HIV INFECTION MANIFESTATIONS IN GASTROENTEROLOGY: EMERGING ISSUES IN PATHOGENESIS

Full Text

За последнее десятилетие произошли значительные изменения в лечении заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека, однако ВИЧ-инфекция остаётся весьма существенной медицинской, социальной и экономической проблемой. По данным ВОЗ, в конце 2016 г. в мире насчитывалось свыше 36,7 млн человек, инфицированных ВИЧ, а за всю историю пандемии умерло более 35 млн [1, 2]. Альтерация слизистых оболочек пищеварительного тракта достоверно увеличивает риск контаминации ВИЧ [2, 3]. Гастроинтестинальные симптомы имеют место у 50 - 70% ВИЧ-инфицированных лиц, причём среди людей, живущих в развивающихся странах, поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляют более 95% [4, 5]. Распространённость и структура заболеваний пищеварительного тракта при ВИЧ-инфекции зависит от степени иммуносупрессии, наличия оппортунистических заболеваний, применения лекарственных препаратов: антиретровирусных (АРВП), туберкулостатических, фунгицидных и психоактивных веществ, а также от географических особенностей и особенностей сексуальных практик [3, 5-7]. В патогенезе ВИЧ-инфекции сложно переоценить участие ЖКТ, который выполняет роли входных ворот, резервуара, источника активной диссеминации вируса. Поражение ЖКТ является причиной системных проявлений - кардиоваскулярных осложнений, поражения почек, снижения минеральной плотности костной ткани, нейрокогнитивных нарушений, неопластических неСПИД-ассоциированных и т. д. В последнее время в литературе активно обсуждается поражение пищеварительной системы как одно из ведущих патогенетических звеньев, влияющих на прогрессирование ВИЧ-инфекции [2, 3]. Накопленные и изложенные в литературе сведения о поражении ЖКТ у ВИЧ-инфицированных пациентов до эры антиретровирусной терапии (АРТ) в настоящий момент устарели, потеряли актуальность и требуют дополнительных исследований и усовершенствования [8]. Вышеизложенное указывает на необходимость изучения и понимания механизмов, глубины процессов, происходящих в пищеварительной системе ВИЧ-инфицированных пациентов. Предрасполагающие факторы поражения ЖКТ при ВИЧ-инфекции Структурно-функциональные особенности пищеварительной системы, сформировавшиеся в процессе эволюции, позволяют ВИЧ реализовать себя в полной мере. Морфология тканей и их целостность, а также дислокация соответствующих типов клеток в слизистой оболочке от полости рта до прямой кишки, достоверно влияют на передачу вируса [9]. Желудочно-кишечный тракт - самый значительный лимфоидный орган человека. Установлено, что большая часть общего лимфоцитарного пула организма человека находится в связанной с кишечником лимфоидной ткани (кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань (англ. GALT - gut-associated lymphoid tissue) и представляет собой важный сайт для репликации ВИЧ [9, 10]. GALT содержит 80% лимфоцитов организма, что значительно больше в сравнении с периферической кровью. До 70% CD4+ -лимфоцитов ЖКТ экспрессируют хемокиновый корецептор CCR5, являющийся мишенью для поверхностного гликопротеина gp 120 оболочки ВИЧ. В связи с постоянным воздействием пищевых и микробных антигенов, преобладающее число CD4+ -лимфоцитов быстро активируется и хорошо дифференцируется в клетки памяти, что способствует распространению и сохранению ВИЧ [11-13]. Вирусы, которые связывают корецептор CXCR4, могут проникать в кишечный компартмент гематогенно. В любом случае кишечные лимфоциты, по-видимому, являются исходной мишенью для ВИЧ [12]. По предположению некоторых авторов GALT содержит 80 - 95% от общего числа инфицированных CD4+ -лимфоцитов организма [14]. Однако, не только лимфоцитарное звено участвует в патогенезе ВИЧ-инфекции, в кишечнике и связанных с ним лимфоидных тканях также находится обширная сеть клеток врождённого иммунитета с антигенпрезентирующей функцией - дендритные клетки (ДК), макрофаги и нейтрофилы. Прямая кишка выстлана ДК, богатыми рецептором DC-SIGN, который позволяет в четыре раза эффективнее переносить вирус к CD4+ -лимфоцитам, чем DC-SIGN-негативные клетки. Поэтому преимущественно с ДК связывают процесс диссеминации вируса в организме [15]. Макрофаги являются долгоживущими клетками, устойчивыми к цитопатическому действию ВИЧ, поэтому главным образом являются местом репликации и хранения ВИЧ [9]. Более высокая экспрессия корецепторов CCR5 на ректальных макрофагах указывает на особую уязвимость дистальных участков кишечника к ретровирусу [16]. Большинство поверхностей слизистой оболочки ЖКТ выстилается одним слоем эпителиальных клеток, соединённых плотными контактами, которые исключают проникновение пептидов и макромолекул с антигенным потенциалом [17]. Кроме того, многие антигены и микроорганизмы не могут контактировать с эпителиальными поверхностями благодаря секреции слизи, содержащей муцины и антитела [18], а апикальные поверхности энтероцитов имеют плотно упакованные микроворсинки, покрытые толстым слоем крупных, закреплённых на мембране, отрицательно заряженных олигосахаридов - гликокаликса [19, 20], что является достаточным для сохранения структурного барьера для других возбудителей вне иммуносупрессии. Для ВИЧ кишечный эпителий не является абсолютно непроницаемым барьером, что подтверждается исследованиями с заражением макак-резус вирусом иммунодефицита обезьян (ВИО), которые показали, что инфицирование возможно без повреждения эпителия слизистой прямой кишки, а микротравматизация при незащищённом анальном сексе ещё более способствует проникновению вируса [3, 21, 22]. К другим факторам, нарушающим физиологический барьер слизистой оболочки ЖКТ, повышающим риск передачи ВИЧ, относят воспалительные заболевания ЖКТ и заболевания, передающиеся половым путём. Генитальный герпес является важным фактором, способствующим распространению ВИЧ в эндемичных регионах [2]. По данным ряда авторов гельминтозы также повышают восприимчивость человека к ВИЧ, вызывая хроническую иммунную активацию, тем самым способствуя распространению и прогрессированию ВИЧ-инфекции [23]. Механизмы воздействия ВИЧ на ЖКТ Вне зависимости от пути инфицирования (половой или парентеральный), в течение нескольких дней после заражения стенка кишечника интенсивно инфильтрируется поражёнными лимфоцитами [24, 25]. После чего, в течение первых 4 - 6 нед, наблюдается резкое истощение CD4+ -лимфоцитов в кишечнике [26]. Гибель инфицированных CD4+ -лимфоцитов обусловлена прямым воздействием вируса, в то время как неинфицированные клетки погибают от апоптоза, вызванного иммунной активацией, или путем пироптоза, индуцированного растворимыми вирусными белками. [27, 28] Клинически, это проявляется острым ретровирусным синдромом с тошнотой, рвотой, диареей у 30 - 60 % и изъязвлением слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ [29]. Истощение CD4+ -клеточного звена ЖКТ сохраняется при всех стадиях ВИЧ-инфекции и преимущественно затрагивает субпопуляцию CD4+ -лимфоцитов с экспрессией CCR5. Назначение АРТ приводит к неполному подавлению репликации вируса в GALT и медленному частичному восстановлению CD4+ -лимфоцитов ЖКТ в сравнении с периферической кровью. Вероятнее всего, это связанно с более низкой концентрацией АРВП в лимфоидной ткани в сравнении с плазмой и мононуклеарными клетками периферической крови и постоянной вирусной репликацией в GALT [30], приводящей к пополнению и поддержанию вирусных резервуаров. Поэтому даже спустя годы после назначения АРТ абсолютное число CD4+ -лимфоцитов в лимфоидной ткани кишечника ВИЧ-инфицированных людей не восстанавливается до уровня, наблюдаемого у неинфицированных лиц [31-33]. Со временем хронические изменения в слизистой оболочке кишечника приводят к уменьшению локального защитного барьера, что способствует развитию ВИЧ-энтеропатии [10, 34]. Диагноз ВИЧ-ассоциированной энтеропатии является диагнозом исключения, требующим тщательного обследования на наличие других потенциальных причин диареи. Как правило эта патология развивается при выраженном иммунодефиците (снижении CD4+ -лимфоцитов <100 мкл-1). Патогенез данного состояния включает как прямое цитопатическое действие вируса на эпителиоциты, так и косвенное воздействие. Поверхностный вирусный белок gp 120 и белок Nef вызывают повреждение плотных контактов энтероцитов, нарушают их целостность, а также индуцируют синтез провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-10, TNF-α), что приводит их к апоптозу [35, 36]. Важное значение в нарушении барьерной функции кишечника отводят элиминации Th17-лимфоцитов, экспрессирующих корецептор CCR5, которые приводят к недостаточности IL-17. Интерлейкин-17 играет ключевую роль в пролиферации эпителиальных клеток, продукции белков, усиливающих межэпителиальные соединения и продукции дефензинов, которые обеспечивают местный иммунный барьер, антибактериальную и противогрибковую защиту [27]. Связанное с этим воспаление, повышенная проницаемость кишечной стенки и мальабсорбция желчных кислот и витамина B12 являются дополнительными факторами в развитии хронической диареи [37]. При гистологическом исследовании тонкой и толстой кишки ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдаются: атрофия ворсинок, гиперплазия крипт, снижение пролиферации эпителия и истощение CD4+ -лимфоцитов собственной пластинки [25, 38, 39]. Нарушение целостности слизистой оболочки и истощение иммунных клеток GALT приводят к прохождению микробов и их фрагментов из просвета кишечника в мезентериальные лимфатические узлы, а затем и в системную циркуляцию. В настоящее время барьерную функцию кишечника можно оценить с помощью различных маркёров. Исследования показали циркуляцию в кровотоке ВИЧ-инфицированных пациентов различных микробных компонентов: липополисахарида (LPS), рибосомальной РНК прокариотов (16s рРНК), флагеллина; молекул, взаимодействующих с LPS: LPS-связывающий белок (LBP), растворимая форма рецептора CD14 (sCD14), антитела к core-региону эндотоксина (EndoCab); маркёров повреждения энтероцитов: кишечный протеин, связывающий жирные кислоты (I-FABP); маркёров повышения кишечной проницаемости (зонулин) и других неспецифических маркёров системного воспаления: ультрачувствительного СРБ, IL-6, TNF-α в плазме крови [40-42]. Предполагается, что активация иммунитета реализуется через Toll-подобные рецепторы (TLR) [43]. Маркёры микробной транслокации по данным ряда авторов имеют бόльшую корреляцию с прогнозом заболевания, чем вирусная нагрузка и их значения могут быть использованы с прогностической целью как у наивных пациентов, так и на фоне АРТ [44, 45]. Транслокация бактериальных продуктов вызывает миграцию нейтрофилов в слизистую оболочку кишечника, что приводит к дополнительному повреждению кишечного барьера и усилению микробной транслокации [46]. Микробная транслокация поддерживает системную иммунную гиперактивацию, которая приводит к увеличению популяций CD4+ - и CD8+ -лимфоцитов и количества активированных Т-лимфоцитов, которые представляют собой потенциально новые мишени для ВИЧ [42, 47], что приводит к истощению пула Т-клеток памяти, поскольку со временем наблюдается снижение функции тимуса. Кроме того, осаждение коллагена с последующим фиброзом лимфатической ткани создаёт неблагоприятное микроокружение для восстановления иммунных процессов после начала АРТ. Хроническая иммунная активация не ограничивается Т-клеточным звеном. Она приводит к поликлональной активации В-лимфоцитов [48] и дисрегуляции синтеза цитокинов [47, 49], что ведет к неполноценному гуморальному противовирусному ответу и риску развития лимфопролиферативных заболеваний с поражением ЖКТ. Таким образом, системная иммунная гиперактивация способствует прогрессированию ВИЧ-инфекции, развитию неинфекционной сопутствующей патологии, такой как сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, поражение почек, неСПИД-ассоциированные онкологические и нейрокогнитивные расстройства [2, 42, 50, 51]. На фоне ВИЧ-инфекции, отмечаются изменения кишечного микробиома, чаще всего характеризующиеся уменьшением видового разнообразия [52], уменьшением численности бактерий, которые обычно считаются комменсальными, ферментативными или «защитными» и увеличением числа бактерий, которые являются провоспалительными или патогенными, что согласуется с общим фенотипом воспаления слизистой оболочки при ВИЧ-инфекции. Так, например, ряд исследователей отмечают уменьшение у ВИЧ-инфицированных пациентов распространения родов Bacteroides, Lactobacillus и увеличение численности рода Prevotella [52-54]. Наконец, недавно полученные данные in vitro свидетельствуют о том, что ВИЧ-опосредованные изменения в микробиоме кишечника могут приводить к повышению экспрессии корецептора CCR5, что в свою очередь может повысить восприимчивость CD4+ -лимфоцитов к ВИЧ и способствовать увеличению продукции CCR5-тропного ВИЧ [55, 56]. Особого внимания заслуживают пионерские исследования изменений микобиоты и вирусного сообществ пищеварительной системы на фоне ВИЧ-инфекции, которые в будущем смогут дополнить наши знания о микробиоме ЖКТ [57, 58], что представляется крайне актуальным и требует дальнейшего детального изучения. Постоянная активация иммунной системы может привести к неспособности организма надлежащим образом регулировать микробиом кишечника, что приводит к дисбиозу и увеличению количества потенциально патогенных бактерий, которые, через микробную транслокацию поддерживают порочный круг воспаления с развитием синдрома гиперактивации иммунной системы [59]. Модуляция состава микробиоты рассматривается в качестве перспективного метода коррекции системного воспаления у ВИЧ-инфицированных пациентов. Целый ряд исследований применения про-, пре- и синбиотиков у ВИЧ-инфицированных пациентов показал положительный результат в виде улучшения целостности слизистой оболочки ЖКТ, усиления плотных контактов между эпителиальными клетками, что повлияло на снижение уровня sCD14, LBP, провоспалительных цитокинов и способствовало увеличению количества CD4+ -лимфоцитов в крови [41, 60-64]. В дополнение к этим воздействиям на иммунную систему применение пробиотиков положительно сказывалось на течении желудочно-кишечных симптомов у пациентов с ВИЧ-инфекцией, таких, например, как диарея [65]. Что касается безопасности лечения пробиотиками, большинство исследований не сообщали о побочных эффектах у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Однако одно исследование показало, что применение пробиотиков у пациентов в стадии СПИД стало причиной бактериемии L. acidophilus [66], что указывает на необходимость строгого клинического контроля при назначении пробиотиков у ВИЧ-инфицированных пациентов и их применения только у пациентов без выраженной иммуносупрессии [67]. Имеются отдельные данные, о положительном влиянии трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) у пациентов с ВИЧ-инфекцией, у которых отмечалось улучшение общего состояния на её фоне. Тем не менее, данный вопрос в настоящее время ещё требует серьёзного исследования [68]. ВИЧ и другая патология ЖКТ Заболевания ЖКТ по-прежнему распространены среди ВИЧ-инфицированных, но сегодня они в меньшей степени связанны с иммунодефицитом, а данные по этиологии, диагностике и лечению патологии ЖКТ на фоне ВИЧ-инфекции, накопленные до появления АРТ, сегодня могут не соответствовать действительности [8]. Исследования показывают взаимосвязь между степенью иммунодефицита и рядом заболеваний пищеварительной системы. Врождённый иммунитет и адаптивный иммунитет кишечника вовлечены в патогенез и при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), и при ВИЧ-инфекции. Патофизиология ВЗК и ВИЧ-инфекции в отношении слизистой оболочки ЖКТ, макрофагов, ДК, естественных киллеров (NK-клеток) и подтипов T-клеток различна, но тесно между собой переплетена. На сегодняшний день в литературе имеются немногочисленные сообщения о клинических проявлениях этого коморбидного состояния. На фоне выраженного иммунодефицита (CD4+ -лимфоциты <200 мкл-1) ряд исследователей отмечали ремиссию ВЗК, а при восстановлении иммунного статуса на фоне АРТ требовалось возобновление иммуносупрессивной терапии [68, 70]. ВИЧ-ассоциированное повреждение кишечной стенки влечёт за собой нарушение пристеночного пищеварения и всасывания, снижение барьерной функции кишечной стенки, повышение её проницаемости и, как следствие, длительное, рецидивирующее течение оппортунистических заболеваний. Таким образом, при выраженном иммунодефиците на первый план выходит условно-патогенная флора. С началом АРТ и восстановлением иммунного статуса оппортунистические инфекции уходят на второй план, уступая место АРТ-ассоциированным поражениям и функциональным расстройствам ЖКТ на фоне психоэмоциональной лабильности [71]. Заключение ВИЧ-инфекция остаётся одной из глобальных проблем общественного здравоохранения, как в России, так и во всём мире, что, безусловно, сохраняет актуальность этой патологии. При значительных успехах в исследовании различных звеньев патогенеза ВИЧ-инфекции, роль ЖКТ в развитии и течении заболевания остаётся исследованной недостаточно. Повреждение слизистой оболочки кишечника при ВИЧ-инфекции с ослаблением эпителиального барьера, изменением местного иммунитета, дисбиотическими нарушениями и развития феномена микробной транслокации приводят к инициации и поддержанию хронического субклинического воспаления, что способствует прогрессированию ВИЧ-инфекции и ранней манифестации соматической патологии. Однако, для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на повышение качества оказания высокоспециализированной диагностической и лечебной помощи ВИЧ-инфицированным пациентам на разных стадиях заболевания, необходимо более детальное исследование малоизученных звеньев патогенеза, а именно, воздействия АРТ на слизистую оболочку ЖКТ и микробиом кишечника, взаимодействие с неСПИД-ассоциированной патологией ЖКТ.

About the authors

T. R Khalilulin

Moscow City Center for AIDS Prevention and Treatment, Moscow City Health Department

8-ya ulitsa Sokolinoy Gory, dom 15, korpus 5, 105275, Moscow, Russia

Timur P. Bessarab

Moscow City Center for AIDS Prevention and Treatment, Moscow City Health Department

Email: bessarab@spid.ru
PhD, infectiologist, Head of the HIV Prevention Department of the Moscow City Center for AIDS Prevention and Treatment, Moscow City Health Department, 8th Sokolinoy Gory str., 15-5, Moscow, 105275, Russia 8-ya ulitsa Sokolinoy Gory, dom 15, korpus 5, 105275, Moscow, Russia

A. I Mazus

Moscow City Center for AIDS Prevention and Treatment, Moscow City Health Department

8-ya ulitsa Sokolinoy Gory, dom 15, korpus 5, 105275, Moscow, Russia

M. V Nagibina

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Delegatskaya ulitsa, 20, stroenie 1, 127473, Moscow, Russia

References

Supplementary files