях (24 пациентки) наблюдались тяжёлые формы заболевания (рис. 3), которые преимущественно были обусловлены присоединением осложнений. Среди осложнений преобладали пневмония (14 пациенток, 12,4%) и катаральный синусит (7 пациенток, 6,2%), реже встречались такие осложнения, как обострение хронического бронхита, евстахеит и инфекция мочевыводящих путей (табл. 3). Следует отметить, что в двух случаях воспаление лёгких сопровождалось развитием острой дыхательной недостаточности (ОДН, 0,9%), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС, 1,8%), инфекционно-токсического шока (ИТШ, 1,8%) и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС, 0,9%). Один из 24-х случаев тяжёлой формы гриппа А(H1N1)pdm09 закончился летальным исходом пациентки (0,9%). Пациентка Х., 39 лет, доставлена в палату реанимации и интенсивной терапии инфекционного отделения бригадой скорой медицинской помощи на шестые сутки от начала заболевания с направительным диагнозом «Грипп, тяжёлое течение, осложнённый пневмонией. Беременность 33-34 нед». На момент поступления беременная женщина предъявляла жалобы на сухой приступообразный кашель, чувство нехватки воздуха, повышение температуры тела до 39-40 ºС, головные боли, ломоту в теле, выраженную слабость. Из анамнеза: заболела 6 сут назад, за медицинской помощью не обращалась, лечилась самостоятельно жаропонижающими средствами. Страдала хронической анемией смешанного генеза. Настоящая беременность пятая, из них предыдущие две завершились своевременными родами и две - медицинскими миниабортами по собственному желанию женщины. От гриппа не вакцинирована. Состояние пациентки тяжёлое, несколько возбуждённое. Кожные покровы бледного цвета, акроцианоз. Частота дыхательных движений 32 в минуту. Над всей поверхностью лёгких выслушивались влажные мелкопузырчатые хрипы. Тоны сердца приглушены. АД = 90/60 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений 118 в минуту. SрO2 = 78%. Живот увеличен за счёт беременности, шевеление плода отмечала. Мочеиспускание свободное, редкое. На фоне этиопатогенетической терапии состояние женщины продолжало стремительно ухудшаться: наросли явления дыхательной недостаточности, развился ОРДС с последующим присоединением ИТШ. Через 9 ч 50 мин от момента поступления в стационар, несмотря на интенсивное лечение, произошла остановка сердечной деятельности, после безуспешно проведённых реанимационных мероприятий констатирована биологическая смерть. Заключительный клинический диагноз: Основой диагноз: Грипп, тяжёлое течение. Фон: Беременность 33-34 нед. Антенатальная гибель плода. Хроническая анемия смешанного генеза. Осложнения: Двустороння тотальная пневмония. Острая дыхательная недостаточность III ст. ОРДС. Инфекционно-токсический шок II ст. Диагноз гриппа А(H1N1)pdm09 был подтверждён после исследования аутопсийного материала. Сезонный грипп. На его долю пришлось более половины беременных женщин (164 пациентки, 59,2%) в возрасте от 17 до 39 лет (средний возраст 26,8 ± 1,5 лет), у которых был обнаружен один из вирусов сезонного гриппа А(H3N2) (109 пациенток, 66,5%) или В (55 пациенток, 33,5%) за 7-летний промежуток времени. Заболеванию подверглись в основном женщины во II и III триместрах беременности - 65 (39,6%) и 58 женщин (35,4%) соответственно (см. табл. 1). Большинство беременных (148 пациенток, 90,2%) обратились за медицинской помощью в стационар на 2-3 сут от появления симптомов заболевания. Средние сроки их пребывания в отделении составили 5-6 сут (5,2 ± 0,2, 95,7% женщин). При сезонном гриппе отмечено острое начало заболевания с дебюта лихорадочно-интоксикационного синдрома, который сохранялся 3,7 ± 0,6 сут (см. рис. 2) и характеризовался наличием фебрильной температуры тела (141 пациентка, 86%), головной боли (113 пациенток, 68,9%), ломоты в суставах и боли в мышцах (65 пациенток, 39,6%), боли при движении глазных яблок (53 пациентки, 32,3%) (см. табл. 2). В клинике катарально-респираторного синдрома, который преимущественно присоединялся к явлениям интоксикации в первые сутки заболевания, наблюдались следующие симптомы: сухой кашель (125 пациенток, 76,2%), першение/боль в горле (111 пациенток, 67,7%), насморк (109 пациенток, 66,5%) и одышка (34 пациентки, 20,7%). Продолжительность катаральных явлений в среднем составила 5,9 ± 0,3 сут (см. рис. 2). У беременных женщин, заболевших сезонным гриппом также регистрировались синдромы: астено-вегетативный (132 пациентки, 80,5%), геморрагический (21 пациентка, 12,8%), диспепсический, который проявлялся тошнотой/рвотой или диареей (10 пациенток (6,1%) и 3 пациентки (1,8%) соответственно) и менингизм (1 пациентка, 0,6%). В большинстве случаев (157 пациенток, 95,7%) сезонный грипп протекал со средней степенью тяжести, тяжёлая форма заболевания встречалась редко (7 пациенток, 4,3%) (см. рис. 3). Среди осложнений (см. табл. 3), которые были характерны для гриппозной инфекции тяжёлого течения, отмечались пневмония (2 пациентки, 1,2%), катаральный синусит (3 пациентки, 1,8%) и по одному случаю (по 0,6%) пришлось на обострение хронического бронхита и евстахеит. С момента госпитализации в отделение всем беременным женщинам, независимо от срока гестации, с получения письменного информированного согласия назначалась этиотропная (противовирусная) и/или патогенетическая (дезинтоксикационная, противовоспалительная и др.) и/или симптоматическая (жаропонижающие, отхаркивающие средства и др.) терапия согласно утверждённым методическим рекомендациям. В качестве этиологического лечения у пациентов применялся один из представленных в табл. 4 химиопрепаратов. В I группе 38 пациенток (33,6%) получали умифеновир, при этом 21 пациентки (18,6%) во II и 17 пациенток (15%) в III триместрах беременности, 34 пациентки. (30,1%) - осельтамивир, из них 19 пациенток (16,8%) в I триместре, 6 пациенток (5,3%) во II триместре и 9 пациенток (8%) в III триместре гестации. Применяли интерферон альфа-2b в суппозиториях 29 пациенток (25,7%), из которых на II и III триместры беременности приходилось 18,6 и 7,1% соответственно. Патогенетическая и симптоматическая терапия была назначена 12 женщинам (10,6%), 9 (8%) из них находились в I триместре беременности, 1 пациентка (0,9%) - во II, 2 пациентки (1,8%) - в III триместре. Среди беременных женщин с сезонным гриппом в I триместре гестации 24 пациентки (14,6%) использовали осельтамивир и 17 пациенток (10,4%) - патогенетические и симптоматические средства для борьбы с инфекцией. Во II триместре беременности 29 пациенток (17,7%) получали виферон, 26 пациенток (15,9%) - умифеновир, по 5 пациенток (по 3%) - осельтамивир и патогенетическое и симптоматическое лечение. В III триместре беременности 35 пациенток (21,3%) применяли умифеновир, 12 пациенток (7,3%) - интерферон альфа-2b в суппозиториях, 6 пациенток (3,7%) - осельтамивир и 5 пациенток (3%) обходидились без этиотропных препаратов. На фоне назначенной терапии в обеих группах отмечено уменьшение периода лихорадки, быстрое купирование интоксикационных и катаральных явлений, укорочение длительности заболевания, снижение частоты осложнений. Следует отметить, что применение противовирусных препаратов для лечения гриппа различных серотипов ни у одной беременной женщины не привело к развитию нежелательных реакций со стороны лекарства (побочных эффектов), а также со стороны акушерских и перинатальных реакций. Нами отслежены течение беременностей и их исходы у 92 женщин, из них 53 пациентки (57,6%) относились к I группе пациентов и 39 пациенток (42,4%) - ко II группе. Отёки беременных отмечались у 12 женщин (22,6%), перенёсших высокопатогенный грипп на разных сроках гестации, и всего лишь в двух случаях (5,1%) - в группе с сезонным гриппом (табл. 5). При лабораторном исследовании (клинический анализ крови, обмен железа и др.) в динамике гестационная анемия выявлена у 7 пациенток (13,2%) I группы и у 2 пациенток (5,1%) во II группе. У 5 беременных (9,4%) с пандемическим гриппом в анамнезе диагностировано многоводие и только у одной (2,6%) - с сезонным. Течение беременности осложнилось развитием хронической гипоксии плода у 8 (15,1%) и у 1 (2,6%) женщин в исследуемых группах соответственно. Гипотония матки встречалась у 4 беременных (7,5%), перенёсших грипп А(H1N1)pdm09, и в 1 случае (2,6%) при сезонном гриппе. У 6 женщин (11,3%) I группы наблюдалось преждевременное и раннее излитие околоплодных вод, и не регистрировалось во II группе. Беременность закончилась родами в срок у 90,6% женщин (48 пациенток), которые переболели высокопатогенным гриппом, и у всех (164 пациенток, 100%) женщин - с сезонным гриппом. Только в первой группе пациенток отмечены синдром потери плода (внутриутробная гибель плода (1 случай, 1,9%), преждевременные роды (2 случая, 3,8%)), а также замершая беременность (2 случая, 3,8%), которая явилась следствием формирования и развития ретрохориальной гематомы в I триместре гестации. Обсуждение Выявленные в ходе работы данные свидетельствуют о том, что среди всех беременных гриппом (277 пациенток) как высокопатогенным, так и сезонным, находившихся на стационарном лечении в период с 2009 г. по 2016 г., преобладали женщины во II и III триместрах гестации (114 пациенток, 41,2% и 94 пациентки, 33,9% соответственно) (см. табл. 1). Полученные результаты вполне соответствуют исследованиям других авторов, в которых отмечено, что беременные женщины II и III триместра более подвержены заболеванию гриппом [8, 11, 12]. Длительность стационарного лечения пациентов с гриппом А(H1N1)pdm09 была достоверно дольше, чем беременных с гриппозной инфекцией, вызванной одним из сезонных вирусов (p < 0,01). Основные клинические синдромы гриппа регистрировались как в I, так и во II группах пациентов. Однако следует отметить, что при попарном сравнении групп у беременных женщин с пандемическим гриппом достоверно чаще встречались такие симптомы, как повышение температуры тела до 38 ºС и выше (χ2 = 8,360, р < 0,01), головная боль (χ2 = 10,468, p < 0,01), сухой кашель (χ2 = 6,612, р < 0,05), одышка (χ2 = 21,270, р < 0,01), слабость (χ2 = 3,960, р < 0,05), тошнота и рвота (χ2 = 8,197, р < 0,01), чем у пациентов II группы (см. табл. 2). Что касается редких симптомов заболевания (геморрагические проявления, диарея, менингизм), то наши данные в отношении диареи подтверждают результаты ранее проведённых работ, в которых указано, что наличие дисфункции кишечника наиболее характерно для гриппа, вызванного вирусом А(H1N1)pdm09 [3, 13]. При сравнительном анализе продолжительности лихорадочно-интоксикационного и катараль-но-респираторного синдромов в исследуемых группах оказалось, что их средняя длительность отличалась не более, чем на сутки с преобладанием при высокопатогенном гриппе. В литературе встречается ряд исследований, авторы которых отмечают, что тяжёлые формы заболевания преимущественно регистрируются при пандемическом гриппе А(H1N1)pdm09 [4, 12, 14]. Полученные нами результаты вполне соответствуют этим данным, так, тяжёлое течение гриппозной инфекции достоверно чаще наблюдалось у беременных женщин в I группе, чем во II (χ2 (с поправкой Йейтса) = 17,717, р < 0,01). Осложнения чаще развивались у беременных женщин c гриппом, вызванным вирусом А(H1N1)pdm09 (21,2%). В результате попарного сравнения групп обнаружены статистически значимые отличия, а именно при высокопатогенном гриппе пневмония (φ*эмп = 4,09, р < 0,01) и катаральный синусит (φ*эмп = 1,914, р < 0,05) регистрировались достоверно чаще по сравнению с сезонным, что согласуется с большинством современных работ, посвящённых изучению осложнений при гриппозной инфекции [6, 11]. Рассмотренный случай тяжёлого течения заболевания с присоединением осложнений и с последующим летальным исходом обусловлен сочетанием ряда причин: отсутствием вакцинопрофилактики гриппа, поздними сроками обращения за медицинской помощью и назначением специфического лечения, наличием факторов риска (беременность III-го триместра, анемия). Преимущественно все беременные женщины с высокопатогенным и сезонным гриппом (238 пациенток, 85,9%) получали противовирусную терапию рекомендуемыми химиопрепаратами, среди которых преобладал отечественный - умифеновир, на его долю применения в обеих группах пришлось 35,7%. Своевременное начало этиотропного лечения (с манифестации первых признаков заболевания) без ожидания лабораторного подтверждения диагноза способствовало уменьшению выраженности основных симптомов гриппа, сокращению общей продолжительности болезни, снижению риска развития осложнений и смертельных исходов. Что же касается осложнений, возникших впоследствии во время беременности у женщин, перенёсших гриппозную инфекцию на разных сроках гестации, то в I группе достоверно чаще, чем во II наблюдались отёки у беременных (φ*эмп = 2,536, р < 0,01), хроническая гипоксия плода (φ*эмп = 2,247, р < 0,05) и преждевременное и раннее излитие околоплодных вод (χ2 = 4,723, p < 0,05). Аналогичные данные были получены и другими авторами [15]. Заключение Изучение клинической картины гриппа у беременных женщин, вызванного разными серотипами вируса, продемонстрировало, что она вполне сопоставима. Однако пандемический грипп в отличие от сезонного характеризовался более тяжёлым течением, что было обусловлено преобладанием в клинике заболевания выраженных проявлений лихорадочно-интоксикационного синдрома, высокой частотой развития осложнений, среди которых лидирующее место занимала пневмония, а также летальностью. Кроме того, дальнейшее течение беременности у женщин с высокопатогенным гриппом в анамнезе осложнялось развитием акушерской патологии.

About the authors

I. V Zenin

Pacific State Medical University

Email: iwin.127.fe@gmail.com
MD, assistant of the Department of Infectious Diseases the Department of Infectious diseases of the Pacific State Medical University, 2, Ostryakov Avenue, Vladivostok, 690002, Russia 2, Ostryakov Avenue, 690002 Vladivostok, Russia

A. F Popov

Pacific State Medical University

Email: doctor.popov@mail.ru
2, Ostryakov Avenue, 690002 Vladivostok, Russia

I. S Gorelova

Pacific State Medical University

Email: Gorelova_ira@mail.ru
2, Ostryakov Avenue, 690002 Vladivostok, Russia

A. I Simakova

Pacific State Medical University

Email: anna-inf@yandex.ru
2, Ostryakov Avenue, 690002 Vladivostok, Russia

K. A Dmitrenko

Pacific State Medical University

Email: ksdmitrenko@mail.ru
2, Ostryakov Avenue, 690002 Vladivostok, Russia

References

Supplementary files