CLINICAL AND LABORATORY FEATURES OF HHV-6 INFECTION IN IMMUNOCOMPROMISED CHILDREN FOLLOWED UP AT THE CHILDREN’S POLYCLINIC

Full Text

Актуальной проблемой современной педиатрии является инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6, ВГЧ-6). Это связано с широким спектром малоизученных заболеваний, значительной распространенностью с множеством путей передачи, частой манифестацией в грудном и раннем возрасте, тяжестью осложнений, отсутствием стандартов диагностики, терапии и профилактики. ВГЧ-6 обнаружен Salahuddin и соавт. в 1986 г., но уже сегодня благодаря возможностям молекулярнобиологического метода исследования - полимеразной цепной реакции (ПЦР) - стала возможной его идентификация в широкой педиатрической практике. ВГЧ-6 представляет собой ДНК-содержащий бета-герпес-вирус, имеющий биологическое и генетическое сродство к цитомегаловирусу (ЦМВ) и вирусу герпеса человека 7-го типа (ВГЧ-7). Выделяют два подтипа: А и В. Вирус подтипа А вызывает особую иммуносупрессию. Антитела к вирусу обнаруживают у 60-80% детей 4-12 мес, у 90% - в возрасте 3 лет. Пути передачи: воздушно-капельный, контактно-бытовой, парентеральный, половой, вертикальный. Большую часть заболеваний у детей вызывает ВГЧ-6В. Внутриутробная инфекция (ВУИ) встречается у 1,0-1,6% новорожденных при интегрировании ДНК в геном [1]. Около половины всех случаев первой в жизни новорожденных лихорадки связаны с первичным инфицированием HHV-6 [2]. Риск реактивации ВГЧИ-6 возникает при сочетании с другими герпесвирусными инфекциями, особенно с ЦМВИ. С первичной инфекцией ассоциированы внезапная экзантема («шестая болезнь»), инфекционный мононуклеоз, синдром хронической усталости (миалгический энцефаломиелит), гистиоцитарный некротический лимфаденит (Kikuchi,s lymphadenitis), острый серозный менингит, менингоэнцефалит, гепатит. Вторичная оппортунистическая инфекция приводит к лимфопроли-феративным заболеваниям, злокачественным лимфо-мам, хронической патологии ЦНС [3, 4]. Сведения о клинико-лабораторных особенностях ВГЧИ-6 у иммунокомпрометированных детей в амбулаторной педиатрической практике немногочисленны. По определению М.Н. Ярцева, К.П. Яковлева, М.В. Плахтиенко [8], иммунокомпрометирован-ными являются дети с повышенной частотой ОРЗ, повторными ЛОР-инфекциями, рецидивирующей пиодермией при отсутствии первичного иммуноде-фицитного состояния, но при преходящей функциональной нестабильности иммунитета, повышающей восприимчивость к инфекции [8]. Это полностью совпадает с представлениями о клинических маркерах синдрома нарушения противоинфекционной защиты при вторичной иммунной недостаточности у детей, ведущими из которых являются рецидивирующие герпес-вирусные инфекции [6]. Цель исследования: определить клиниколабораторные особенности ВГЧИ-6 для оптимизации диагностических и лечебно-профилактических мероприятий в отношении иммунокомпрометиро-ванных детей в условиях детской поликлиники. Материалы и методы Исследование выполнено в 2012 г. на базе кафедры детских инфекционных болезней ГБОУ ВПО «ПгМА им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России. Объектом исследования служила когорта 100 иммуноком-прометированных детей в возрасте от 3 мес до 12 лет, у которых методом сплошного скринингового исследования слюны и мочи осуществлялась идентификация ДНК герпетических вирусов 4, 5, 6-го типов (ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6) с помощью качественной ПЦР. Предварительно в условиях детской поликлиники было проведено исследование наличия и напряженности иммунитета к этим персистирующим внутриклеточным патогенам с помощью иммуноферментного анализа. Всем детям проводилось педиатрическое обследование в динамике. Лабораторное исследование включало анализ показателей периферической крови и гуморального иммунитета (иммуноглобулинов классов А, М, G общих), биохимических печеночных тестов и бактериологических посевов мазков из ротоглотки в КДЛ «Диапазон». Возрастной состав исследуемой когорты был следующим: 3-12 мес - 17%; 1-3 года -24%; 3-7 лет - 38%; 7-12 лет - 21%. Мальчиков было 55%; девочек - 45%. На материале первичной медицинской документации и данных клинико-лабораторного обследования проведен анализ клинико-эпидемиологических факторов риска ВУИ, а также клинико-лабораторных маркеров вторичной иммунной недостаточности (ВИН). Статистическая обработка материалов проводилась с использованием пакета программ SPSS for Windows v. 13,0. Для расчета относительных величин при n < 30 использовалась поправка Ван дер Вардена, для множественных сравнений - критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Вывод считался статистически достоверным при р < 0,05. Результаты и обсуждение Анализ результатов сплошного скринингового исследования слюны и мочи иммунокомпрометиро-ванных детей методом ПЦР показал, что выявление ДНК оппортунистических герпес-вирусных инфекций 4, 5 и 6-го типов имело место у 76% пациентов. Достоверно чаще диагностировалась инфекция, вызванная ВГЧ-6 (56,0%), против ЦМВИ и ВЭБИ - 31 и 28% соответственно (р = 0,05). Среди выявленных герпес-вирусных патогенов моноинфекция имела место в 42% случаев: ВГЧ-6 -26%, ЦМВ - 6%, ВЭБ - 10%. Доля смешанных инфекций составила 34% (р = 0,3): ВГЧ-6 с ЦМВ - 15%, с ВЭБ - 5%, с ЦМВИ и ВЭБИ - 10%. Это является обоснованием необходимости комплексного скринингового обследования иммунокомпрометированных детей в амбулаторных условиях методом ПЦР не менее чем на 3 типа оппортунистических инфекций герпесвирусного происхождения, включая ВГЧ-6. Что касается 24% случаев отрицательных результатов у больных при наличии высокоавидных IgG в значимом титре, то следует учесть, что если ПЦР-диагностика весьма эффективна при острых формах или реактивации инфекций, то известно, что она недостаточно 36 3-12 мес 1-3 года 3-7 лет Старше 7 лет Ц ДНК ВГЧ-6 Щ ДНК ВГЧ-4,5,6 0 ДНК ВГЧ-4,5 О Отсутствие активации ВГЧ Рис. 1. Возрастное распределение герпесвирусных инфекций 4, 5, 6-го типов у иммунокомпрометированных детей. чувствительна при хронических состояниях в фазе ремиссии, когда вирус остается активным только в тканях, особенно в ЦНС и сердце. Также следует учитывать высокий риск ложноотрицательных результатов при низкой вирусной нагрузке [5]. Средний возраст пациентов с моноинфекцией ВГЧ-6 был 2,8 ± 0,5 года (1), со смешанными герпесвирусными инфекциями - 4,0 ± 0,6 года (2) (р1 = 0,13). Соотношение девочек и мальчиков 16:10 (62 и 38%) и 14:16 (46 и 54%) соответственно (р = 0,35). Таким образом, группы сопоставимы по возрасту и полу. Среди детей с отсутствием активации герпес-вирусных инфекций со средним возрастом 1,75 ± 0,6 года (3) (р2 3 = 0,01)) к первому году жизни относились 64% всей возрастной группы, включая всех детей от 3 до 6 мес. Анализ выявления внеклеточной ДНК ЦМВ, ВЭБ и ВГЧ-6 в различные возрастные периоды показал, что самыми подверженными инфекции, вызванной ВГЧ-6, были иммунокомпрометированные дети в возрасте 1-3 лет. При 100% верификации герпес-вирусных инфек- Реактивный артрит Гемолитическая анемия Затяжная анемия Бронхообструктивный синдром Периодическая лихорадка, субфебрилитет Экзантемы Рецидивирующие заболевания респираторного тракта Хронические заболевания ЛОР-органов Лимфопролиферативный синдром Р 1,8 1,8 ’ZA 3,5 7^771 8,9 У///////Л 14,3 ‘//////////////Л 21,4 Рис. 2. Основные диагнозы у иммунокомпрометированных детей с верифицированной ВГЧИ-6. ций трех типов распространенность ВГЧ-6 составила 87,5% (при наличии роста IgG в 2-4 раза). Такая активность условно патогенных персистирующих вирусов в раннем возрасте, скорее всего, связана с увеличением антигенной нагрузки на фоне ВИН из-за расширения социальных контактов, в том числе при посещении детских учреждений. В возрасте до 1 года доля верификации ДНК ВГЧ 4, 5, 6-го типов составила 54% (ВгЧ-6 45%); в 3-7 лет - 75% (ВГЧ-6 60%); в 7-12 лет - 81% (ВГЧ-6 33,5%) (рис. 1). Клинико-эпидемиологический анализ антенатального периода детей с ВГЧИ-6 показал, что во всех случаях были зарегистрированы факторы высокого риска ВУИ в различных сочетаниях: рецидивирующая инфекция, вызванная вирусами простого герпеса (63%); фетоплацентарная недостаточность (63%); угроза прерывания беременности (56%); обострение хронических экстрагенитальных и урогенитальных инфекций (53%); повторные ОРВИ (45%) и, по результатам скрининга на TORCH-комплекс, такие значимые серологические маркеры, как серо-негативность к ВПГ и ЦМВ (38%), высокий анти-телогенез IgG (62%) c низким индексом авидности (32%). Это дает основания для предположения о преимущественной вертикальной трансмиссии ВГЧ-6. Клинико-эпидемиологический анализ неонатального периода исследуемой когорты 56 детей с верифицированной ВГЧИ-6 показал, что в отделение недоношенных были направлены 17,8% (10/56), а 23,2% (13/56) были госпитализированы в отделение патологии новорожденных и в отделение реанимации и интенсивной терапии. Таким образом, показатель госпитализации новорожденных составил 41% (23/56). Затяжная непрямая гипербилирубинемия с симптомами, соответствующими определению стандартного случая ВУИ-ассоциированного гепатита [7], имела место у 10 госпитализированных новорожденных. Диагноз ВУИ или угрозы ВУИ был поставлен в периоде ново-рожденности 18 из 56 детей с ВГЧИ-6 (32%). Среди диагнозов у детей с ВГЧИ-6, определивших их иммунокомпрометированность, на 1-м ранговом месте был лимфопролиферативный синдром с поли-аденопатией (35/56, 62,5%) и гепатоспленомегалией (6/56, 10,7%); на 2-м месте - хронические заболевания ЛОР-органов (25/56, 44,6%) и рецидивирующие заболевания респираторного тракта (20/56, 35,7%); на 3-м ранговом месте -различные экзантемы при отсутствии генетической предрасположенности, не поддающиеся традиционной антиаллергической терапии (12/56, 21,4%); периодическая лихорадка и затяжная субфебрильная температура (8/56, 14,3%); рецидивирующий бронхо-обструктивный синдром (5/56, 8,9%); затяжная анемия с отсутствием эффекта от терапии (2/56, 3,5%) и в '/////////////////////////Л 35,7 W//yy////y////yyy/yyy///////7ZA 44 К У////////////////////////////////////////////Л 62,5 О 10 20 30 40 50 60 70 37 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 4, 2013 90-1 80 70 60 50 40 30 20 10 0- 80 10 9 u 10 « 0 JJ II 1 I 3-12 мес 1-3 года Старше 3 лет Ш ilQA Щ IlgG Щ Нейтропения Рис. 3. Лабораторные маркеры ВИН у иммунокомпрометиро-ванных детей с ВГЧИ-6 в зависимости от возраста. единичных случаях гемолитическая анемия и реактивный артрит (рис. 2). Лабораторными маркерами ВИН у детей исследу-емойт когорты с ВГЧИ-6 были нейтропения (34/56, 60%), снижение IgA (33/56, 59%), снижение IgG (27/56, 48%) и сочетание нейтропении с иммуногло-булинемией (15/56, 26,8%). У иммунокомпромети-рованных детей первого года жизни с отсутствием активных герпес-вирусных инфекций нейтропения и гипоиммуноглобулинемия А и G встречалась достоверно реже (29,2 25, 8,3% соответственно) и без сочетаний (р = 0,004, р = 0,018, р = 0,003). У детей со смешанными герпес-вирусными инфекциями 4, 5, 6-го типов нейтропения имела место в 80% случаев против 38,5% при моно ВГЧИ-6 (38,5%) (р = 0,02). Угнетение гуморального звена иммунитета у детей с верифицированной ВГЧИ- 6 в возрасте 1-3 лет было представлено снижением IgA у 80% обследованных, IgG - у 73% против 10% и 18% соответственно у пациентов более старшего возраста (рис. 3). Повышение общего IgE наблюдалось у 15 (26,8%) детей с отягощенным аллергологическим анамнезом, у 7 из которых обострение процесса было подтверждено повышением эозинофильного катионного протеина. При бактериологическом обследовании мазков с миндалин наиболее часто высевался Enterococcus faecalis (68%), на 2-м месте - Staphylococcus aureus (51,6%), на 3-м месте - Candida albkans (22,5%) в высоком титре и Streptococcus hemoliticus (6%). Это характеризует глубокий дисбиотический процесс в ротовой полости из-за нарушения местного иммунитета при активации условно-патогенных перси-стирующих герпес-вирусов 4, 5 и 6-го типов на фоне вторичной иммунной недостаточности. Выводы 1. ДНК герпес-вирусных инфекций 4, 5, 6-го типов при ПЦР-диагностике выявляется у 76% иммуноком-прометированных детей различного возраста, наблю дающихся в амбулаторных условиях. Достоверно чаще верифицируется инфекция, вызванная ВГЧ-6 (56%). 2. Самыми подверженными герпес-вирусным инфекциям, в том числе и ВГЧИ-6, являются пациенты в возрасте 1-3 лет. Это служит обоснованием для тактики «антигенного щажения» с отказом от коллективного воспитания детей раннего возраста с нарушением иммунной защиты и проведения активной профилактики инфекционных заболеваний. 3. Клинические проявления ВГЧИ-6 у имму-нокомпрометированных детей, наблюдающихся в условиях детской поликлиники, представлены лим-фопролиферативным синдромом; хронической ЛОР-патологией; рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта; периодической лихорадкой; затяжной субфебрильной температурой; различными экзантемами при отсутствии генетической предрасположенности, а также гемолитической анемией и реактивным артритом. 4. Лабораторными маркерами вторичной иммунной недостаточности у амбулаторных пациентов с ВГЧИ-6 являются нейтропения, гипоимуноглобули-немия А, G и выраженный дисбиоценоз ротоглотки. 5. Для оптимизации диагностических мероприятий в отношении иммунокомпрометированных детей в условиях детской поликлиники необходимо проведение комплексного скринингового ПЦР-обследования на герпес-вирусные инфекции, включая ВГЧИ-6, а также иммунологического и бактериологического контроля.

About the authors

I. I Lvova

Perm State Medical Academy named after Acad. E.A. Vagner

Email: iilvova@yandex.ru

A. V Deryusheva

Perm State Medical Academy named after Acad. E.A. Vagner

Email: derucheva@mail.ru

N. S. Legotina

Perm State Medical Academy named after Acad. E.A. Vagner

Email: kulikalova@mail.ru

E. V Sidor

Perm State Medical Academy named after Acad. E.A. Vagner

Email: sidorelena88@mail.ru

References

Supplementary files