THE ANALYSIS OF CASE OF MIDDLE EAST RESPIRATORY SYNDROME IN NO ENDEMIC REGIONS

Full Text

Ближневосточный респираторный синдром человека (англ. Middle East Respiratory Syndrome - MERS) - новое особо опасное инфекционное заболевание, вызываемое представителем рода бетакоронавирусов. Коронавирусы представляют собой оболочечные вирусы с одноцепочечной «плюс» РНК с размерами генома от 25 до 32 тыс. нуклеотидов, вызывающие респираторные и кишечные заболевания животных и человека. Геномы коронавирусов обладают самым большим размером из известных геномов РНК-содержащих вирусов [1, 2]. Коронавирусы образуют подсемейство Сoronavirinae в пределах семейства Сoronaviridae, порядка Nidovirales. Согласно классификации Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV), в настоящее время семейство Coronaviridae включает 4 рода: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus и Deltacoronavirus. Коронавирусы распределены по родам на основании определения степени гомологии для семи высококонсервативных доменов репликазного полипротеина [1, 3]. Генетическое разнообразие коронавирусов обеспечивается высокой частотой их мутационной и рекомбинационной изменчивости [1, 4, 5]. Эти факторы способствуют появлению коронавирусов с новыми свойствами, способными адаптироваться к новым хозяевам и экологическим нишам, что может привести к возникновению эпидемий и эпизоотий. На глобальном популяционном уровне у человека поддерживается циркуляция 4 различных коронавирусов. Это HCoV-ОС43 и HCoV-229 (коронавирусы, вызывающие инфекционный процесс верхних дыхательных путей у человека), выявленные до 2002 г. Два других короновируса - NL63 и HKU1 - вызывающие заболевания верхних и нижних дыхательных путей, были идентифицированы после пандемии SARS 2002-2003 гг., в ходе которой выявлено около 8000 лабораторно подтвержденных случаев заболевания, летальность среди заболевших составляла около 10% [6]. Клиническая картина SARS характеризовалась первичной вирусной пневмонией с выраженным респираторным синдромом. Пандемия SARS показала потенциальную угрозу коронавирусов для здравоохранения [6]. Информация о выявлении нового коронавируса, впоследствии получившего название «коронавирус MERS» (MERS CoV), появилась на сайте ВОЗ 25 сентября 2012 г. Описаны случаи тяжелой инфекции, характеризующиеся респираторными симптомами с нарастающей пневмонией. При осложнениях у больных развивалась острая почечная недостаточность [7]. Вирус MERS был впервые выделен в Медицинском Центре Эразма Роттердамского (EMC) из пробы мокроты от больного, заболевание которого в дальнейшем завершилось летальным исходом [8]. В ходе проведенных эпидемиологических исследований были получены доказательства возможности передачи MERS от больного здоровому человеку респираторным путем [9-12]. Имеет место быть респираторный путь передачи инфекции от человека к человеку, что потенциально определяет возможность возникновения эпидемической вспышки с высокой летальностью [12]. Инкубационный период заболевания, вызванного этим коронавирусом, cоставляет около 5 сут [13, 14]. Группой повышенного риска являются люди с выраженным иммунным дефицитом или с хроническими почечными или легочными заболеваниями. Так как данные серологических исследований указывают на отсутствие циркуляции вируса среди населения эндемичных регионов [8], наиболее вероятно, что MERS имеет зоонозную природу. Естественным резервуаром вируса в природе являются рукокрылые [15-18]. Передача MERS CoV человеку может проходить непосредственно от рукокрылых или, как и вирус SARS-CoV) [19], через промежуточное звено, которым являются верблюды-дромадеры. Однако не все первичные случаи заболевания могут быть связаны с контактами с этими животными. В этой связи необходимо отметить, что к вирусу MERS чувствительны, кроме верблюдов-дромадеров, ламы и свиньи. Лошади и овцы к вирусу MERS нечувствительны [20]. Возможный механизм возникновения вспышки MERS в эндемичном регионе представлен на рисунке. Всего к настоящему времени (по состоянию на 20.02.2018 г.) зарегистрировано 2143 лабораторно подтвержденных случаев заболеваний, вызванных вирусом MERS, из которых 750 случаев завершились летальным исходом [20, 21]. Летальный исход заболевания у людей в возрасте старше 60 лет наиболее высок (48,2%, доверительный интервал с уровнем надежности Р = 0,05-35,2…61,3%) [22]. У больных без лечения вероятность летального исхода в 7,8 раза выше по сравнению с больными, получившими стационарное лечение [22]. Эндемичным регионом по данному заболеванию являются страны, расположенные на Аравийском полуострове. Целью настоящего обзора является анализ случаев заболеваний MERS в неэндемичных регионах. Установлено, что все первичные случаи заболевания в том или ином регионе так или иначе связаны с посещением стран, расположенных на Аравийском полуострове. Так, филогенетический анализ показал, что штамм, выделенный от 69-летнего больного в Греции, заболевшего после посещения Саудовской Аравии в апреле 2014 г., является близкородственным по отношению к штаммам, выделенным в этот же период в Саудовской Аравии от больного человека и в Саудовской Аравии и Катаре от верблюдов дромадеров [23, 24]. Для эпидемиологической характеристики заболевания это имеет чрезвычайно большое значение, так как данный регион является ведущим центром нефтедобычи. Кроме того, Саудовскую Аравию во время хаджа ежегодно посещают миллионы мусульман, проживающих во многих странах мира [25]. Глобальный характер миграции людей и высокоразвитый туризм в наше время может стать причиной непредсказуемого появления MERS и на других континентах [26, 27]. При этом, механизм возникновения эпидемических вспышек ограничен двумя последними звеньями схемы, представленной на рисунке. Количество завозных случаев MERS в неэндемичных регионах по состоянию на 1 января 2018 г. представлено в табл. 1. Как следует из данных, представленных в табл. 1, число случаев заболевания MERS в странах, расположенных в неэндемичных по вирусу регионах, является ограниченным. Исключение составляет вспышка MERS в Южной Корее в 2015 г., в ходе которой выявлено в общей сложности 169 лабораторно подтвержденных случаев заболевания. Источником вспышки был единственный больной, незадолго до приезда в Южную Корею посетивший страны, расположенные на Аравийском полуострове (Объединенные Арабские Эмираты, Саудовская Аравия и Бахрейн) [28]. Вспышка в Южной Корее была самой крупной по масштабу за всю историю наблюдений. Всего зарегистрировано 186 лабораторно подтвержденных случаев заболевания, 36 из которых завершились летальным исходом [29]. Для сравнения - во время самой большой вспышки MERS в эндемичном регионе распространения возбудителя (Саудовская Аравия, г. Аль-Ахза, 2012 г.), заболело 23 человека [15]. Вспышка MERS в Южной Корее возникла в результате завоза возбудителя 68-летним гражданином Южной Кореи, который 4 мая 2015 г. возвратился в г. Сеул после посещения Бахрейна, ОАЭ, Саудовской Аравии и Катара. Динамика вспышки в Южной Корее выглядела следующим образом. Первый заболевший вернулся 4 мая 2015 г., симптомов заболевания на момент возвращения не было. 11 мая появились симптомы заболевания. 12-15 мая проводилось амбулаторное лечение. 15 мая больной был госпитализирован. 20 мая был поставлен диагноз MERS. В этот же день выявлены новые случаи заболевания: 64-летняя жена больного, его 71-летний коллега по работе и два медицинских работника, участвовавших в лечении вторичного больного. К 29 мая зафиксировано 12 новых подтвержденных случаев MERS и 120 выявленных контактеров, находившихся под наблюдением [7]. Средний инкубационный период во время вспышки MERS в Южной Корее составил 6 сут (доверительный интервал с уровнем надежности p = 0,05 от 4 до 7 сут). Время между появлением первых симптомов заболевания и идентификацией возбудителя - 6,5 сут (доверительный интервал с уровнем надежности p = 0,05 от 4 до 9 сут) [30]. Нозокомиальная инфекция выявлена в 12 госпиталях, где были размещены заболевшие в ходе вспышки [31]. В госпитале, в который был помещен первичный больной, зарегистрировано 25 вторичных и 11 третичных случаев заболевания [30]. Средний риск летального исхода заболевания при вторичных и третичных случаях составлял 21% (доверительный интервал с уровнем надежности p = 0,05- 14…31%) [32]. Демографическое описание лабораторно подтвержденных случаев MERS в Южной Корее в мае, июне 2015 г. представлено в табл. 2. Данные сравнения эпидемических характеристик вспышки MERS в Южной Корее в мае, июне 2015 г. с другими вспышками MERS, главным образом в эндемичных регионах, представлены в табл. 3. H. Nishiura и соавт. [28] провели изучение динамики гетерогенной трансмиссии MERS в Южной Корее (май-июль 2015 г.) по результатам ретроспективного эпидемиологического анализа. Обработаны данные о 186 лабораторно подтвержденных случаях MERS. При проведенной реконструкции древа трансмиссии установлено, что отношение количества вторичных случаев заболевания к первичным составляет 52,1. Индекс трансмиссии, определяемый как число вторичных случаев, возникших вследствие контакта с заболевшим в восприимчивой популяции, был ниже эпидемического порога для MERS, что в известной мере объясняет тот факт, что рассматриваемая эпидемическая вспышка не переросла в крупномасштабную эпидемию [14]. Число вторичных случаев, вызванных одним первичным, варьировало в широком диапазоне - среднее значение 4,0 при доверительном интервале с уровнем надежности Р = 0,01 0…63,7) [33]. Значительная часть вторичных случаев связана с развитием нозокомиальной инфекции [32]. По результатам эпидемиологического анализа разработана математическая модель, позволяющая прогнозировать такие показатели, как ожидаемое количество случаев вторичной трансмиссии, количество новых случаев заболеваний на конкретный срок после начала вспышки, индекс трансмиссии, ожидаемое количество вторичных случаев заболевания после вероятного инфицирования вследствие контакта с заболевшим [28]. Эпидемиологический анализ вспышки MERS в Корее в 2015 г. в известной мере ставит под сомнение ранее полученные данные, согласно которым при вторичных случаях MERS, т.е. заболевания у людей, заразившихся от первичного случая, заболевание протекает легче [13]. В качестве возможной причины затухания вспышек MERS является снижение способности трансмиссии MERS-CoV от человека к человеку по мере репродукции возбудителя в организме больного [29, 34]. Быстрое распространение MERS в Южной Корее позволило высказать предположение, что завезенный вирус обладает повышенной трансмиссивностью [35]. Возможный ответ на вопрос о причинах масштаба вспышки в Южной Корее дают результаты молекулярно-генетического анализа MERS-CoV, выделенного в ходе указанной вспышки. 26 мая 44-летний житель Южной Кореи был госпитализирован в госпитале провинции Гуангдонг (КНР) с признаками острого респираторного заболевания. Выделенный из биопроб больного возбудитель, идентифицированный как MERS-CoV, прошел полногеномное секвенирование, результаты которого показали, что исследуемый возбудитель представляет собой продукт генетической рекомбинации штаммов, относящихся к группам 3 и 5 клайда В MERS-CoV [21, 35]. Необходимо отметить, что в то время как температура больного пришла к норме на 14-е сут, в пробах мокроты была выявлена вирусная РНК, причем, уровень последней в образцах, собранных на 11-15-е сут, был ниже, чем в собранных на 16-18-е сут после начала заболевания. Более того, РНК MERS-CoV была выявлена в мокроте и фекалиях больного на 26-е сут заболевания, что определяет потенциальный риск заражения контактирующих с ним [19]. На основании изложенных данных можно сделать вывод о том, что глобализация, высокоразвитый туризм, посещение паломниками эндемичных по заболеванию регионов во время хаджа могут являться причиной непредсказуемого распространения MERS в различных регионах Земного шара [25-27]. При оценке вероятности возникновения вторичных случаев MERS определяющую роль играет быстрая идентификация возбудителя, позволяющая своевременно начать противоэпидемические мероприятия [23].

About the authors

A. A Petrov

Federal State Budgetary Establishment «48 Central Scientific Research Institute» of the Ministry of Defens of the Russian Federation

141306, Sergiev Posad, Russia

N. V Karulina

Federal State Budgetary Establishment «48 Central Scientific Research Institute» of the Ministry of Defens of the Russian Federation

141306, Sergiev Posad, Russia

T. E Sizikova

Federal State Budgetary Establishment «48 Central Scientific Research Institute» of the Ministry of Defens of the Russian Federation

141306, Sergiev Posad, Russia

V. N Lebedev

Federal State Budgetary Establishment «48 Central Scientific Research Institute» of the Ministry of Defens of the Russian Federation

141306, Sergiev Posad, Russia

Sergey V. Borisevich

Federal State Budgetary Establishment «48 Central Scientific Research Institute» of the Ministry of Defens of the Russian Federation

Email: 48cnii@mil.ru
Doctor of Biology, Professor, Head of the Federal State Budgetary Establishment «48 Central Scientific Research Institute» of the Ministry of Defens of the Russian Federation, 141306, Moscow region, Sergiev Posad-6, Oktyabrskaya str., 11, Russia 141306, Sergiev Posad, Russia

References

Supplementary files