Full Text

В последние десятилетия был описан ряд новых вариантов течения инфекционного гепатита, которые выходят за рамки классических острого и хронического гепатита. В первую очередь, это касается инфекций HBV и HCV. Для инфекции HBV были пересмотрены классические представления об иммунотолерантной фазе[1, 2]. Особыми вариантами течения являются реактивация HBsAg-негативного гепатита у носителей анти-HBcor на фоне иммуносупрессивной терапии. Частным случаем такого гепатита является гепатит В de novo, развивающийся у реципиентов трансплантата печени [3]. Сформулирована концепция так называемого «острого гепатита поверх хронического». Для инфекции HEV была показана возможность ее хронического течения в условиях иммуносупрессии [4].

Фиброзирующий холестатический гепатит (ФХГ) — особый вариант течения инфекционного гепатита, характеризующийся прогрессирующим ухудшением функции печени в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев. Такой вариант течения обычно развивается в условиях иммуносупрессии, хотя описан и у иммунокомпетентных больных вирусными гепатитами В и С.

Этиология и эпидемиология

Паттерн поражения печени, получивший название «фиброзирующий холестатический гепатит», был впервые описан в начале 90-х годов прошлого века у реципиентов трансплантата печени (ТП) в рамках возвратной инфекции HBV [5, 6]. Считается, что первым сообщением о развитии ФХГ, как особого течения инфекции HCV после ТП, является работа Schluger соавт. (1996) [7]. Однако еще в 1994 г. группа врачей из Университета Флориды (США) описала случай тяжелого холестатического поражения печени с гистологической картиной, характерной для ФХГ, у реципиента, получившего инфицированный HCV трансплантат сердца [8]. Большинство наблюдений ФХГ описаны у реципиентов трансплантата печени, но уже с начала 90-х гг. появляются сообщения о развитии данного паттерна поражения печени у реципиентов других солидных органов, костного мозга, а позднее – вне контекста пересадки органов. Случаи ФХГ, вызванного вирусами гепатита В или С, описаны у больных аутоиммунными, онкологическими, гематологическими заболеваниями на фоне специфической терапии, у больных, инфицированных ВИЧ, и даже у иммунокомпетентных лиц. Ссылки на эти сообщения обобщены нами в таблице 1. Имеется ряд сообщений из Юго-восточной Азии о развитии ФХГ при инфекции цитомегаловирусом (ЦМВ) как у реципиентов трансплантированного органа [9, 10], так и у иммунокомпетентного пациента [11]. Возможность развития ФХГ после трансплантации почки на фоне инфекции ЦМВ подтверждают и испанские авторы [12]. Исследователи из Индии обсуждают роль парвовируса В19 в развитии ФХГ у реципиента почки [13]. Сообщение из Германии не позволяет полностью исключить роль аденовирусной инфекции в развитии ФХГ после трансплантации почки, хотя авторы крайне осторожны в выводах, и предполагают суперинфекцию аденовирусом, приведшую к массивным некрозам печени у больного ФХГ, вызванным инфекцией HBV[14].

До широкого внедрения иммунопрофилактики возвратной инфекции HBV у реципиентов печени, ФХГ представлял серьезную проблему для реципиентов печени, обусловливая 33-42% возвратного гепатита B (или коинфекции HBV/HDV) [15]. Начиная с 2000-х годов, ФХГ В чаще описывают в «неожиданных» условиях, обычно не связанных с трансплантацией (таблица 1). Похожая ситуация наблюдалась у реципиентов печени, оперированных по поводу терминальных стадий хронического гепатита С, до внедрения в рутинную клиническую практику препаратов прямого противовирусного действия (ПППД). До 10% случаев возвратного гепатита С приобретали течение ФХГ [16]; излечение этих больных препаратами пегилированного интерферона наблюдалось редко [17]. Риск развития ФХГ увеличивался, если реципиенты были также инфицированы ВИЧ, что негативно влияло на выживаемость трансплантатов и реципиентов. Так, ФХГ являлся причиной 38% смертей у реципиентов печени с коинфекцией HCV/ВИЧ [18].

 

Таблица 1. Сообщения о случаях ФХГ у больных с инфекцией HBV или HCV, кроме наблюдений при трансплантации печени

Table 1. Case reports of FCH in patients with HBV or HCV infection, excluding those in liver transplantation

Условия	HBV	HCV
Иммунокомпетентные лица	Sutherland et al. (2019)[19]; Philips (2019)[20]	Akagi, H. (2014)[21]
Гемодиализ	Wong (2006)[22]
ВИЧ	Fang JWS (1993)[23]; Poulet (1996)[24]	Rosenberg (2002)[25]; Moreno (2006) [26]
Аутоиммунные, гематологические, онкологические заболевания	Lee (2000) [27]; Kojima (2002) [28]; Jung (2002) [29]; Wasmuth (2008) [30]; Zanati (2004) [31]; Ceballos-Viro (2009) [32]; Topaloglu (2014) [33]	Nassar (2018) [34]; Morii (2012) [35]; Saleh (2007) [36]; Pellicelli (2015)[37]
Трансплантация почки	Chen (1994)[38]; Hung (1995) [39]; Booth (1995)[40]; Faraidy KA (1997)[41]; Lam (1996)[42]; Brind (1998)[43]; Waguri (1998)[44]; Toth (1998) [45]; Munoz De Bustillo E (1998)[12]; Chan (1998) [46]; Lee (2000)[27]; Jung (2002) [29]	Zylberberg (1997)[47]; Munoz De Bustillo E (1998)-[48]; Delladetsima (1999) [49]; Delladetsima (2006)[50]; Boletis (2000)[51]; Hooda (2006)[52]; Shores (2008)[53]; Honsova, (2011)[54]; Siddiqui (2012)[55]; Li DL (2015)[56]; Shinzato (2019)[57]; Kapila (2020) [58];
Трансплантация сердца		Lim (1994)[8]; Delgado (1999)[59]; Ong (1999)[60]; Liu (2017)[61]
Трансплантация гемопоэтических клеток	McIvor C (1994)[62]; Suresh (2001)[63]	Evans (2015) [64]

 

Гистологические изменения и диагностические критерии

Гистологические изменения, наблюдающиеся при ФХГ, представляют собой уникальный паттерн повреждения печени, качественно отличающийся от наблюдаемого при типичных вариантах острого и хронического гепатита. Его характеризует преобладание повреждения гепатоцитов с их выраженной баллонной дистрофией над слабой воспалительной реакцией. Минимум инфильтрата в портальных трактах и дольках на фоне быстрого развития перицеллюлярного (перисинусоидального) фиброза и внутриклеточного и канальцевого холестаза нашли свое отражение в названии синдрома, которое не претерпело изменений с момента первого описания.

Разработка диагностических критериев ФХГ велась экспертным сообществом уже в те годы, когда ФХГ В практически перестал встречаться в рутинной клинической практике трансплантологов вследствие внедрения адекватной комбинированной профилактики возврата инфекции HBV. Впервые диагностические критерии ФХГ С предложены в 2003 г. на согласительной конференции, посвященной инфекции HCV после ТП. Так, ФХГ C определялся как заболевание, возникающее не ранее второго месяца после ТП, при этом содержание билирубина в сыворотке крови должно превышать 6 мг/дл, а активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамил транспептидазы - в 5 и более раз по отношению к верхним границам нормы. Должны также присутствовать характерные гистологические признаки (баллонная дистрофия гепатоцитов преимущественно в перивенулярной зоне, слабое воспаление и различная степень пролиферации холангиол без утраты желчных протоков), очень высокое содержание РНК HCV в крови и отсутствие билиарных осложнений или тромбоза печеночной артерии [65].

Группа авторов из Клиники Мейо (Рочестер, США) на основании собственных хорошо обоснованных исследований предложила уточнить набор диагностических критериев (Таблица 2)[66]. Все критерии разделены на три группы: специфические, вспомогательные и критерии исключения. В основу диагноза ФХГ положены именно гистологические признаки болезни, набор которых был четко описан. К вспомогательным критериям отнесено содержание общего билирубина ≥ 2 мг/дл. Значение оказалось существенно ниже, чем пороговое значение 6 мг/дл, предложенное согласительной конференцией 2003 г., поскольку уровень билирубина < 2 мг/дл имел 100% отрицательную прогностическую ценность, что позволяло исключить ФХГ С у таких пациентов. Интересно, что к вспомогательным критериям авторами были отнесены пожилой возраст донора, недавно перенесенное отторжение, в то время как уровень виремии HCV не играл решающей роли в диагностике ФХГ С. Эти критерии были подтверждены авторами в сравнении с больными с возвратным гепатитом С с минимальным и выраженным фиброзом. Эта же группа авторов предложила аналогичный подход к оценке тяжести возвратного гепатита С после ТП, предполагая, что «конвенционный гепатит» при определенных условиях может трансформироваться в ФХГ [67].

Несмотря на примененный исследователями научный подход к выработке диагностических критериев с их последующей валидацией, некоторые эксперты подвергли эти критерии критике, как «недостаточно проясняющие сущность» ФХГ [68]. Остается также неясным возможность экстраполировать эти критерии на ФХГ другой (не связанной с HCV) этиологии, а также на ФХГ С вне контекста ТП. Следует также учитывать, что у реципиентов, перенесших ретрансплантацию печени, ФХГ может развиться в более ранние сроки [69, 70]. И наоборот - Siddiqui с соавт. (2012) сообщают о 4 случаях ФХГ, манифестировавшего у реципиентов почки в сроки от 1,5 до 10 лет после трансплантации. Все они не имели маркеров инфекции HCV (как анти-HCV, так и РНК HCV) в крови перед трансплантацией, и, по-видимому, заразились гепатитом С в отдаленном посттрансплантационном периоде [55]. Мы полагаем правомочным использовать оба набора диагностических критериев для диагностики ФХГ С после ТП, делая поправку на порядок проводимой операции (первичная, повторная).

 

Таблица 2. Диагностические критерии холестатического гепатита С [66]

Table 2. Diagnostic criteria for cholestatic hepatitis C [66]

Критерии	Описание признаков
I. Специфические критерии	Гистологические: по крайней мере 3 из следующих 4:
	1. Выраженная протоковая реакция, напоминающая обструкцию желчевыводящих путей в большинстве портальных трактов.
	2. Холестаз (определяемый как канальцевые желчные пробки и/или внутриклеточный желчный пигмент)
	3. Выраженная баллонная дистрофия гепатоцитов с нарушением строения долек
	4. Любая степень перипортального синусоидального/перицеллюлярного фиброза
	Сроки: >1 месяца после трансплантации
II. Вспомогательные критерии	Содержание билирубина в крови ≥ 2 мг/дл
	Активность гамма-глутамилтранспептидазы ≥ 150 МЕ/л
	Активность аспарагиновой аминотрансферазы ≥ 70 МЕ/л
	Пожилой возраст донора
	Недавно подтвержденное биопсией острое отторжение (индекс активности отторжения по Банфф ≥ 5)
III. Критерии исключения	Билиарная обструкция
	Тромбоз печеночной артерии

 

Предполагаемый патогенез

Патогенез ФХГ изучен недостаточно (обзоры см.[15, 71, 72]). Считается, что повреждение гепатоцитов при ФХГ вызвано прямым цитопатическим действием вируса при незначительном иммунном воспалении, на фоне высокой виремии и большого количества вирионов в гепатоцитах. Высокий уровень экспрессии антигенов HBV (HBsAg и HBcAg) был подтвержден с помощью иммуногистохимического окрашивания (ИГХ) пораженной печени и измерен с помощью количественного анализа (радиоиммунный анализ гомогенатов тканей). Было высказано предположение, что избыточное накопление поверхностного антигена HBV в эндоплазматическом ретикулуме и комплексе Гольджи приводит к повреждению этих органелл, и соответственно, к гибели гепатоцитов в результате апоптоза или некроза, в зависимости от тяжести «перегрузки». Обсуждается роль мутантных вариантов HBV с нарушенной репликацией в патогенезе HBV. Имеются сообщения о нескольких мутациях HBV у пациентов с ФХГ, включая «precore» и «pre-S». Последняя мутация, как предполагается, ответственна за внутриклеточную задержку вируса. Геном мутанта HBV, выделенного от пациента с ФХГ, приводил к очень высокой экспрессии поверхностного антигена при заражении клеточной культуры. Тем не менее, имеется много наблюдений ФХГ, вызванного «диким» вариантом HBV, а гепатоциты с матово-стекловидной цитоплазмой – частая гистологическая находка при всех вариантах хронического гепатита В.

В патогенезе ФХГ С также обсуждается высокий уровень виремии и перегрузка гепатоцитов вирионами. Также показано, что реципиенты с легкими формами возвратного гепатита С имеют большее генетическое разнообразие популяции вируса (гетерогенный квазивид), чем реципиенты с ФХГ. Квазивид вируса становится более однородным у пациентов с тяжелым рецидивом, хотя эта ассоциация является спорной. У реципиентов с ФХГ преобладает Th ответ 2 типа, более выражена активность интерлейкина-10 и интерлейкина-4 по сравнению с пациентами с «конвенционным» возвратным гепатитом С, у которых наоборот, преобладает Th-ответ 1 типа (интерлейкин -2, интерферон-гамма). ФХГ С описан при всех известных генотипах вируса. По-видимому, факторы обоих вирусов если и влияют на течение гепатита, то не являются единственными факторами, определяющими, по какому сценарию будет развиваться инфекция HBV или HCV.

Но почему в одних случаях развивается «конвенционный» гепатит, а в других – ФХГ? Классические представления об этом варианте течения инфекций HBV и HCV предполагают обязательное наличие иммуносупрессии (ИС). Но характер изменений клеточного иммунитета при ВИЧ и медикаментозной ИС после трансплантации различен. При ВИЧ страдают преимущественно CD4+ лимфоциты, в то время как поддерживающая ИС после трансплантации направлена, прежде всего, на ограничение популяции и активности цитотоксических лимфоцитов. Недавно мы описали наблюдение ФХГ С у пациентки после ретрансплантации печени. Она получила стандартную вводную ИС терапию, но из-за тяжелой бактериальной инфекции не получала поддерживающую ИС. Тем не менее, ФХГ С развился в ранние сроки в условиях практически полного отсутствия медикаментозной ИС [70].

Исследователи из Техасского университета полагают, что похожий паттерн поражения печени наблюдается, например, при желтой лихорадке, при которой иммунный статус хозяина нормальный, но вирусы обладают высокой гепатотропностью и вирулентностью. Инфекция приводит к быстрому и тяжелому апоптозу и некрозу гепатоцитов, что часто приводит к фульминантному поражению печени. Процесс либо быстро заканчивается летальным исходом, либо завершается спонтанным выздоровлением с восстановлением печени без развития фиброза [15].

ФХГ и Трансплантация гемопоэтических клеток

Имеется ряд сообщений о развитии ФХГ после трансплантации костного мозга или гемопоэтических клеток. В нескольких ранних публикациях обращено внимание, что быстро прогрессирующий гепатит с паттерном ФХГ, является скорее следствием инфекции мутантным precore HBV, чем диким вариантом вируса. Так, Angus с соавт. (1995) сообщили о 10 больных, инфицированных HBV дикого типа, и 10 — с мутацией precore, перенесших ТП. Возвратная инфекция HBV наблюдалась у всех реципиентов, но только у одного из реципиентов с вирусом дикого типа имела место потеря трансплантата, тогда как у 7 реципиентов с precore мутантом произошла потеря трансплантата, причем у 5 из этих 7 имел место ФХГ. Данный паттерн гепатита В наблюдался только у пациентов с мутантным вирусом [73]. Fang с соавт. (1993) предположили, что мутантные штаммы precore с большей вероятностью связаны с массивной репликацией вируса, потому что отсутствие HBe-антигена позволяет вирусу избежать распознавания иммунной системой[74]. Известно, что precore- мутантные штаммы сохраняются после сероконверсии HBeAg в анти-HBe[75]. McIvor с соавт. (1994, 1995) также обсуждают роль precore -мутанта в развитии фатального ФХГ у реципиентов костного мозга [62, 76]. Напротив, в наблюдении Suresh с соавт. (2001) вирус после реактивации на фоне ИС секретировал HBeAg. Терапия ламивудином оказалось неэффективной[63]. Evans с соавт. (2015) сообщает о трех случаях ФХГ С после трансплантации гемопоэтических клеток. В одном случае имела место острая инфекция HCV, в двух других – реактивация хронической[64]. Представленные авторами наблюдения относились ко времени, когда безынтерфероновые режимы лечения гепатита С были недоступны. К сожалению, все описанные случаи ФХГ после трансплантации костного мозга независимо от этиологии (HBV или HCV), давности инфицирования (острый или реактивация хронического гепатита) закончились фатально[62-64].

Серонегативный ФХГ

В ряде случаев развитие ФХГ С не сопровождается появлением антител к HCV, что затрудняет диагностику и профилактику болезни. Одной из первых публикаций, в которой сообщалось о 4 случаях серонегативного ФХГ С, развившегося у реципиентов почки, была работа Delladetsima с соавт. (1999). Все 4 пациента получали тройную поддерживающую ИС (азатиоприн, циклоспорин, метилпреднизолон). Время от трансплантации почки до появления признаков нарушений функции печени составило от 1 до 4 месяцев, до гистологического диагноза — от 3 до 11 месяцев. У всех реципиентов на момент трансплантации анти-HCV в крови не определялись, но на момент первой биопсии печени определялась РНК HCV. У 2 реципиентов сероконверсия в анти-HCV произошла через 3 и 31 месяц соответственно. Два других реципиента умерли от сепсиса и печеночной недостаточности через 16 и 18 месяцев после трансплантации, в то время как у пациентов с сероконверсией наблюдалось значительное улучшение [49]. В последующем эта же группа авторов сообщила о 17 (!) случаях трансплантации почки реципиентам, которые были серонегативными на момент трансплантации, но у которых после операции развился гепатит С различной степени тяжести [50]. В 2008 г. Shores и Kimberly сообщили о случае ФХГ С у серонегативной пациентки, перенесшей трансплантацию почки в 2004 г. Диагноз был поставлен только через 13 мес. после появления симптомов болезни. Пациентка потеряла оба органа, и на момент публикации статьи находилась в Листе ожидания трансплантации почки и печени [53].

Своевременное распознавание серонегативного гепатита С имело значение на всех этапах развития трансплантологии. До появления ПППД орган от инфицированного HCV больного выбраковывался и не мог быть пересажен. Больные, ожидавшие почку, продолжали получать заместительную почечную терапию. После внедрения в рутинную клиническую практику ПППД трансплантация органов от инфицированных гепатитом С доноров разрешена в большинстве стран мира. Своевременное назначение этих препаратов предотвращает заражение здоровой печени реципиентов других органов, или же способствует быстрому излечению начальных стадий возвратного гепатита при ТП. Отрицательные результаты анализа крови на анти-HCV у донора могут привести к запоздалой диагностике инфекции вирусом гепатита С у реципиента, которая, в свою очередь, может протекать в форме ФХГ. Мы упоминали выше наше наблюдение. Дисфункция трансплантата развилась уже в первый месяц после ретрансплантации печени, серонегативный ФХГ С был диагностирован в конце второго месяца, а антитела к HCV появились в крови лишь через несколько месяцев после завершения эффективной противовирусной терапии (ПВТ) [70]. Источником инфицирования могут быть переливаемые компоненты крови, донорский орган или сам реципиент, имевший до трансплантации латентную или недавно приобретенную инфекцию. Важно помнить о возможности ФХГ С у серонегативных по анти-HCV больных с картиной быстропрогрессирующей холестатической дисфункции печени, развившейся на фоне ИС, причем, не только в контексте трансплантации солидных органов.

Коинфекция ВИЧ

Первым сообщением о развитии тяжелой острой печеночной недостаточности у больного с циррозом печени, коинфицированного ВИЧ, было из Университета Флориды в 1993 г. Наличие анти-HBcor IgM авторы расценили как реактивацию инфекции HBV. Пациент умер от геморрагического панкреатита. При аутопсии выявлены как субмассивные некрозы паренхимы печени, так и диффузная баллонная дистрофия гепатоцитов с выраженным холестазом и минимальными воспалительными инфильтратами [23]. Имеется еще одна публикация на французском языке, доступная в базе PubMed в виде абстракта [24]. В обоих случаях при ИГХ обнаружена выраженная экспрессия вирусных антигенов. Кажется парадоксальным, что повреждение печени, связанное с HBV, которое является иммуноопосредованным процессом, усугубляется связанным с ВИЧ иммунодефицитом [77]. Возможно, что ФХГ, как и тяжелый хронический гепатит В, развивается не вследствие анти-HBV-специфического иммунного ответа, а из-за цитотоксического действия самого ВИЧ или ВИЧ-индуцированных мутаций в HBV, которые, в свою очередь, повышают цитотоксические свойства HBV. Revill с соавт. (2007) обнаружили новую мутацию в precore/core области генома HBV, более распространенную среди людей с коинфекцией ВИЧ/HBV, чем среди моноинфицированных HBV. У коинфицированных лиц с этой мутацией содержание ДНК HBV выше, чем у людей без мутации [78].

Имеется значительное число публикаций о развитии ФХГ C у инфицированных ВИЧ реципиентов солидных органов, в первую очередь, печени. Но и в отсутствие трансплантационного контекста имеются сообщения о развитии ФХГ С при коинфекции ВИЧ. Так, Rosenberg с соавт. (2002) сообщили о двух случаях ФХГ у пациентов с коинфекцией ВИЧ, у которых развилась быстро прогрессирующая печеночная недостаточность, закончившихся фатально. Уровень РНК HCV в этих случаях не был заметно повышен, что свидетельствует о том, что цитопатический эффект HCV у этих пациентов не был просто следствием избыточной вирусной нагрузки. Авторы высказывают интересную гипотезу о возможном быстром (в течение нескольких месяцев) развитии цирроза печени в рамках прогрессии ФХГ. Они наблюдали подобное развитие болезни у одного из своих пациентов в течение 3 месяцев [25]. Eyster и соавт. (1994) сравнили уровни РНК HCV до и после сероконверсии ВИЧ у пациентов, инфицированных HCV, и обнаружили, что уровни РНК HCV были повышены в 8 раз у больных с коинфекцией ВИЧ по сравнению с моноинфекцией HCV. Кроме того, количество CD4+ Т-клеток у этих пациентов коррелировало с уровнями РНК HCV [79].

Наконец, довольно необычную патологию печени у больных инфицированных ВИЧ и HCV описали исследователи из Испании (2006). Они сообщили о двух случаях синцитиального гигантоклеточного гепатита (СГГ), один из которых имел черты ФХГ на фоне терапии преднизоном. В дополнение к гистологическим изменениям, характерным для хронического гепатита С, печеночные балки были заменены синцитиальными гигантскими клетками с числом ядер до 30. Признаков инфекции кори (и других парамиксовирусов) или вирусов герпеса не было. Это наблюдение завершилось смертью пациента, в то время как другой больной с СГГ был успешно излечен пегилированным интерфероном и рибавирином.

 

Не трансплантационный ФХГ

Особый интерес представляют наблюдения ФХГ, развившегося вне контекста трансплантации органов и тканей. Одной из первых была публикация корейских исследователей (2000 г.), которые сообщили о случае ФХГ В, закончившегося фатально, у 30-летнего HBsAg+ мужчины после химиотерапии острого лимфобластного лейкоза [27]. Вскоре врачи из Японии сообщили о реактивации инфекции HBV (HBsAg+/анти-HBe+) с гистологической картиной ФХГ после химиотерапии острого миелобластного лейкоза цитозин-арабинозидом, даунорубицином, митоксантроном и этопозидом. Пациент умер от фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) [28]. Исследователи из Германии также сообщают о реактивации HBsAg+ /анти-HBe+ неактивного хронического гепатита В (ранее называемого вирусоносительством) у больного неходжкинской лимфомой после 6 курсов терапии ритуксимабом, флудорабином и циклофосфамидом с развитием ФХГ [30]. Смерть пациента наступила при явлениях септического шока на фоне тяжелой печеночной недостаточности. Еще одним наблюдением развития ФХГ на фоне лечения не-ходжкинской лимфомы режимом, содержащим ритуксимаб, является сообщение из Италии (2015). На этот раз авторы наблюдали реактивацию HCV у больного хроническим гепатитом С с минимальными активностью и фиброзом до начала химиотерапии. Этот пациент получал эффективную ПВТ пегилированным интерфероном и рибавирином, и умер от прогрессирования лимфомы на фоне авиремии HCV [37]. Общим для всех этих случаев является предсуществование неактивного вирусного гепатита, с последующей реактивацией вирусной инфекции на фоне химиотерапии онкогематологического заболевания. Гистологическая картина во всех описанных наблюдениях соответствовала не массивным некрозам с выраженной воспалительной инфильтрацией, а ФХГ.

Первым сообщением о развитии ФХГ В после стандартной химиотерапии солидной опухоли (мелоклеточного рака легкого) явилась публикация исследователей из Испании. Поражение печени манифестировало у больного без HBsAg в крови, но имевшего признаки перенесенной инфекции HBV (анти-HBcor). К сожалению, наблюдение также закончилось фатально [32].

В базе PubMed индексирована публикация на чешском языке, в абстракте которой сообщается о 4 пациентах с онкогематологическими заболеваниями, у которых реактивация гепатита В на фоне химиотерапии протекала как ФХГ. Трем из них проведена экстренная успешная ТП, с хорошей функцией печени и ремиссией гематологических заболеваний. Четвертый пациент умер от печеночной недостаточности. Более подробно обсудить эти наблюдения не представляется возможным из-за отсутствия англоязычного варианта статьи[54].

С начала 2000-х гг. стали появляться сообщения о развитии ФХГ у неонкологических пациентов. В 2004 г. группа врачей из Австралии сообщила о случае реактивации хронического гепатита В у 29-летней пациентки, получавшей лечение преднизолоном (60 мг/сутки) и хлорохином (250 мг/сутки) по поводу смешанного заболевания соединительной ткани [31]. Развилась фатальная печеночная недостаточность, гистологическая картина соответствовала ФХГ. Авторы обсуждают потенциальную роль обоих лекарств в развитии ФХГ. Усиление репликации HBV и повышение экспрессии внутриклеточного антигена HBV в гепатоцитах на фоне терапии преднизолоном хорошо изучено. Данные о том, что хлорохин может снижать лизис инфицированных гепатоцитов, путем нарушения нормального клеточного процессинга вирусных антигенов в печени менее известны. Мы полагаем существенным обратить внимание на тот факт, что комбинация глюкокортикостероидов и гидроксихлорохина широко применялась в лечении новой коронавирусной инфекции на начальных этапах изучения этого заболевания.

Первым сообщением о развитии ФХГ С, не связанного с трансплантацией или ВИЧ, который наблюдался у пациента с хроническим гепатитом С, была публикация исследователей из Канады (2007)[36]. На фоне лечения гломерулонефрита циклофосфамидом (150 мг/сутки внутрь) и глюкокортикостероидами («пульс» в/в с последующим приёмом 50 мг преднизолона внутрь в сутки) развилась клиническая картина тяжелого гепатита с гистологическими признаками ФХГ. Больной умер от печеночной недостаточности. Авторы подчеркивают возможность смены паттерна болезни с хронического гепатита на ФХГ на фоне ИС терапии аутоиммунного заболевания. Исследователи из Японии также полагают, что особенности реактивности иммунной системы, вызванные манифестировавшей системной красной волчанкой, могли изменить течение инфекции HCV у наблюдаемого ими пожилого пациента с «конвенционного» хронического гепатита на ФХГ на фоне цирроза печени [35].

Наше внимание привлекло сообщение врачей из Турции (2014 г.), которые наблюдали развитие быстропрогрессирующей печеночной недостаточности на фоне реактивации инфекции HBV у 55-летней больной ревматоидным артритом после 5 месяцев терапии низкими дозами преднизолона (10 мг/сутки) и метотрексата (15 мг/неделю). Лечение ламивудином с одновременной отменой метатрексата и преднизолона оказалось неэффективным. К счастью, данное наблюдение закончилось успешной ТП от посмертного донора. В публикации авторами приведены не только микрофотографии гистологических изменений ткани печени, характерных для ФХГ, но и фото макропрепарата удаленной печени с ярко выраженным холестазом без признаков узловой перестройки [33].

В последние годы стали появляться сообщения о развитии ФХГ в рамках острой инфекции HBV или HCV. Исследователи из Индии (2019) сообщили о случае острого гепатита В (анти-HBcor IgM+), который у больного с хронической алкогольной интоксикацией приобрел черты ФХГ. Диагноз подтвержден гистологически. Лечение тенофовиром оказалось неэффективным. Пациент умер на 38 день наблюдения, не дождавшись ТП [20]. Группа врачей из Бостона (США) наблюдали острый гепатит С (генотип 1а), без предшествующего хронического гепатита у пожилого пациента, который получал 25 мг преднизолона по поводу демиелинизирующей полинейропатии. Лечение гразопревиром и элбасвиром оказалось неэффективным, и пациент умер через 12 дней после начала терапии. Гистологическая картина соответствовала ФХГ[34].

Нам удалось найти три сообщения о развитии ФХГ у иммунокомпетентных пациентов. Врачи из Австралии сообщили о реактивации инфекции HBV у 60-ти летнего пациента, длительно получавшего терапию аналогами нуклеозидов (АН), С 2006 года – адефовир, с 2015 – добавлен телбивудин, в 2017 отменен адефовир, после чего развилась клиническая картина ФХГ, подтвержденная гистологически. Телбивудин был отменен и начата комбинированная терапия энтекавиром и тенофовиром, оказавшаяся безуспешной. К счастью, была проведена ТП с хорошим результатом. В обсуждении авторы высказывают предположение, что картина ФХГ с развитием ФПН связана с развитием лекарственной устойчивости на фоне смены противовирусных препаратов[19]. Случай спонтанного обострения хронического гепатита В с гистологической картиной ФХГ, закончившегося фатально, у больного, получающего лечение программным гемодиализом, сообщили Wong с соавт. (2006) [22]. Имеется также публикация на японском языке, индексированная в базе PubMed и доступная нам только в виде абстракта о развитии ФХГ С у 71-летней пациентки[21].

Сообщений о ФХГ в рамках инфекций HBV или HCV вне контекста трансплантации или ВИЧ не так много. Это может быть связано с плохим знанием врачами данной патологии, или отсутствием гистологического исследования ткани печени у больных с реактивацией инфекционного гепатита  на фоне противовоспалительной терапии аутоиммунных болезней. К сожалению, все описанные в литературе случаи закончились фатально, либо была выполнена ТП. Даже в современных условиях, когда широко доступны эффективные препараты для контроля над инфекцией HBV и эрадикации инфекции HCV, противовирусная терапия ФХГ не всегда оказывается успешной. Мы полагаем, что имеет место недостаточная диагностика (гиподиагностика) ФХГ как у больных после трансплантации КМ или солидных органов, так и в популяции больных, получающих разного рода ИС терапию, а также у инфицированных ВИЧ пациентов.

Лечение и прогноз

 

Одним из первых сообщений о применении ламивудина для лечения ФХГ В у реципиента почки является работа Brind с соавт. (1998). Несмотря на достигнутый контроль над репликацией вируса, у пациента развилась ФПН, потребовавшая ТП [43]. Имеются единичные сообщения об успешном восстановлении функции печени у реципиентов почки, у которых острый вирусный гепатит В протекал как ФХГ [29, 46]. Высокая частота развития лекарственной устойчивости к ламивудину привела в настоящее время к отказу в его широком использовании в качестве первой линии ПВТ гепатита В. Walsh с соавт. (2001) описали случай успешного применения адефовира в лечении ФХГ у реципиента печени, получавшего комбинированную профилактику специфическим иммуноглобулином (HBIG) и ламивудином на протяжении 15 месяцев после ТП. Эффективность адефовира в отношении устойчивых к ламивудину вариантов вируса понятна, но интересна утрата профилактической эффективности HBIG после появления устойчивого к ламивудину варианта HBV. В удаленной печени этого пациента, не получавшего до ТП никаких АН, имелось 5-10% гепатоцитов, в которых при ИГХ выявлялся HBsAg. Через 10 месяцев после ТП и применения ламивудина в крови реципиента стал выявляться HBsAg (при ИГХ он стал выявляться уже в 50% гепатоцитов, а HBcor Ag – в 30% ядер и в цитоплазме гепатоцитов). Наконец, на 15 месяце после ТП развилась желтуха. После успешной терапии адефовиром HBsAg перестал обнаруживаться при ИГХ, в то время как HBcorAg был обнаружен в отдельных ядрах гепатоцитов, но не в цитоплазме [80]. Lo с соавт. (2004) сообщает о двух наблюдениях ФХГ у реципиентов печени, получавших противовирусную профилактику ламивудином. К сожалению, эта группа врачей не применяла HBIG до появления резитентных к ламивудину штаммов, что привело к ретрансплантации печени, после которой была назначена комбинированная профилактика адефовиром и HBIG [81]. Как мы уже упоминали, в связи с введением в рутинную клиническую практику комбинированной профилактики возврата HBV (HBIG и современные АН), развитие ФХГ B в когорте реципиентов солидных органов стало редкостью, поэтому оценить эффективность энтекавира или тенофовира в лечении ФХГ В не представляется возможным. Отдельные случаи применения тенофовира вне контекста трансплантации не увенчались успехом [20].

Случаи ФХГ, наблюдающиеся как вариант течения возвратного гепатита В или С у реципиентов печени, несомненно являются наиболее изученными. В 2010 г. Narang с соавт. опубликовал систематический обзор, включивший 30 публикаций случаев и серий случаев ФХГ С у реципиентов печени [72]. Единственным возможным вариантом ПВТ в это время была комбинация интерферона (стандартного или пегилированного) и рибавирина. Среди 42 реципиентов, получавших ПВТ, у 13 получен биохимический и/или вирусологический ответы, в 3 случаях проведена ретрансплантация печени; 19 реципиентов умерли, и в 7 случаях исход не сообщался авторами. Мы первыми в России сообщили об успешном случае излечения реципиента печени от ФХГ С монотерапией пегилированным интерфероном [17].

С внедрением в клиническую практику ПППД эффективность ПВТ и прогноз реципиентов печени значительно улучшились. Leroy с соавт. (2015) проспективно изучали эффективность комбинации софосбувира и даклатасвира у 15 реципиентов печени с ФХГ С, получавших ПВТ в течение 24 недель. Во всех случаях был получен полный клинический и вирусологический ответ, ретрансплантация не проводилась [82]. В том же году Forns с соавт. опубликовали анализ 11 реципиентов печени с ФХГ С, включенных в исследования SOLAR-1,2, получавших соответственно комбинацию софосбувира и ледипасвира с рибавирином на протяжении 12 (n=7) или 24 (n=4) недель. Эрадикация вируса получена у всех 11 реципиентов, в большинстве случаев наблюдалось клиническое улучшение [83]. Комбинация симепревира, софосбувира и рибавирина также привела к достижению эрадикации вируса у 13 реципиентов печени с ФХГ С генотипа 1 [84]

К сожалению, современные пангенотипные комбинации ПППД в лечении ФХГ С проспективно не изучались; имеются лишь отдельные наблюдения. Так, авторы из Италии опубликовали два случая успешного применения комбинации глекапревира и пибрентасвира в течение 16 недель после провала первой попытки применения софосбувира и велпатасвира на протяжении 12 недель. Следует отметить, что в обоих случаях ФХГ развился в рамках коинфекции HCV и ВИЧ у реципиентов печени [85]. В нашем наблюдении неэффективной оказалась комбинация софосбувира и даклатасвира, которую пациентка, инфицированная вирусом 2 генотипа, получала 16 недель. Комбинация глекапревира и пибрентасвира, назначенная в качестве второй линии ПВТ, привела к успеху [70]. К сожалению, у реципиента почки, о котором сообщают авторы из Японии, ФХГ протекал очень быстро, и комбинация глекапревира и пибрентасвира к успеху не привела. Пациент умер при явлениях печеночной недостаточности[57].

Анекдотическим представляется выздоровление от ФХГ, которое было достигнуто у реципиента почки случайно, на фоне инфузии аллогенных стволовых клеток (СК), проведенной после полной отмены ИС с целью предотвращения отторжения трансплатата почки. В данном случае на фоне ФХГ С у больного развился спонтанный бактериальный перитонит и легочная инфекция, что потребовало отмены ИС и назначения антибиотиков. Была проведена инфузия аллогенных гемопоэтических СК, чтобы вызвать у реципиента гемопоэтический химеризм и толерантность к трансплантату почки. Наиболее вероятно, что эрадикация РНК HCV у этого пациента явилась результатом восстановления противовирусного иммунного ответа после прекращения приема иммуносупрессантов. Авторы обсуждают и другие механизмы, участвующие в выздоровлении, такие как трансдифференцировка СК в функциональные гепатоциты и/или паракринные эффекты, которые способствуют регенерации печени и подавляют местное воспаление [56].

Несмотря на успехи в эрадикации вируса, которая достигается у большинства реципиентов печени с ФХГ С, фиброз регрессирует только у половины из них. При проведении повторной биопсии трансплантата через 12 месяцев после получения стойкого вирусологического ответа Mauro с соавт. (2018) обнаружили цирроз у 2 (17%) из 12 обследованных реципиентов[86]. Результаты исследований французских врачей еще печальнее. При анализе повторных гистологических исследований, проведенных всего через полгода после завершения ПВТ (медиана 5,3 (0,6–7,4) месяца) у 17 реципиентов печени, перенесших ФХГ, эффективно излеченный ПППД, стадия фиброза увеличилась у 10 больных (59%). У 6 пациентов был выявлен цирроз печени (35%). Хроническое отторжение трансплантата развилось у 4 (23,5%) пациентов. Авторы пришли к заключению, что, несмотря на эрадикацию вируса у пациентов с ФХГ после ТП, прогрессирование фиброза наблюдалось у половины пациентов, что требует мониторинга выраженности фиброза, несмотря на излечение от HCV[87].

 

Заключение

 

Появление и последующее широкое внедрение в рутинную клиническую практику современных противовирусных препаратов для лечения инфекций HBV и HCV позволили вопрос о характере течения инфекционного гепатита перевести в разряд второстепенных. Контроль над репликацией (HBV) или эрадикация (HCV) вируса из организма достигается у большинства пациентов. Исключением остается небольшая группа больных с быстро прогрессирующим течением гепатита и развитием ФПН. Чаще такое течение наблюдается на фоне применения ИС препаратов, но может иметь место в самых разнообразных клинических ситуациях. Наиболее типичной гистологической картиной в таких случаях являются массивные некрозы и выраженная воспалительная реакция. Но имеется подгруппа больных с быстропрогрессирующим вирусным гепатитом, у которых под клинической маской ФПН скрывается принципиально иная гистологическая картина, получившая название ФХГ. Мы проанализировали публикации, сообщающие о реактивации HBV или HCV с развитием ФПН. Результаты гистологического исследования по понятным причинам сообщаются редко, иногда авторы приводят данные аутопсии. Поэтому даже при холестатическом паттерне болезни, ФХГ распознается редко. Проведенный нами анализ литературы показал, что, несмотря на наличие эффективной ПВТ, исходы ФХГ не всегда благоприятны. В настоящее время подобное течение гепатита у реципиентов солидных органов, в первую очередь - печени - имеет шансы закончиться благополучно для пациента. Для больных из других групп риска развитие ФХГ часто является фатальным.

Интересны наблюдения ФХГ, не связанного с вирусами гепатита В и С. Отсутствие у этих пациентов инфекций HBV, и HCV (а также HAV, HEV) при характерной гистологической картине болезни печени позволяет предполагать универсальный характер развития патологических изменений в печени, описанных как ФХГ, в условиях иммуносупрессии под воздействием различных инфекционных агентов.

В настоящее время в связи с появлением большого количества лекарств, избирательно действующих на иммунную систему, развитием новых направлений медицины в гематологии, ревматологии, онкологии, трансплантологии, инфекционных болезнях, врачи этих специальностей все чаще сталкиваются с неожиданно тяжелыми формами поражения печени на фоне проводимой специфической терапии. Мы полагаем, что имеет место недооценка врачами, не работающими непосредственно в Центрах трансплантации печени, возможности развития ФХГ у больных с вирусными гепатитами В и С, как в клинике инфекционных, так и внутренних болезней.

About the authors

Vladimir E. Syutkin

N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine

Author for correspondence.
Email: vladsyutkin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8391-5211
SPIN-code: 5011-6287
Scopus Author ID: 7004389832
ResearcherId: D-5457-2011

MD, PhD Liver transplant Department

 Leading Researcher, Liver Transplantation Department

Professor of the Department of Surgery with courses in oncosurgery, endoscopy, surgical pathology, clinical transplantology and organ donation, Institute of Postgraduate Education, Federal State Budgetary Institution State Scientific Center FMBC named after. A.I. Burnazyan FMBA of Russia.

Russian Federation, 3 Big Sukharevskay sq., Moscow, 129090, Russia

Vladimir P. Chulanov

Sechenov University

Email: vladimir@chulanov.ru
ORCID iD: 0000-0001-6303-9293
SPIN-code: 2336-4545
Scopus Author ID: 7801665595
ResearcherId: S-4708-2016

professor, infectious diseases department

Russian Federation

References

Supplementary files