SEROLOGICAL AND MOLECULAR MARKERS OF HERPESVIRUS INFECTIONS IN THE DEBUT OF ANGIOIMMUNNOBLASTIC T-CELL LYMPHOMA



Cite item

Full Text

Abstract

Background. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) is the rare lymphoproliferative disorder traditionally thought to be associated with EBV. This original study gives data about serological and molecular markers of herpes viruses in primary AITL patients. Materials and methods. The review includes analysis of clinical and laboratory features of 40 primary AITL patients. Peripheral blood, lymph node, bone marrow and bronco-alveolar aspirate samples were tested by ELISA, PCR and in situ hybridization. Results. Laboratory markers of the acute herpetic infection were detected in 29 (72.0%) out of 40 patients. Primary infection was detected in 8 cases: 6 - primary EBV, 1 - HCMV and 1-EBV and HCMV simultaneously. Anti-HSV 1,2 IgM were observed in 15 (37.5%) patients. EBV small non-coding RNAs (EBER) was positive in 27 (71.1%) out of 38 cases. The comparison of the detection of EBER and markers of acute EBV infection showed good correlation (p<0.001). Patients with EBER-negative lymph node samples (n=11) didn’t have any markers of acute EBV infection. Conversely, 24 of 27 (88.9%) EBER-positive cases accompanied by markers of acute EBV infection: 7 (25.9%) of them held markers of primary infection and 17 (63.0%) - reactivation. A pattern of markers of latent EBV was observed in the rest 3 (11.1%) EBER-positive cases. Conclusion. In primary AITL patients markers of herpetic infections are detected with a high frequency. EBV infection is the most frequent. The high detection rate of IgM HSM 1.2 in primary AITL patients seems to be a characteristic feature of the tumor. Obtained data proved the necessity of laboratory testing for markers of acute herpes viruses, especially in EBER-positive cases.

Full Text

Введение Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ) - редкое Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание, протекающее с генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, фебрильной лихорадкой, симптомами интоксикации [1]. Морфологическим субстратом АИТЛ являются фолликулярные Т-хелперы с иммунофенотипом зрелых Т-клеток, экспрессирующих антигены CD2, CD3, CD4, CD5, CD10, BCL6, CXCL13, PD1, ICOS, SAP [1-3]. При морфологическом исследовании биоптата лимфатического узла при АИТЛ, особенно на ранних этапах заболевания, выявляется сравнительно небольшое количество опухолевых клеток на фоне выраженного реактивного микроокружения [1, 4, 5]. По данным литературы, приблизительно в 70% случаев, этот вид лимфомы ассоциирован с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) [6-8]. Вследствие особенностей морфологической картины, АИТЛ часто приходится дифференцировать с реактивными процессами, в частности с лимфаденопатией вирусного генеза. Сложность разграничения опухолевого и реактивного процессов заключается в схожести манифестации АИТЛ и острой герпетической инфекции, протекающей в виде мононуклеозоподобного синдрома: острое начало, фебрильная лихорадка, генерализованная лимфаденопатия, умеренная гепатоспленомегалия, выраженные симптомы интоксикации [1, 9]. При АИТЛ, как и при инфекционном мононуклеозе, увеличение размеров всех групп периферических и висцеральных лимфатических узлов может происходить практически одновременно. Еще одной уникальной особенностью АИТЛ является наблюдающаяся в некоторых случаях самостоятельная регрессия увеличенных лимфатических узлов. Данное явление практикующие врачи, скорее всего, будут связывать с реактивным, а не с опухолевым процессом. В этот период отличить манифестацию АИТЛ от инфекционного заболевания практически невозможно, и больные нередко попадают в инфекционные отделения с подозрением на вирусную инфекцию. Кроме того, реактивация ВЭБ может наблюдаться в дебюте АИТЛ, маскируя при этом лимфопролиферативный процесс [10]. Подобный случай был описан Beer T., Dorion P., которые сообщили о выявлении у 65-летнего больного АИТЛ антител к IgM и IgG к вирусному капсидному антигену (IgM и IgG VCA), IgG к ядерному антигену ВЭБ (IgG NA), ДНК ВЭБ в периферической крови. [11]. В последующем авторы проанализировали данные серологического и молекулярного исследований у 44 больных АИТЛ, в результате чего маркёры ВЭБ-инфекции были выявлены в большинстве случаев: ДНК ВЭБ была обнаружена в 48%, VCA-IgG - в 89%, IgG NA - в 81%. Интересно, что ни в одном случае не сообщалось о выявлении IgM VCA ВЭБ [11]. Помимо ВЭБ, по данным зарубежных источников литературы, при АИТЛ может быть выявлен вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ 6) [12]. В 1993 году Luppi M. и соавт. сообщили о выявлении ДНК ВГЧ 6 методом ПЦР у 7 (58%) из 12 больных АИТЛ в образцах лимфатических узлов, печени, селезёнки и мононуклеарах периферической крови [12]. Zhou Yuanping и соавт. продемонстрировали наличие ДНК ВГЧ 6 в биоптатах лимфатических узлов, однако было отмечено, что ДНК ВГЧ 6 обнаруживалась исключительно при диффузном варианте АИТЛ в отличие от ДНК ВЭБ, выявлявшейся с одинаковой частотой при всех морфологических вариантах. При прогрессирующем течении заболевания авторы отмечали резкое увеличение вирусной нагрузки ВЭБ и ВГЧ 6 [13]. Несмотря на общепризнанную ассоциацию АИТЛ и ВЭБ, реже ВГЧ 6, в литературе практически отсутствуют данные о частоте выявления маркёров активных герпесвирусных инфекций в дебюте АИТЛ и представлены лишь единичные описания клинических случаев [11, 14]. В то же время данные о маркёрах других вирусов герпеса у первичных больных АИТЛ отсутствуют. В нашей работе охарактеризованы серологические и молекулярные маркёры герпесвирусных инфекций в периферической крови (ПК), лимфатических узлах (ЛУ), костном мозге (КМ), бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) у первичных больных АИТЛ. Материалы и методы Пациенты Проведён анализ основных клинико-лабораторных показателей и данных вирусологических исследований у 40 первичных больных АИТЛ, наблюдавшихся в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России с 2008 по 2017 гг. Соотношение м/ж - 22/18. Медиана возраста составила 61,5 (29-81) лет. Клинико-лабораторная характеристика пациентов представлена в таблице 1. Методы диагностики Всем больным, включенным в исследование, было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование. Диагноз АИТЛ устанавливали согласно критериям классификации ВОЗ, 2017 г [1]. Для патоморфологической верификации АИТЛ проводили гистологическое и иммуногистохимическое исследования опухолевого субстрата с расширенной панелью моноклональных антител (CD2, CD3ε, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD20, CD30, PD1, CXCL13, BCL 6, PAX-5, Ki67). Определение экспрессии малых некодирующих РНК ВЭБ (EBER) на гистологических препаратах лимфатического узла проводили методом гибридизация in situ. Распространённость опухолевого процесса определяли согласно классификации Ann Arbor, 1971 [1], при выявлении поражения костного мозга и/или экстранодальных очагов устанавливали IV стадию заболевания. Вирусологическое исследование периферической крови (ПК) было проведено у всех больных, аспирата костного мозга (КМ) - у 16, биоптата лимфатического узла (ЛУ) - у 14, бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) - у 5. Методом твердофазного непрямого иммуноферментного анализа проводили исследование сывороток крови больных на наличие IgM и IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ) и вирусам простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ 1,2), IgM к вирусному капсидному антигену (IgM VCA) вируса Эпштейна-Барр, IgG к раннему и ядерному антигенам ВЭБ (IgG EA и IgG EBNA-1). Для определения антител использовали следующие тест-системы: CMV-IgM-ELA Test PKS medac, Германия, «ВектоЦМВ-IgG», «ВектоВПГ-IgM», «ВектоВПГ-1,2-IgG», «ВектоВЭБ-VCA-IgM», «ВектоВЭБ-ЕА-IgG», «ВектоВЭБ-NA-IgG», ЗАО Вектор-Бест. Методом полимеразной цепной реакции с детекцией продуктов амплификации в режиме реального времени определяли наличие и концентрацию ДНК ЦМВ, ВЭБ и вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ 6), в ПК, КМ, ЛУ и БАЛЖ больных с помощью набора реагентов «АмплиСенс EBV/CMV/HHV6-cкрин-FL», ООО «ИнтерЛабСервис». Концентрацию вирусного генома обозначали в копиях геном-эквивалент на 105 ядросодержащих клеток (коп) для ПК, КМ и ЛУ и в копиях геном-эквивалент на 1 мл (коп/мл) для БАЛЖ. Нижний предел определения вирусной ДНК, согласно инструкции к тест-системе, составляет менее 500 коп/мл. В ЛУ и БАЛЖ также определяли наличие ДНК ВПГ 1,2 в качественном формате с помощью набора реагентов «АмплиСенс HSV I,II-FL». В связи с лимфотропностью и особенностями патогенеза ВЭБ и ВГЧ 6, наличие в ПК, ЛУ и КМ больных ДНК этих вирусов в концентрации менее 500 коп/мл при отсутствии серологических маркеров активной инфекции считали маркёром латентной инфекции. Наличие IgG ЦМВ, или IgG ВПГ 1,2, или IgG EBNA-1 считали фактом, свидетельствующим об инфицировании пациента соответствующим вирусом. Обнаружение в биологическом материале серологических и/или молекулярных маркёров, представленных в таблице 2, позволяло констатировать лабораторное выявление активной герпетической инфекции, вызванной тем или иным вирусом. Обнаружение любого из указанных в таблице 2 маркёров свидетельствовало о наличии активной герпетической инфекции. Отсутствие при этом анамнестических противовирусных антител (IgM -ЦМВ, IgG-ВПГ 1,2 и IgG-EBNA-1), позволяло констатировать первичную герпетическую инфекцию. Результаты Результаты исследования ПК на серологические и молекулярные маркёры герпесвирусов представлены в таблице 3. Серологические и/или молекулярные маркёры активной фазы герпесвирусной инфекции, были выявлены в периферической крови у 29 (72,5%) из 40 больных (табл. 3), из них активная ВЭБ-инфекция констатирована - у 21 (52,5%), ВПГ 1,2 - у 15 (37,5%), ЦМВ - у 12 (30,8%). Ни в одном случае не было выявлено ДНК ВГЧ 6 в концентрации более 500 копий, что свидетельствовало об отсутствии активной ВГЧ-6 инфекции. В 7 случаях была констатирована первичная ВЭБ-инфекция: в отсутствие анамнестических IgG EBNA-1 во всех случаях выявлена ДНК ВЭБ, диапазон концентрации составил от 500 до 4х103 коп, у 2 больных обнаружены антитела острой фазы инфекции (у 1 больного IgM VCA и IgG EA, у 1 - только IgM VCA). В одном случае отсутствовали все исследуемые маркёры ВЭБ-инфекции, что свидетельствовало об отсутствии инфицированности. Так же у 2-х больных была зафиксирована первичная ЦМВ инфекция: у 1-го в сыворотке крови были обнаружены IgM к ЦМВ при отсутствии анамнестических IgG ЦМВ, в другом случае отмечалось отсутствие антител IgM и IgG к ЦМВ, но была обнаружена ДНК ЦМВ. У 1-го больного отсутствовали все исследуемые маркеры ЦМВ. В ПК 1 больного одновременно были выявлены маркёры первичной и ЦМВ- и ВЭБ-инфекции. У 19 первичных больных АИТЛ исследование на вирусные ДНК было выполнено в нескольких биологических субстратах одновременно: в ПК и ЛУ (n=14) и/или КМ (n=16) и/или БАЛЖ (n=6). Результаты приведены в таблице 4. Сравнение уровней вирусной нагрузки ВЭБ в разных биоматериалах одного больного АИТЛ показало совпадение в 16 случаях, а у 3 больных концентрация вирусной ДНК в БАЛЖ, ЛУ была значительно выше, чем в ПК. Интересно, что у 4 больных была выявлена ДНК ВЭБ в образцах костного мозга и лимфатического узла при её отсутствии в периферической крови. При исследовании 40 лимфатических узлов методом гибридизация in situ с целью выявления экспрессии малых некодирующих РНК ВЭБ (EBER) в 38 случаях были получены достоверные результаты. В 27 (71,1%) из 38 был получен положительный сигнал, в 11 остальных случаях экспрессия EBER не была обнаружена. Сравнение профиля серологических маркёров и определения ДНК ВЭБ в разных биосубстратах с результатами выявления EBER в биоптате лимфатического узла показало хорошую корреляцию (p<0,001). Данные представлены в таблице 5. В 24 (88,9%) из 27 EBER-положительных случаев были выявлены маркёры активной ВЭБ-инфекции, из них в 7 (25,9%) профиль соответствовал первичной инфекции, в 17 (63,0%) - реактивации эндогенного вируса, в остальных 3 (11,1%) случаях обнаружены маркёры латентной инфекции. Из 11 EBER-отрицательных случаев в 5 случаях была выявлена ДНК ВЭБ, но в концентрации, не превышающей 500 копий, в 5 случаях были обнаружены только анамнестические IgG EBNA-1, у 1 больной наблюдалось отсутствие любых маркёров ВЭБ. Ни в одном из EBER-отрицательных случаев не были выявлены маркёры активной ВЭБ-инфекции. Обсуждение Современная лабораторная диагностика вирусных инфекций, в том числе герпесвирусных, носит комплексный характер и включает применение нескольких методов исследования, нацеленных на различные мишени. Прямые молекулярные методы, такие как ПЦР и гибридизация in situ, определяют непосредственно сам патоген или продукты его активности (в данном случае вирусные ДНК и некодирующие РНК), обладают высокой чувствительностью, практически стопроцентной специфичностью и могут использоваться для исследования любого биологического материала. Метод ИФА является опосредованным, то есть определяет гуморальный ответ организма на присутствие патогена, и поэтому хорошо дополняет ПЦР-исследование [15]. В данном исследовании представлены результаты вирусологического исследования первичных больных АИТЛ, полученные при помощи комбинации этих методов. В настоящее время роль ассоциации АИТЛ с герпесвирусной инфекцией остается до конца неясной. Часть авторов объясняют присутствие лабораторных признаков ВЭБ и ВГЧ 6 как реактивацию вирусной инфекции, обусловленную дисрегуляцией иммунного ответа вследствие развития АИТЛ [16]. Другие ученые придерживаются противоположной точки зрения, предлагая ВЭБ и ВГЧ 6 в качестве триггерного механизма в патогенезе АИТЛ [7, 12]. На сегодняшний день патогенез первичной ВЭБ-инфекции, как с точки зрения клинической картины, так и с позиций молекулярной биологии вируса хорошо изучен [17-19]. Развитие многих злокачественных лимфоидных и эпителиальных опухолей связывают именно с онкогенным действием ВЭБ. Согласно каноническим представлениям, при первичной инфекции ВЭБ заражает эпителиальные клетки и покоящиеся CD21+ В-лимфоциты ротоглотки, используя в качестве корецептора HLA-II класса. Далее под действием факторов клеточного иммунитета вирус переходит в латентное состояние, выключая экспрессию большей части своих генов, при этом продуцируются только латентные вирусные белки. Полный спектр продуктов этих генов включает в себя 6 ядерных антигенов (EBNA 1, 2, 3A, 3B, 3C и так называемый лидерный протеин, LP), 3 латентных мембранных протеина (LMP1, 2A и 2В), 2 малых некодирующих РНК (EBER1 и EBER2) и 3 кластера микро РНК. В зависимости от набора синтезируемых генных продуктов различают три типа латенции ВЭБ (0-I, II и III). Многочисленными исследованиями было показано, что онкогенный потенциал ВЭБ ассоциирован с типом латенции [17-19]. Латенция III типа подразумевает экспрессию всех латентных генных продуктов. Многие из этих белков являются высокоиммуногенными, и их длительная экспрессия, оказывающая иммуномодулирующее действие, возможна только в условиях нарушения Т-клеточного иммунного звена. В этом случае ожидаемо большое количество оппортунистических инфекций, к которым относится, в том числе и сам ВЭБ. В нашем исследовании, действительно, у 21 (52,5%) из 40 пациентов были выявлены маркёры активной ВЭБ-инфекции в различных биологических материалах. Антитела острой фазы ВЭБ-инфекции (IgM-VCA и IgG-EA ВЭБ) были выявлены у 9 (22,5%) больных. Непосредственно ДНК ВЭБ в периферической крови была выявлена у 25 (64,1%) больных, однако, в концентрации, позволяющей говорить об активной фазе инфекции (более 500 коп/мл.) лишь в 14 (35,0%) случаях. После становления латентной инфекции концентрация циркулирующих в кровотоке ВЭБ-содержащих клеток составляет в норме около от 1 до 50 на 106 клеток в 1 мл крови [20]. Таким образом, обнаружение в крови ДНК ВЭБ в концентрации, соответствующей нижней границе линейного диапазона измерения теста (в нашем случае это 500 коп/мл), в отсутствие антител острой фазы инфекции (IgM-VCA и IgG-EA) может быть трактовано, как латентная инфекция. Аналогичная ситуация наблюдается и при обнаружении ДНК ВЭБ в других тканях. Согласно данным литературы, выявление генома ВЭБ, равно как и генома ВГЧ 6 в ткани лимфоузла не является редкостью, в том числе и при АИТЛ [13, 20]. Заподозрить ВЭБ либо ВГЧ 6 в качестве этиологического агента осложнения можно лишь в случае выявления их геномов в концентрации, превышающей значение 500 коп/мл [21]. Согласно Zhou Y., в случае выявления в лимфоузле обоих вирусов одновременно наблюдается явление взаимного подавления репликации и обратной зависимости вирусной нагрузки. При этом одновременно ВЭБ и ВГЧ 6 выявлялись только при II и III гистологических типах АИТЛ [13]. В нашей работе во всех 14 (100%) биоптатах лимфатических узлов была выявлена ДНК ВЭБ, в 6 (42,9%) случаях вирусная нагрузка находилась в области высоких значений (более 104коп/105клеток). Интересно, что в 3 из 7 случаев при низкой концентрации ДНК ВЭБ в лимфатическом узле не были выявлены малые некодирующие РНК (EBER) методом гибиридизации in situ. Неожиданным оказалось выявление у 7 (17,5%) из 40 включенных в исследование больных маркёров первичной ВЭБ-инфекции. Аналогичные результаты получены при исследовании костного мозга, у 10 (62,5%) из 16 пациентов в костном мозге была выявлена ДНК ВЭБ, но лишь у 3 (18,8%) из них концентрация превышала 500 коп на 105ядросодержащих клеток, (поскольку в данной части речь идёт о костном мозге, то концентрация выражается в копиях геном-эквивалент на 105ядросодержащих клеток, а не на мл, сокращенно - «коп», что указано в материалах и методах). Все вышесказанное свидетельствует в пользу того, что ВЭБ при АИТЛ является, скорее, сопутствующим или провоцирующим, но не этиологическим агентом. Согласно данным литературы, ЦМВ редко ассоциируется с АИТЛ. Как правило, этот патоген является этиологическим агентом оппортунистических инфекций, появляющихся на фоне терапии либо цитостатическими препаратами, либо препаратами прямого иммуносупрессивного действия, например, моноклональными антителами [22]. Маркёры активной ЦМВ-инфекции в периферической крови были выявлены у 12 (30,8%) больных: антитела острой фазы инфекции обнаружены у 4 (10,0%) больных, а вирусная ДНК - у 9 (23,1%). В отличие от ВЭБ, ДНК ЦМВ в норме в мононуклеарной фракции клеток периферической крови не выявляется даже в минимальной концентрации [23]. ДНК ЦМВ в биоптате лимфатического узла выявлена в 6 (42,8%), костного мозга - 5 (33,3%), бронхоальвеолярной жидкости - 2 (33,3%) случаях. Реактивация ЦМВ-инфекции, вероятнее всего, является результатом дисрегуляции Т-клеточного иммунитета в дебюте АИТЛ и может являться своеобразным показателем глубины иммунодефицита. В периферической крови маркёров активной ВГЧ 6-инфекции выявлено не было. В биоптате лимфатического узла ДНК ВГЧ 6 определена - в 8 (57,1%) случаях, в костном мозге - в 5 (31,3%), в бронхоальвеолярной жидкости - у 2 (40%). Только в 1 случае при исследовании бронхоальвеолярной лаважной жидкости концентрация ДНК этого вируса превышала минимальные значения, но даже в этом случае не превышало 1000 коп/мл. Поскольку основным резервуаром ВГЧ 6 являются Т-лимфоциты, вирусная нагрузка на пределе чувствительности тест-системы указывает на латентную ВГЧ 6-инфекцию у данных пациентов. Весьма неожиданными оказались результаты вирусологических исследований маркёров ВПГ 1,2. В данных литературы практически отсутствуют упоминания ассоциации данного вируса с АИТЛ. Тем не менее, наибольшая частота выявления серологических маркёров активных герпесвирусов (антител острой фазы инфекции - IgM) обнаружена именно для ВПГ 1,2 - у 15 (37,5%) больных, включенных в исследование. Эти антитела появляются в кровотоке, как правило, либо в результате первичного инфицирования, что не было обнаружено ни в одном из изученных случаев, либо при реактивации инфекции [24]. Детекция ВПГ 1,2 IgM в сыворотке крови достаточно редкое событие не только для иммунокомпетентных индивидов, но даже для пациентов с иммунодефицитами любого генеза, к которым относятся больные АИТЛ. Данный маркёр обладает коротким сроком циркуляции (от 5 до 12 сут). При клинически выраженной ВПГ-инфекции, протекающей в классическом варианте, антителообразование, как правило, ограничивается синтезом тканевых IgE в месте активной вирусной репликации. В дальнейшем факторы клеточного иммунитета, такие как синтез и секреция интерферонов α и β, эукариотических факторов инициации и элонгации, фактора некроза опухоли вызывают миграцию NK-клеток, макрофагов и цитотоксических Т-лимфоцитов к месту активной вирусной репликации, что вызывает подавление вирусного процесса и переход вируса в латентное состояние и его транспорт в нервные ганглии. Это подтверждается обильной миграцией ВПГ-специфических цитотоксических Т-лифоцитов в место язвенных поражений вскоре после исчезновения герпетической сыпи [24]. Постоянная инфильтрация вирусспецифическими CD4+ и CD8+ лимфоцитами тригеминальных ганглиев, содержащих латентный вирус, предотвращает возвращение вируса в активное состояние. Снижение синтеза γ-интерферона и/или числа NК-клеток может провоцировать реактивацию герпетической инфекции [24]. Уровень анамнестических антител класса IgG поддерживается пожизненно за счёт антигенной презентации дендридными клетками. У пациентов с часто рецидивирующей клинически выраженной ВПГ инфекцией синтез анти-ВПГ IgM после первичной инфекции наблюдается приблизительно в 70-80% случаев. Суммируя вышесказанное, можно сказать, что выявление IgM ВПГ 1, 2 в дебюте АИТЛ, вероятно, является особенностью этой категории больных. В литературе приведены публикации, описывающие тяжёлые инфекционные осложнения, ассоциированные с ВПГ 1, 2 у пациентов с вторичным иммунодефицитом [25-27]. Столь высокая ассоциация серологических маркёров активной ВПГ инфекции у больных АИТЛ требует дальнейшего изучения роли этого вируса, как в развитии инфекционных осложнений, так и его влияния на патогенез заболевания. При исследовании бронхоальвеолярной жидкости ДНК ВПГ 1, 2 была выявлена у 3 из 5 больных. В норме в клетках дыхательного тракта ВПГ не персистирует. Выявление ДНК этого вируса в БАЛЖ у больных АИТЛ может являться показателем выраженности клеточного иммунодефицита. Интересные данные были получены при сравнении результатов определения EBER в биоптатах лимфатических узлов и маркёров активной ВЭБ-инфекции. Оказалось, что наличие EBER коррелирует с выявлением серологических и/или молекулярных маркёров активной ВЭБ-инфекции. Существование этой взаимосвязи, на наш взгляд, очень важно с клинической точки зрения. Наличие В-симптомов, часто наблюдаемых в дебюте АИТЛ, может быть обусловлено как опухолевым процессом, так и активной ВЭБ-инфекцией или их сочетанием. Проведение скрининга на маркёры ВЭБ позволит своевременно верифицировать активную ВЭБ-инфекцию у больных, которым предстоит проведение цитостатической терапии. Заключение Таким образом, у первичных больных АИТЛ с высокой частотой выявляются маркёры герпетических инфекций, самой частой из которых является ВЭБ-инфекция. Характерной особенностью данной категории пациентов является высокий процент обнаружения IgM ВПГ 1,2. Данный факт требует дальнейшего изучения роли этого вируса, как в развитии инфекционных осложнений, так и его роль в патогенезе основного заболевания. В EBER-положительных случаях в подавляющем большинстве наблюдаются маркёры активной ВЭБ-инфекции, что указывает на необходимость проведения лабораторной диагностики на маркёры активных герпесвирусных инфекций.
×

About the authors

Dmitriy S. Tikhomirov

National Medical Research Center of Hematology

Email: tihomirovgnc@bk.ru
MD, Ph.D, senior researcher the Laboratory of viral safety of transfusion of blood and blood components of the National Research Center for Hematology 4a, Novozykovsky proezd, 125167, Moscow, Russia

N. G Chernova

National Medical Research Center of Hematology

Email: ngchernova@mail.ru
4a, Novozykovsky proezd, 125167, Moscow, Russia

M. N Sinitsyna

National Medical Research Center of Hematology

Email: msini@mail.ru
4a, Novozykovsky proezd, 125167, Moscow, Russia

Yu. V Sidorova

National Medical Research Center of Hematology

Email: ouliavl@rambler.ru
4a, Novozykovsky proezd, 125167, Moscow, Russia

N. G Yaroslavtseva

National Medical Research Center of Hematology

Email: ngyar@yandex.ru
4a, Novozykovsky proezd, 125167, Moscow, Russia

S. M Kulikov

National Medical Research Center of Hematology

Email: kulikov.s@blood.ru
4a, Novozykovsky proezd, 125167, Moscow, Russia

E. E Zvonkov

National Medical Research Center of Hematology

Email: dr.zvonkov@gmail.com
4a, Novozykovsky proezd, 125167, Moscow, Russia

F. P Filatov

I.I. Mechnikov Scientific Research Institute of Vaccines and Sera

Email: ffelix001@gmail.com
5a, Malyi Kazennyi pereulok, 105064, Moscow, Russia

T. A Tupoleva

National Medical Research Center of Hematology

Email: ttupoleva@mail.ru
4a, Novozykovsky proezd, 125167, Moscow, Russia

References

  1. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H. et al. WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC; 2017: 407-410.
  2. Frizzera G., Moran E.M., Rappaport H. Angio-immunoblastic lymphadenopathy: diagnosis and clinical course. Am J Med. 1975; 59: 803-18. DOI: https://doi.org/10.1016/0002-9343(75)90466-0.
  3. Dupuis J., Boye K., Martin N., Copie-Bergman C., Plonquet A., Fabiani B. et al. Expression of CXCL13 by neoplastic cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL). A new diagnostic marker providing evidence that AITL derives from follicular helper T-cells. Am. J. Surg. Pathol. 2006; 30; 490-4.
  4. Lukes R.J., Tindle B.H. Immunoblastic lymphadenopathy. A hyperimmune entity resembling Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 1975; 292(1): 1-8. doi: 10.1056/NEJM197501022920101.
  5. Willenbrock K., Renné C., Gaulard P., Hansmann M.L. In angioimmunoblastic T-cell lymphoma, neoplastic T cells may be a minor cell population. A molecular single-cell and immunohistochemical study. Virchows Arch. 2005; 446(1): 15-20. https://doi.org/10.1007/s00428-004-1114-1.
  6. Weiss L.M., Jaffe E.S., Liu X.F., Chen Y.Y., Shibata D., Medeiros L.J. Detection and localization of Epstein-Barr viral genomes in angioimmunoblastic lymphadenopathy and angioimmunoblastic lymphadenopathy-like lymphoma. Blood. 1992; 79: 1789-95.
  7. de Leval L., Gisselbrecht C., Gaulard P. Advances in the understanding and management of angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Br J Haematol. 2010; 148: 673-89. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08003.x.
  8. Чернова Н.Г., Виноградова Ю.Е., Сидорова Ю.В., Капланская И.Б., Гилязитдинова Е.А., Горенкова Л.Г. и др. Длительные режимы цитостатической терапии ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014; 7(1): 57-62.
  9. Баранова И. П., Курмаева А. Ю., Лесина, О. Н. Клинические особенности инфекционного мононуклеоза в зависимости от возраста и этиологии заболевания. Детские инфекции. 2010; 9(4): 25.
  10. Lome-Maldonado C., Canioni D., Hermine O., Delabesse E., Damotte D., Raffoux E. et al. Angio-immunoblastic T cell lymphoma (AILD-TL) rich in large B cells and associated with Epstein-Barr virus infection. A different subtype of AILD-TL? Leukemia. 2002; 16: 2134-41. doi: 10.1038/sj.leu.2402642.
  11. Beer T., Dorion P. Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma Presenting with an Acute Serologic Epstein-Barr Virus Profile. Hematol Rep. 2015; 7(2): 5893. doi: 10.4081/hr.2015.5893.
  12. Luppi M., Marasca R., Barozzi P., Artusi T., Torelli G. Frequent detection of human herpesvirus-6 sequences by polymerase chain reaction in paraffin-embedded lymph nodes from patients with angioimmunoblastic lymphadenopathy and angioimmunoblastic lymphadenopathy-like lymphoma. Leuk Res. 1993; 17(11): 1003-11. https://doi.org/10.1016/0145-2126(93)90049-Q.
  13. Zhou Y., Attygalle A.D., Chuang S.S., Diss T., Ye H., Liu H. et al. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: histological progression associates with EBV and HHV6B viral load. Br J Haematol. 2007; 138(1): 44-53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06620.x.
  14. Chernova N.G., Tikhomirov D.S., Soboleva N.P., Sidorova Yu., Sinitsyna M.N., Tupoleva T.A. et. Al. Comparative analysis of serological markers of herpes viruses and hypergammaglobulinaemia in patients with Angio-immunoblastic T-cell lymphoma. Blood. 2017; 130(S1): 5180.
  15. Тихомиров Д.С., Романова Т.Ю., Игнатова Е.Н., Ярославцева Н.Г., Туполева Т.А., Гапонова Т.В. Место ПЦР в лабораторной диагностике вирусных инфекций в рутинной практике. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2017; (4): 32-9.
  16. Anagnostopoulos I., Hummel M., Finn T., Korbjuhn P., Dimmler C., Gatter K. et al. Heterogeneous Epstein-Barr virus infection patterns in peripheral T-cell lymphoma of angioimmunoblastic lymphadenopathy type. Blood. 1992; 80: 1804-12.
  17. Macsween K.F., Johannessen I. Epstein-Barr Virus (EBV): Infectious Mononucleosis and Other Non- malignant EBV-Associated Diseases. Chapter 38 in Viral infections of humans. Epidemiology and control. 5th edition. Kaslow R.A., Stanberry L.R., Le Duc J. W. 2014. 867-96.
  18. Longnecker R. M., Kieff E., Cohen J. I. Epstein-Barr Virus. In: Knipe D.M., Howley P.M., Griffin D.E., Lamb R.A., Martin M.A., Roizman B., eds. Fields virology. Chapter 61. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins; 2013. vol. 2: 1898-1959.
  19. Гурцевич В.Э. Роль вируса Эпштейна-Барр в онкогематологических заболеваниях человека. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2010; 3(3): 222-34.
  20. Gru A.A., Haverkos B.H., Freud A.G., Hastings J., Nowacki N.B., Barrionuevo C. et al. The Epstein-Barr Virus (EBV) in T Cell and NK Cell Lymphomas: Time for a Reassessment. Curr Hematol Malig Rep. 2015; 10(4): 456-67. doi: 10.1007/s11899-015-0292-z.
  21. Чернова Н.Г., Тихомиров Д.С., Гаранжа Т.А., Клясова Г.А., Рощина Л.С., Грачева А.Н. и др. Вирусные поражения слизистых оболочек органов желудочно-кишечного тракта у больных лимфомами. Терапевтический архив. 2014; 86(7): 93-6.
  22. Ishii Y., Itabashi M., Numata A., Yamamoto W., Motohashi K., Hagihara M. et al. Cytomegalovirus pneumonia after anti-CC-chemokine receptor 4 monoclonal antibody (mogamulizumab) therapy in an angioimmunoblastic T-cell lymphoma patient. Internal Medicine. 2016; 55(6): 673-75. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.55.5644.
  23. Mocarski E.S., Shenk Jr.T., Griffiths P.D., Pass R.F. Cytomegaloviruses. In: Knipe D.M., Howley P.M., Griffin D.E., Lamb R.A., Martin M.A., Roizman B., eds. Fields virology. Chapter 62. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins; 2013. vol. 2: 1960-2014.
  24. Roizman B., Knipe D.M., Whitley R.J. Herpes Simplex Viruses. Chapter 60 in Fields Virology 6th edition. Knipe D.M., Howley P.M. 2013.
  25. Тихомиров Д.С., Гаранжа Т.А., Туполева Т.А., Троицкая В.В., Галстян Г.М., Филатов Ф.П. Факторы, влияющие на частоту возникновения вирусных пневмоний у онкогематологических больных. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1): 37-42,
  26. Guerrero M.D., Swenson K.K. Herpes simplex virus-related oral mucositis in patients with lymphoma. Oncology nursing forum. 2014; 41(3): 327-30. doi: 10.1188/14.ONF.327-330.
  27. Moldovan B., Mentha G., Majno P., Berney T., Morard I., Giostra E. et al. Demographics and outcomes of severe herpes simplex virus hepatitis: a registry-based study. Journal of hepatology. 2011; 55(6): 1222-6. doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.029.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2018 Eco-vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: № 014448 от 08.02.1996. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80652 от 15.03.2021 .


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies