COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA IN INFECTIOUS HOSPITAL PATIENTS: THE DEVELOPMENT OF RESISTANCE TO ANTIMICROBIALS

Full Text

В настоящее время под пневмониями понимается группа различных по этиологии, патогенезу и морфологической характеристике острых заболеваний легочной ткани, инфекционного происхождения, характеризующихся очаговым поражением альвеол и интерстициальной ткани лёгкого с обязательным развитием воспалительной внутриальвеолярной экссудации [1]. Развитию воспалительной реакции в респираторных отделах лёгких способствует, как снижение эффективности защитных факторов макроорганизма, специфического и неспецифического иммунитета, так и массивность дозы микроорганизмов и/или их повышенная вирулентность. Клинически значимо разделение пневмоний с учётом условий и времени инфицирования лёгочной ткани на внебольничную и госпитальную. Внебольничная пневмония (ВП) - острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях или диагностированная в первые 48 ч от момента госпитализации [1, 2]. Внебольничная пневмония относится к числу наиболее распространённых и потенциально жизнеугрожающих заболеваний. Эпидемиологический надзор за ВП на территории Российской Федерации ведётся с 2013 г. По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека заболеваемость ВП в 2017 г. составила 413,15 0/0000 со снижением против 2016 г. на 1,2% (418,29 0/0000). Максимальный уровень заболеваемости отмечен среди детей до 14 лет - 816,08 0/0000, с ростом против 2016 г. на 5,1% (776,62 0/0000). По среднемноголетнему показателю заболеваемость ВП превышающая 600 на 100 тыс. населения отмечается в Кировской области, Республике Бурятия, Архангельской области, Чукотском автономном округе, Республике Мордовия, Ненецком автономном округе [3, 4]. В структуре смертности населения России по причине болезней органов дыхания ВП в последние годы стойко занимает лидирующие позиции [5]. В Краснодарском крае в 2017 г. среди причин смерти от болезней органов дыхания ВП составила 51,23%, а в 2016 г. - 53,45%. Показатель смертности от ВП по Краснодарскому краю в 2017 г. оказался равен 15,3 0/0000 [6]. В этиологической структуре ВП в целом по РФ в 2017 г. отмечено снижение вирусных пневмоний с 6,8 до 3,35 0/0000. При этом уровень ВП бактериальной этиологии составил 117,25 0/0000, что на 4,3 % выше уровня 2016 г. - 112,4 0/0000 [3]. В условиях инфекционного стационара врачи чаще сталкиваются с поражением лёгких в период эпидемии гриппа и подъёма заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями, такими как коронавирусы, риносинцитиальный вирус (РС вирус), метапневмовирус человека, бокавирус человека и другие [1]. Первичная вирусная пневмония, как правило, осложняется вторичной бактериальной пневмонией, усугубляющей тяжесть течения патологического процесса, увеличивая риск летального исхода [5]. Известно, что у 10-30% пациентов определяется ко-инфекция, вызванная ассоциацией бактериальных возбудителей, или их сочетанием с респираторными вирусами [1, 2]. Острота проблемы пневмоний определяется не только расширением круга возбудителей, но и ростом распространения антибиотикорезистентных штаммов ключевых респираторных микроорганизмов. Так, в последние годы наблюдается увеличение внебольничных метициллинорезистентных Staphylococcus aureus (CA-MRSA), отличающихся высокой вирулентностью, внебольничных изолятов энтеробактерий, вырабатывающих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), что определяет их нечувствительность к цефалоспоринам III-IV поколения, а также появление в РФ Мycoplasma pneumoniae устойчивых к макролидам [2]. Несмотря на общие тенденции, профиль устойчивости респираторных возбудителей может иметь региональные особенности [7-9], в связи с чем мониторирование антибиотикорезистентности является важной составляющей успешной стартовой эмпирической терапии. Цель исследования - изучение структуры, уровня и динамики резистентности к антимикробным препаратам наиболее часто встречаемых видов микроорганизмов у больных с внебольничными пневмониями в Краснодарском крае, на примере пациентов, проходивших лечение в краевом специализированном инфекционном стационаре за период 2015-2017 гг. Материалы и методы Нами были проанализированы результаты бактериологических исследований мокроты, взятой у больных, находившихся на стационарном лечении в ГБУЗ «СКИБ» Минздрава Краснодарского края, в период 2015-2017 гг. включающие 523 положительных штамма микроорганизмов. В исследование не вошли результаты обследования больных отделения реанимации и интенсивной терапии для исключения из анализа штаммов с госпитальной полирезистентностью. Исследование мокроты проводилось стандартным методом микробиологической диагностики: бактериоскопия с окраской мазка по Граму и посев мокроты на пластинчатые искусственные питательные среды. Идентификация возбудителя производилась методом масс-спектометрии по технологии MALDI-TOF (Microflex LT, Bruker, Германия), фенотипически выявленные механизмы резистентности подтверждены на автоматическом анализаторе Vitek II Сompact (BioMérieux, Франция). Определение чувствительности к антимикробным препаратам проводилось диско-диффузионным методом на среде Мюллер-Хинтон, использовались диски производства Bio-Rad, Франция. Анализ антибиотикограмм осуществлялся на аппарате «Adagio» (Bio-Rad Франция). Интерпретация результатов антибиотикочувствительности, механизмов резистентности основывалась на клинических рекомендациях 2015-2017 гг. «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам» предлагаемых Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-EUCAST). Результаты В этиологии заболеваний нижних дыхательных путей Streptoccocus pneumoniaе занимает лидирующее место: 386 случаев (73,56 %) из 523 положительных результатов; в процентном отношении по годам его выявляемость колеблется от 71,0 до 77,0%. S. aureus составил 42 случая (9,04%), с колебаниями в разные годы от 3,8% до 12,1%. Klebsiella pneumoniae встречалась в 19 случаях исследований (4,61%), в разные годы - от 1,7% до 9,3%. Pseudomonas aeruginosa отмечен в 22 случаях (4,6%), с разбросом от 1,3% до 7,8%. Среди прочих микроорганизмов в 8,2% случаев определялись другие представители семейства Enterobacteriaceae (см. рисунок). За исследуемый период 2015-2017 г. выделено 523 положительных штамма микроорганизмов, в том числе: в 2015 г. - 107 (20,4 %), в 2016 г. - 179 (32,5 %), в 2017 г. - 237 (45,3 %) положительных результатов. Наблюдается ежегодное увеличение числа выделения микроорганизмов, подтверждающих этиологию внебольничных пневмоний. В 2015 г. из 107 определённых штаммов микроорганизмов преобладали S. pneumoniae 76 (71,02%), реже встречались S. aureus 13 (12,14%), K. pneumoniae 10 (9,34%), P. aeruginosa 5 (4,7%) и другие микроорганизмы 3 (2,85%). В 2016 г. определено 179 штаммов микроорганизмов, из них S. pneumoniae 138 (77,09%), S. aureus 20 (11,17%), K. pneumoniae 5 (2,8%), P. aeruginosa 14 (7,82%) и другие микроорганизмы составили 2 случая (1,12%). В 2017 г. было выделено 237 штаммов микроорганизмов, из них S. pneumoniae 172 (72,5 %), S. aureus 9 (3,8%), K. pneumoniae 4 (1,7%), P. aeruginosa 3 (1,3%) и другие микроорганизмы - 49 случаев (20,7%). Существенных изменений в пейзаже микроорганизмов за данный период не выявлено. Этиологический пейзаж внебольничных пневмоний в Краснодарском крае за период 2015-2017 г. Важной проблемой в настоящее время является распространение среди пневмококков штаммов со сниженной чувствительностью к бета-лактамным антимикробным препаратам. Для определения механизма резистентности проводился скрининг с бензилпенициллином метод МПК (2 мг/л) на автоматическом анализаторе Vitek II Сompact (BioMérieux, Франция). В 2015 г. все пневмококки 76 (100%) были чувствительны к пенициллину, в 2016 г. появилось 2 штамма резистентных к бензилпенициллину (МПК < 2 мкг), что составило 1,45%. Все пенициллинорезистентные пневмококки сохраняли чувствительность к амоксициллину/клавуланату. Резистентность пвевмококка к макролидам и линкозамидам (эритромицину и клиндамицину) в 2015 г. выявлялась в единичных случаях - 1 (1,3%) и 1 (1,3%), а в 2016 г. существенно возросла - 12 (8,7%) и 18 (13,04%), в среднем за период наблюдения - 3,33% и 5,34%, соответственно. Так же наблюдался рост резистентности протестированных штаммов к тетрациклину: в 2015 г. 1 (1,3%), а в 2017 г. уже 11 (7,9%), составив в среднем за три года 5,56%. Широкое использование ко-тримоксазола в клинической практике в ХХ и начале XXI века привело к значительному росту устойчивости пневмококка к сульфаниламидам. Мониторинг устойчивости к ко-тримоксазолу показал высокую степень резистентности 7,36% по сравнению с другими группами препаратов, максимальную в 2016 г. - 20 культур (14,5%). По данным трехлетнего наблюдения резистентности выделенных микроорганизмов к фторхинолонам, установлено, что все респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) обладали высокой активностью в отношении исследованных штаммов. Устойчиво высокую активность демонстрировали и цефолоспорины (табл. 1). К типичным возбудителям заболеваний нижних дыхательных путей относятся S. aureus, K. pneumoniae, P. aeruginosa, однако, на их долю пришлось только 3-5% подтверждённых случаев заболеваний. Среди S. aureus количество резистентных штаммов к природным и полуситетическим пенициллинам было выявлено скриннинговым методом с диском, содержащим бензилпенициллин (1ЕД): в 2015 г. резистентность составила 10 (76,9%), а в 2016 г. - 16 штаммов (80%), что говорит об увеличении численности стафилококков, продуцирующих фермент пенициллиназу, в 2017 г. процент резистентности повысился. Выделенные изоляты были резистентны к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Не было выявленно ни одного штамма MRSA (метициллин-резистентного). Хорошую активность в отношении данного вида микроорганизмов показали антимикробные препараты цефалоспоринового ряда (резистентность составила 0%) и фторхинолоны. Резистентность к макролидам (эритромицину и клиндамицину) относительно повысилась: с 3 (15%) и 1 (5%) в 2015 г., до 3 (23,1%) и 2 (15,4%) в 2016 г., соответственно. К остальным группам препаратов резистентности S. aureus выявлено не было (табл. 1). Среди грамотрицательной микрофлоры в этиологическом пейзаже внебольничных пневмоний преобладала K. pneumoniae. Определялась чувствительность и резистентность K. pneumoniae к таким препаратам как: ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам); к цефалоспоринам 2-4 поколения (цефокситин, цефотаксим, цефтазидим, цефуроксим, цефепим); к аминогликозидам (амикацин), к карбопенемам (имипенем, меропенем); к фторхинолонам (ципрофлоксацин). Резистентность K. pneumoniae была выражена к амикацину (45,22%), ко-тримаксазолу (22,34%) и ципрофлоксацину (45,24%). Не было выявлено ни одного штамма с бета-лактамазной активностью (ESBL) к цефалоспоринам 2-4 поколения (табл. 2). За трехлетний период наблюдения среди P. aeruginosa остается высокий уровень резистентности относительно других протестированных антимикробных препаратов к цефтазидиму и к цефепиму (табл. 2). Заключение Таким образом, в этиологической структуре внебольничных пневмоний у пациентов, госпитализируемых в инфекционный стационар преобладает S. pneumoniaе, определяющийся в 73,56 % подтверждённых случаев заболевания, что в два раза выше общероссийских данных [1]. По всей видимости, это связано с высокой частотой развития пневмонии в исходе гриппа, являющегося фактором риска для данного возбудителя. Выявление S. aureus в 8% случаев ВП также оказалось выше средних общероссийских данных. Следует отметить высокую частоту S. aureus в этиологической структуре сепсиса (85%) определенную нами ранее [10]. Частота выделения K. pneumoniae и P. aeruginosa при ВП существенно не отличалось от терапевтических стационаров. Исследование резистентности выделенных штаммов свидетельствуют об имеющейся в Краснодарском крае резистентности диких штаммов микроорганизмов выделяемых при внебольничных пневмониях к ряду антимикробных препаратов. Отмечен ряд отрицательных тенденций: появление штаммов пневмококка резистентных к бета-лактамным антимикробным препаратам - бензилпенициллину (МПК<2мкг); нарастание резистентности пневмококков к макролидам, тетрациклинам, сульфаниламидам. Имеет место высокий процент S. aureus (80%), продуцирующих пенициллиназу, и увеличение их резистентности к макролидам. Отмечается высокий уровень резистентности синегнойной палочки к цефалоспоринам 3-4 поколения. Это определяет необходимость дальнейшего мониторинга резистентности, что позволит обеспечить как адекватную стартовую терапию, так и возможность её своевременной коррекции. В практической деятельности врача важно не только руководствоваться локальными данными резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам, но и вести анализ возможных причин возникновения резистентности у конкретного больного с установлением индивидуальных факторов риска. Выявление резистентных штаммов у больного с внебольничной пневмонией должно становиться поводом к поиску возможного иммунокомпрементирующего воздействия. Тщательно собранный эпидемиологический анамнез, выяснение сопутствующих заболеваний и коморбидной патологии, наличия антибактериальной терапии в течении последних трёх месяцев и оценка состояния иммунного статуса позволят вскрыть причины возникновения резистентности и провести адекватное восстанавливающее лечение. Благодарность. Авторы выражают благодарность главному врачу ГБУЗ «СКИБ» МЗ КК профессору В.Н. Городину за помощь в организации сбора данных при написании статьи.

About the authors

Marina G. Avdeeva

State budget institution of higher education «Kuban State Medical University» of the Ministry of Health Care of Russia

Email: avdeevam@mail.ru
Doctor of Medical Sciences, professor, head of chair of infectious disease and phthisiopulmonology 4 Sedina str., 350063, Krasnodar, Russia

G. V Shubina

State budgetary establishment of health care «Specialized Clinical Hospital of Infectious Diseases of the Ministry of Health of the Krasnodar Territory»

204 Sedina str., 350015, Krasnodar, Russia

A. A Ganzha

State budget institution of higher education «Kuban State Medical University» of the Ministry of Health Care of Russia

4 Sedina str., 350063, Krasnodar, Russia

E. V Zhuravleva

State budgetary establishment of health care «Specialized Clinical Hospital of Infectious Diseases of the Ministry of Health of the Krasnodar Territory»

204 Sedina str., 350015, Krasnodar, Russia

References

Supplementary files