FOR HIGHLY PATHOGENIC INFLUENZA A(H1N1) IN PREGNANCY AND IMPACT ON BIRTH OUTCOMES

Full Text

Грипп, как самое массовое инфекционное заболевание человека на сегодняшний день, продолжает оставаться одной из серьёзных проблем здравоохранения, имеющих важное эпидемиологическое и социально-экономическое значение во всех странах мира [1]. Известно, что по уровню заболеваемости грипп и острые респираторные вирусные инфекции превышают суммарную заболеваемость прочими инфекционными заболеваниями, составляя более 80% всей инфекционной патологии. Наиболее подвержены гриппу дети младшего возраста, взрослые старше 65 лет и беременные женщины [2-5]. Вне пандемий, заболеваемость гриппом имеет ежегодные эпидемические подъёмы с выраженным сезонным характером. Ежегодная восприимчивость населения к гриппу определяется способностью вируса к антигенной изменчивости. Один из наиболее опасных в наши дни - вирус гриппа А(H1N1)pdm09. В Россию пандемия этого гриппа пришла осенью 2009 г., и циркуляция вируса продолжается до настоящего времени [6]. Тяжёлое течение с высокой частотой неблагоприятных исходов стали основанием для выделения групп риска, изучения патогенеза осложненного течения, анализа и коррекции организационных и терапевтических алгоритмов оказания помощи, поиска новых фармацевтических препаратов для лечения гриппа и его осложнений. Клинические наблюдения показали высокий риск тяжёлого течения гриппа А(H1N1) у беременных [3, 7-9]. Развитие гриппа на фоне беременности создает угрозу жизни как для женщины, так и для плода. Беременные, по сравнению с небеременными женщинами того же возраста, имеют повышенный риск летального исхода и тяжёлого течения при инфицировании гриппом А(H1N1), преждевременные роды у беременных с гриппом наблюдаются в 3 раза чаще, перинатальная смертность - в 5 раз выше. Беременные больные гриппом, нуждаются в госпитализации в 4 раза чаще, чем небеременные женщины, а более 8% госпитализированных требуют проведения интенсивной терапии [10-13]. Наибольший риск представляет инфицирование вирусом гриппа в третьем триместре беременности: летальность от гриппа среди пациенток в третьем триместре достигает 16,9% [8]. Ключевой особенностью, определяющей течение гриппа на фоне беременности является наличие физиологической иммуносупрессии, которая может способствовать генерализации инфекции и повышению частоты присоединения пневмоний и других бактериальных осложнений [1]. Причиной тяжёлого течения гриппа при беременности служит высокая потребность в кислороде для организма матери и плода, что создает повышенную чувствительность к гипоксии. В третьем триместре беременности плод начинает оказывать давление на диафрагму, уменьшая её подвижность и понижая экскурсию лёгких, что усиливает риск гипоксии. Образующиеся при гриппе в результате воспалительного процесса свободные радикалы уменьшают способность плаценты к транспорту кислорода. Активные формы кислорода индуцируют продукцию провоспалительных цитокинов, возникают нарушения микроциркуляции и свертывания крови, развиваются грозные осложнения, ведущие к потери плода и угрозе жизни женщины [8]. Эти процессы, от части, объясняют тяжёлое течение гриппа с развитием прогрессирующей дыхательной недостаточностью на поздних сроках гестации. Развитие осложнений гриппа у беременных может привести к патологии плода, а также преждевременной его потере (самопроизвольные аборты, внутриутробная гибель плода, преждевременные роды) [1, 7]. В первый год пандемии частота самопроизвольного прерывания беременности при осложненном течении гриппа достигала 20-25%, а частота преждевременных родов составиляла 16,5% [14]. Среди причин синдрома потери плода при гриппе рассматриваются: трансплацентарная передача вируса, эмбриотоксическое воздействие вируса, нарушение маточно-плацентарного кровообращения с нередким развитием ретрохориальной гематомы, развитие местной воспалительной реакции в тканях оболочек плода с апоптозом клеток хориона [8, 14-15]. Трансплацентарная передача чаще происходит при инфицировании женщины вирусом гриппа субтипа А(H1N1)pdm09, однако убедительных данных по частоте передачи вируса плоду нет [17]. Влияние перенесённого гриппа на плод рассматривалось в ряде работ выполненных в допандемический период гриппа А(H1N1). Полученные данные весьма противоречивы. Тем не менее, статистически доказана связь врождённых дефектов плода с перенесённым гриппом на ранних сроках беременности. Установлена связь заболевания гриппом с развитием таких врождённых дефектов, как расщелина губы, волчья пасть, дефекты развития нервной трубки и врожденные пороки сердца [1, 8]. При изучении течения беременности у пациенток, перенесших грипп на ранних сроках гестации, в период пандемии гриппа А(H1N1), показано, что репродуктивные потери составляют 32,1%. Наиболее неблагоприятным для исхода беременности оказалось развитие гриппа у женщины на 5-8-й неделях гестации. Именно в этом периоде грипп чаще всего приводил к аномалиям развития плода и спонтанным абортам. В случаях сохранения беременности у пациенток перенесших грипп в I триместре впоследствии чаще развивались маловодие, синдром задержки развития плода второй степени и преждевременные роды [16, 17]. Несмотря на проведённые исследования, исходы беременности и состояние новорождённых, у женщин, перенесших высокопатогенный грипп А(H1N1) в различные периоды гестации, остаются неопределёнными, неизвестен риск развития внутриутробной инфекции (ВУИ) новорождённых и характер возможной патологии. Цель исследования - совершенствование диаг-ностики гриппа А(H1N1) у беременных и определение риска развития различных видов патологии у новорождённых в зависимости от периода гестации на котором произошло заражение гриппом. Материалы и методы Проведено клиническое наблюдение 94 беременных, находившихся на лечении в ГБУЗ «Специализированная клиническая инфекционная больница» департамента здравоохранения Краснодарского края с диагнозом грипп в период эпидемического подъёма заболеваемости гриппом А(H1N1) с декабря 2015 по февраль 2016 г. Диагноз грипп А(H1N1) был подтвержден во всех случаях выделением РНК вируса гриппа А(H1N1) методом ПЦР в соскобе из носоглотки. Средний возраст беременных женщин с диагнозом грипп составил 28,7±0,48 лет. Беременность на сроке гестации, соответствующей в I-му триместру, была у 20 (21,3%), на сроке II-го триместра - у 36 (38,3%), и III-го триместра - у 38 (40,4%) женщин. Пациентки обращались за медицинской помощью в среднем на 2,74±0,16 сут болезни. Госпитализация в профильный стационар на первый день болезни произошла в 13,3%, на второй день - в 42,2%, на третий - в 20,0%, позже третьего дня (4-11 дни) - в 23,3% случаев. При поступлении диагноз грипп установлен в 4%, в остальных случаях предварительный диагноз выставлялся синдромально: «ОРВИ» - 96% , «ОРИ, пневмония» - 4%. Окончательный диагноз грипп выставлялся после получения лабораторного подтверждения. Среди сопутствующих заболеваний в наблюдаемой группе преобладала анемия беременных (44,68%) и инфекция мочевыводящих путей (13,83%). В двух случаях присутствовало ожирение II-III степени в одном - гипотериоз, в единичных случаях - другая патология (табл. 1). По результатам осмотра гинеколога наблюдались следующие осложнения беременности: угроза прерывания - у 3 (3,19%), эрозия шейки матки - у 1(1,06%). Исходы беременности прослежены у 94 женщин, проведено телефонное анкетирование женщин через 3-6 мес после родов, проанализировано состояние детей при рождении по результатам ретроспективного анализа 91 карты наблюдения новорождённых в родильном доме. Новорождённые разделены на три группы сравнения, в зависимостми от срока гестации, на котором женщина перенесла грипп: 1 группа - 19 новорождённых (грипп перенесен в I триместре); 2 группа - 35 новорождённых (грипп перенесен во II триместре); 3 группа - 37 новорождённых (грипп перенесен в III триместре). Результаты и обсуждение У всех беременных заболевание начиналось остро с общеинтоксикационных и катаральных симптомов. Повышение температуры в первый день болезни отметили 95% беременных, озноб наблюдался только у 9 (10,0%) пациенток. В первые сутки заболевания преобладала субфебрильная лихорадка - 63,3%, начало болезни с фебрильной лихорадки отметили 36,7% беременных. В последующем температура 38,1-40,0 0С наблюдалась более чем в половине случаев - 48 (53,33%). Продолжительность лихорадки достигала 4 сут, в среднем составила 3,06±0,40 сут. Жалобы на миалгии предъявляли 7 (8,23%) пациенток, головную боль - 63 (74,1%), артралгии - 4 (4,70%) беременных. Катаральный синдром в виде першения в горле отмечен у 82 (96,4%) беременных. Снижения сатурации ниже 96% от нормы в большинстве случаев не наблюдалось. В двух случаях пациентки с явлениями лёгочно-сердечной недостаточности проходили лечение в условиях отделения интенсивной терапии. Грипп протекал преимущественно в среднетяжёлой форме - 91 (96,81%), в 3 (3,19%) случаях отмечено тяжёлое течение. Пневмония развилась у 27 (28,72%), острый бронхит - у 24 (25,53%) беременных. При общеклиническом обследовании выраженных изменений в анализах крови на 1 нед заболевания не наблюдалось, средние значения большинства показателей не отличались от нормы. В тоже время, среднее содержание моноцитов в крови находилось на нижней границы нормы и составило 0,7±0,12 х109/мкл, так же отмечено снижение содержания тромбоцитов 150,6±1,27*109/мкл. При рассмотрении индивидуальных показателей лейкоцитоз регистрировался у 9,4% обследованных, лейкопения - только у 3,84%, лимфоцитопения - у 28,2%, снижение уровня гемоглобина отмечено - у 35,2%. В общем анализе мочи протеинурия наблюдалась в 10,5% случаев, характерным было присутствие белка в моче 0,2±0,03 г/л, наличие слизи и бактерий - 18,8%. В биохимическом анализе крови обращало внимание повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), уровня мочевины, КФК, снижение ЛДГ при тяжёлом течении заболевания; содержание СРБ в среднем было повышенным до 12,9±3,08 мг/дл. Противовирусная терапия назначалась всем 94 беременным с 1 дня поступления. В качестве противовирусного препарата, согласно клиническим рекомендациям [3, 7], использовался осельтамивир в рекомендуемых дозах. При развитии острого бронхита и пневмонии к лечению добавлялись антибиотики: ампициллин, цефтриаксон, в 11 случаях больным была назначена последовательная терапия двумя антибактериальными препаратами. Проводилась патогенентическая дезинтоксикационная терапия, коррекция дыхательных расстройств. Во всех случаях получены положительные результаты лечения. Летальных исходов не было. Пациентки выписаны с выздоровлением и улучшением состояния. Продолжительность госпитализации колебалась в пределах 4-11 сут, средний койко-день составил 4,99±0,24 сут. Последующее наблюдение показало, что в большинстве случаев беременность закончилась срочными родами. Однако, в трёх случаях, у женщин пренесших грипп на 6, 15 и 29 нед гестации, произошло прерывание беременности с гибелью плода. Преждевременные роды на сроках 28 и 33 недели гестации с рождением жизнеспособного ребёнка имели место в двух случаях (табл. 3). Анализ состояния 91 новорождённого по данным обследования в роддоме показал, что в половине случаев у детей выявлялась различная патология - 45 детей (49,45%). Частота регистрации патологии у новорождённых была тем выше, чем ближе к периоду родов у женщины происходило заражение гриппом (см. рис. 1). Так, при гриппе, перенесённом женщиной в I триместре, частота патологии новорождённых составляла 42,11%, во II триместре - 48,57% и в третьем триместре - 54,05%. Оценка состояния новорождённых по шкале Аппгар колебалась от 6 до 9 баллов и достоверно в группах сравнения не различалась, составляя в среднем 8 баллов. Лечение в условиях палат интенсивной терапии потребовалось 10,5% детей из 1-й группы и 20% и 16% новорождённым из 2-й и 3-й групп, соответственно (табл. 4). В первой группе, у новорождённых, родившихся от матерей, перенёсших грипп в I триместре беременности, среди выявленной патологии преобладали пороки развития со стороны сердечно-сосудистой системы, частота которых достигла 26,31%. Патология со стороны нервной системы отмечена у 2 новорождённых (10,53%), в 2-х случаях имела место острая интранатальная асфиксия (10,53%), У четверых новорождённых отмечалось сочетание различных видов патологии (табл. 4). Во второй группе сравнения, у новорождённых, родившихся от матерей, перенесших грипп во II триместре беременности, среди выявленной при рождении патологии преобладала острая интранатальная асфиксия (14,29%), в двух случаях развившаяся на фоне патологии со стороны центральной нервной системы, в одном случае, сочетающаяся с диабетической фетопатией и желтухой. Пороки развития отмечены в трёх случаях (8,57%), среди них - недоразвитие суставов. В одном случае зарегистрировано увеличение тимуса. В третьей группе сравнения, у новорождённых, родившихся от матерей, перенёсших грипп в III триместре беременности, частота острой интранательной асфиксии (ОИА) составила 29,73%. В 5 случаях ОИА сочеталась с внутриутробной инфекцией и врождённой пневмонией, в 3-х случаях - с тяжёлой патологией центральной нервной системы. В группу риска по развитию внутриутробной инфекции были отнесены 8 новорождённых (21,62%), в том числе страдающих внутриутробной гипотрофией (8,11%), ОИА (8,11%). Пороков развития со стороны сердечно-сосудистой системы не отмечалось. В нескольких случаях описаны ишемическая нефропатия, спленомегалия, кефалогематомы. При анкетировании спустя 6 мес после рождения ребенка в ряде случаев матери отмечали развитие у детей дисбактериоза. Заключение Высокопатогенный грипп А(H1N1) в эпидсезон 2015-2016 г. у беременных в Краснодарском крае при раннем обращении за медицинской помощью и назначении противовирусной терапии чаще протекал в среднетяжёлой форме. В начальный период заболевания преобладала фебрильная лихорадка, головная боль, другие интоксикационные проявления были выражены меньше, чем при классической картине гриппа А. Катаральный синдром не яркий, нередко характеризовался рано присоединяющимся кашлем. Основным осложнением гриппа, определяющим тяжесть состояния, была пневмония, развивавшаяся у одной трети больных. Ранняя антибактериальная и противовирусная терапия в большинстве случаев препятствовали формировании тяжёлых поражений лёгких и прерыванию беременности. Несмотря на благоприятное клиническое течение, перенесённый женщиной грипп оказывал неблагоприятное влияние на формирование плода и состояние новорождённого при рождении. Степень и характер воздействия зависили от срока гестации при инфицировании беременной вирусом гриппа. Развитие гриппа в I триместре приводило к осложнениям в 42% случаев, увеличивая риск прерывания беременности и появления пороков развития, преимущественно со стороны сердечно-сосудистой системы. Заражение беременных гриппом во II триместре привело к различной патологии новорождённых в 49% случаев. Среди них преобладала острая интранатальная асфиксия, патология нервной системы, реже развивалась ВУИ, пневмония. Особого внимания требуют женщины с гриппом в 3 триместре беременности, в этой группе патология со стороны новорождённых отмечена в 54% случаев, в основном в виде интранатальной асфиксии на фоне ВУИ, пневмонии, поражения центральной нервной системы. Таким образом, несмотря на среднетяжёлое течение, перенесённый женщиной грипп оказывает неблагоприятное влияние на формирование плода и состояние новорождённого при рождении. Степень и характер воздействия зависят от срока гестации при инфицировании беременной вирусом гриппа. Благодарность. Авторы выражают благодарность главному врачу ГБУЗ «СКИБ» МЗ КК профессору В.Н. Городину за помощь в организации сбора данных при написании статьи.

About the authors

M. G Avdeeva

State budget institution of higher education “Kuban State Medical University” of the Ministry of Health Care of Russia

Email: avdeevam@mail.ru
4 Sedina str., 350063, Krasnodar, Russia

O. R Gafurova

State budget institution of higher education “Kuban State Medical University” of the Ministry of Health Care of Russia

4 Sedina str., 350063, Krasnodar, Russia

References

Supplementary files