Change of antibiotic-resistant nosocomial microflora: Results of implementation of the strategy for control of antimicrobial treatment in multi speciality in-patient hospital

Full Text

В современном мире резистентность микроорганизмов к антибиотикам приобрела настолько широкое распространение, что в развитых странах рассматривается как угроза национальной безопасности. В первую очередь эта проблема касается нозокоми- альных возбудителей. Рост антибиотикорезистент- ности в стационарах приводит к неэффективности АМТ, увеличению длительности госпитализации и расходов на лечение, повышению смертности от инфекций [1-4]. В то же время наблюдается глобальное сокращение разработки, исследования и регистрации новых АМП [5, 6]. Все это диктует медицинскому сообществу необходимость принятия срочных мер по контролю уровня антибиотикорезистентности (особенно в стационарах) и «сбережению» имеющихся в нашем арсенале антибиотиков, потенциально эффективных при лечении жизнеугрожающих инфекций. В последнее время широкое распространение приобрели программы управления назначением антибиотиков, направленные на сдерживание нерационального использования этой группы препаратов. В мире данное направление получило название Program to Enhance Antimicrobial Stewardship (ASP. Программа формирования бережного отношения к антибиотикам), в нашей стране - Стратегия контроля антимикробной Терапии (СКАТ) [7, 8]. Основными составляющими данных программ являются: формирование мультидисциплинарной команды специалистов в области рационального применения антибиотиков, административная поддержка программы в стационаре, собственно стратегия ограничения применения антибиотиков - проспективный аудит назначения АМП с обратной связью и/или формуляр (протокол) АМТ, основанный на данных о локальной антибиотикорезистентности, обучение персонала рациональному использованию АМП. Обязательным компонентом программ рационального применения АМП должна быть оценка их эффективности: контроль уровня резистентности проблемных нозокомиальных возбудителей, уровень потребления антибиотиков, расходы стационара на АМП, клинические исходы у больных с инфекцией [8, 9]. Обзор исследований [10], посвященный результатам использования ASP в разных странах, в большинстве случаев подтверждает их позитивное влияние как на уровень микробной резистентности в стационаре [11-19], так и на уровень расходов на АМП [12, 15, 18, 20-24], однако во многих работах показано отсутствие положительного эффекта или даже ухудшение ситуации в связи с внедрением данных программ [13, 17, 19, 24, 25-29]. Отсюда и крайне противоположное отношение медицинской общественности к ASP от оптимистичного до скептического или даже откровенного отрицательного. Программа СКАТ была внедрена в стационаре «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» в июне 2013 г. Основной предпосылкой для внедрения СКАТ был существенный рост резистентности нозокомиальных возбудителей, главным образом среди Гр- бактерий, что существенно отражалось на качестве лечения пациентов с инфекцией. Цель работы - оценка эффективности внедрения СКАТ в плане изменения уровня антибиотикорези- стентности нозокомиальной микрофлоры в стационаре. Материалы и методы * -р<0,001 ** -р<0,02 Проведено интервенционное одноцентровое исследование с историческим контролем. Рис. 2. Частота выделения проблемных Гр- бактерий в общем микробиологическом профиле стационара. Место проведения исследования: 600-коечный многопрофильный стационар ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва (далее - Центр). ■р<0,001 Грам+ Грам" Рис. 1. Соотношение Гр+ и Гр- микроорганизмов в стационаре. Дата внедрения СКАТ (начало интервенционного периода) - июнь 2013 г. Основные компоненты СКАТ, реализованные в стационаре Центра: Мультидисциплинарная команда специалистов, участвующих в контроле процесса использования АМП в стационаре: главный врач стационара, специалист по лечению нозокомиальных инфекций (врач анестезиолог-реаниматолог), врач- клинический фармаколог, врач-микробиолог, группа врачей-экспертов стационара, специалист группы информационных технологий. Стратегия ограничения применения антибиотиков - протокол периоперационной антибиотикопро- филактики и протокол эмпирической АМТ, основан- ныенаданныхолокальной антибиотикоре зистентно- К. pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Е. Coii Acinetobacter baumannii 25 п 20- 15- Протокол эмпирической АБТ IQ- 2011 2012 2014 г. И Staphylococcus aureus [%j Coagulase-negative Staphylococcus species И Enterococcus faecalis Щ Enterococcus faecium * -p<0,001 Рис. 3. Частота выделения основных Гр+ микроорганизмов в общей структуре возбудителей стационара. сти. Протоколы составлены с учетом существующих национальных и международных рекомендаций. В стационаре проводится ежегодный пересмотр протоколов. Протокол эмпирической АМТ (далее - Протокол) 2013 года базируется на анализе данных о чувствительности 676 штаммов, полученных от пациентов при первичных посевах из различных локусов инфекции, Протокол 2014 года - анализ 2192 штаммов. Протоколы включены в приказ генерального директора Центра «Об утверждении правил назначения антибиотиков в отделениях стационара». Обучающие семинары для персонала Центра, посвященные рациональному применению АМП. Оценка эффективности использования СКАТ (текущий контроль, анализ данных об изменении уровня антибиотикорезистентности, потреблении анти- %; (95% ДИ) р<0,05 Рис. 4. Частота выделения MRSA среди штаммов S. aureus. биотиков, динамика показателей качества лечения больных инфекцией). Для оценки изменений микробной резистентности в результате применения СКАТ использованы следующие показатели: 1. Эпидемиологические показатели: a) соотношение грамположительных (Гр+) и Гр- микроорганизмов в стационаре; b) частота выделения микроорганизмов, обладающих максимальным потенциалом антибиотикоре- зистентности. 2. Распространенность детерминант антибиотико- резистентности микрофлоры в стационаре: a) распространенность MRSA; b) распространенность VRE; c) частота продукции ESBL среди Klebsiella pneumoniae и E. coli; d) частота резистентности Гр- бактерий к карба- пенемам (с учетом отсутствия возможности определять продукцию карбапенемаз Гр- бактериями, проведена оценка их уровня резистентности к одному или всем препаратам группы карбапенемов); e) частота резистентности Kl. pneumoniae ко всем карбапенемам; 3. DRI [30]. Сравниваемые периоды: Так как процесс обработки данных об антибио- тикорезистентности для создания первой редакции Протокола был инициирован в конце 2012 г., часть конечных данных об уровне микробной резистентности могла быть использована для выбора эмпирической АМТ в течение всего 2013 г., а не только с момента официального утверждения Протокола. Поэтому 2013 г. считали переходным и для оценки показателей в динамике данные за этот год не учитывали. Все показатели рассчитаны для следующих периодов: 2011 г. (4163 штамма), 2012 г. (4303 штамма), 2014 г. (3613 штаммов). Определение достоверности отличий проведено для 2012 г. (преинтервенционный период) и 2014 г. (интервенционный период). Результаты и их обсуждение При изучении уровня антибиотикорезистентно- сти основное внимание было уделено возбудителям ESKAPE [5]: Enterococcus faecium VR - ванкомицин- резистентный E. faecium; Staphylococcus spp. MR - метициллинрезистентный стафилококк; Klebsiellapneumoniae CP+ - Kl. pneumoniae, продуцирующая карбапенемазы; Acinetobacter baumannii MDR - Ac. baumannii, обладающий полирезистентностью; Pseudomonas aeruginosa MDR - Ps. aeruginosa, обладающая полирезистентностью; Enterobacteriaceae ESBL+ - Гр- энтеробактерии - 1з8,2 38* 1 | 34,3* Протокол эмпирической АБТ 50 п 45- 40 35- 30 2011 2012 2014 г. ■ %; (95% ДИ) * - р<0,05 Рис. 5. Частота выделения MRSE среди штаммов коагулазо- негативного стафилококка. (в первую очередь Kl. pneumoniae и E. coli), продуцирующие ESBL. Соотношение Гр+ и Грмикроорганизмов в Центре представлено на рис. 1. В 2012 г. отмечена устойчивая тенденция к росту частоты выделения Гр- микрофлоры. Как известно, именно полирезистентные представители Гр- бактерий вызывают наибольшие трудности в плане адекватного выбора стартовой АМТ, что может неблагоприятно сказываться на исходе лечения [5]. В 2014 г., после внедрения Протокола отмечено достоверное снижение частоты выделения Грмикроорганизмов. Спектр проблемных Гр- бактерий в общей структуре инфекционных возбудителей в стационаре представлен на рис. 2. Видно, что в общей структуре микроорганизмов достигнуто достоверное сокращение представительства Ps. aeruginosa и Ac. baumannii на фоне повышения частоты выявления E.coli, позиции Kl. pneumoniae в структуре госпитальных возбудителей не претерпели существенных изменений. Такие сдвиги, на наш взгляд, тоже являются позитивными, так как неферментирующие нозокомиальные Гр- бактерии обладают наибольшим потенциалом антибиотикорезистентности и представляют серьезную проблему (особенно в ОРИТ) в плане выбора эффективной стартовой и целенаправленной АМТ в большинстве стационаров по всему миру [5]. Динамика изменений основных Гр+ возбудителей в общей микробиологической структуре стационара представлена на рис. 3. Среди Гр+ микроорганизмов после внедрения СКАТ отмечен достоверный рост частоты выделения золотистого стафилококка. Количество коагулазонегативных стафилококков и фекального энтерококка не претерпело значимых изменений. Динамика частоты выделения E. faecium имеет тенденцию к снижению в течение последних трех лет. Несмотря на увеличение выделения стафилококков в структуре Гр+ возбудителей, в интервенционном периоде отмечено достоверное снижение частоты MRSA с 16,2% (95%ДИ 12-20,4) до 10,4% (95%ДИ 7-13,8), p < 0,05 (рис. 4). Частота метициллин-резистентных штаммов среди коагулазо-негативных стафилококков (MRSE) также снизилась с 38% (95%ДИ 34,4-41,6) до 34,3% (95%ДИ 30,6-38),p > 0,05, однако различия не являются статистически достоверными (рис. 5). Отмечена тенденция к росту ванкомицин- резистентности среди E. faecium с 8,1% (95%ДИ 1,2-15) до 13,9% (95%ДИ 2,1-25,7), но с учетом небольшого числа выделенных штаммов этого возбудителя в анализируемые периоды, различия показателей недостоверны (рис. 6). Следует отметить, что в настоящее время E. faecium, как и MRSA, не являются проблемными возбудителями нозокомиальных инфекций в нашем Центре. Гораздо более серьезной проблемой среди Гр+ микроорганизмов являются MRSE, как причина инфекций кровотока и инфекций кожи и мягких тканей, а также E. faecalis, устойчивый к фторхинолонам, как причина интраабдо- минальных инфекций и инфекций мочевыводящих путей. Уровень резистентности E. faecalis к фторхи- нолонам после внедрения СКАТ не претерпел существенных изменений и остается около 30%. Изменение показателей, характеризующих устойчивость Гр- микрофлоры, представлено на рис. 7-10. Частоту продукции бета-лактамаз расширенного спектра определяли среди штаммов Kl. pneumoniae и E. coli, так как именно эти бактерии являются типичными продуцентами ESBL. Как видно из рисунка 7, внедрение программы СКАТ позволило достоверно снизить с 61,8% (95%ДИ 58,9-64,7) до 57,5% (95%ДИ 54,4-60,6), p < 0,05 распространенность ESBL-продуцентов в стационаре. Что касается резистентности к карбапенемам, в исследовании была определена устойчивость Гр- бактерий хотя бы к одному из представителей этого класса антибиотиков (рис. 8), а также распространенность Гр- микрофлоры, резистентной ко всем зарегистрированным в РФ карбапенемам (рис. 9). IT Протокол эмпирической АБТ 35 30 22,7 25 20 13,9 8,1 15 10 5 2011 2012 2014 г. ■ %; (95% ДИ) * - р<0,05 Рис. 6. Частота выделения ванкомицин-резистентных штаммов среди E. faecium. Протокол эмпирической АБТ Протокол эмпирической АБТ IF 35-| 30252015 10 28 65- 61,8 60- 57,5 55- 50 2011 2012 ■ %; (95% ДИ) 59,6 2014 * -р<0,05 IF 2011 2012 ■ %; (95% ДИ) | 28,9 2014 г. ■р<0,001 j 20,6 Рис. 7. Частота продукции ESBL штаммами Kl. pneumoniae и E. coli. Оказалось, что в обоих случаях после внедрения СКАТ получено достоверное снижение показателя устойчивости к данной группе антибиотиков с 32,4% (95%ДИ 30,4-34,4) до 26,8% (95%ДИ 24,629), p < 0,001 и с 28% (95%ДИ 26,1-29,9) до 20,6% (95%ДИ 18,6-22,6), p < 0,001 соответственно. Если говорить об уровне резистентности энтеробактерий к конкретным карбапенемам, то в порядке убывания их можно расположить следующим образом: эртапе- нем=меропенем=дорипенем>имипенем/циласта- тин. Среди Ps. aeruginosa и Ac. baumannii частота резистентности к карбапенемам 2 группы практически одинакова для каждого препарата. В последние годы в стационарных лечебных учреждениях по всему миру сформировалась опасная ситуация, касающаяся распространения нозокомиальных штаммов Kl. pneumoniae, продуцирующих карбапенемазы, которые обеспечивают устойчивость ко всем известным карбапенемам. Данные штаммы Kl. pneumoniae впервые выявлены в нашем Рис. 9. Частота резистентности Гр- бактерий ко всем карба- пенемам. Центре в 2010 г., однако своевременное принятие противоэпидемических мер не привело к широкому распространению этого опасного возбудителя, и в течение 4 лет частота выделения таких штаммов колебалась на уровне 3-5%. Как видно из рис. 10, несмотря на общую тенденцию к снижению резистентности Гр- микрофлоры к этой группе антибиотиков, в 2014 г. зафиксирован почти трехкратный рост выделения Kl. pneumoniae, устойчивой ко всем карбапенемам с 5,1% (95%Ди 3,4-6,8) до 14,5% (95%ДИ 11,6-17,4), p < 0,001. В первую очередь это связано с двумя вспышками нозокомиальных инфекций, вызванных Kl. pneumoniae CP+, у больных в одном из отделений реанимации (март и октябрь 2014 г.). Указанная негативная динамика потребовала срочной коррекции Протокола в конце 2014 г. Характер коррекции коснулся изменения схем эмпирической АМТ в этом ОРиТ с учетов чувствительности возбудителя. После внесения данных изменений за минувшие 6 мес Kl. pneumoniae с таким уровнем Протокол эмпирической АМТ 20 п Протокол эмпирической АБТ V 15- 10- 32,4 | 31,3 5- | 3,6 | 26,8* 3,5 2011 * - р<0,001 Рис. 10. Частота резистентности Kl. pneumoniae ко всем кар- бапенемам. 45 п 40 35302520 2011 2012 2014 г. ■ %; (95% ДИ) * - р<0,001 Рис. 8. Частота резистентности Гр- бактерий хотя бы к одному карбапенему. 2012 I II 2014 г. полугодие полугодие 2013 2013 %; (95% ДИ) + 2,5 14,5 5,1 Протокол эмпирической АБТ IT 0,96 0,71 0,66 2012 ■ Acinetobacter baumannii ■ Pseudomonas aeruginosa 1 -| 0,96 0,9- 0,81 0,8- A- 0,7- 0,75 0,6- 0,5- 0,4- 0,38 0,3- 0,2- 2011 2014 г. Klebsiella pneumoniat E. Coli Рис. 11. Изменение DRI для основных нозокомиальных Гр- возбудителей. цефалоспоринов I-IV поколения и уменьшению резистентности к фторхинолонам и тигециклину. DRI для Ps. aeruginosa снизился незначительно, c 0,72 в 2012 г. до 0,71 в 2014 г. Это обусловлено уменьшением потребления цефалоспоринов III поколения и некоторым снижением резистентности синегнойной палочки к ингибитор-защищенным цефалоспори- нам (цефоперазон/сульбактам), цефалоспоринам IV поколения и «большим» карбапенемам. Что касается Ac. baumannii, то в результате внедрения СКАТ также произошло снижение DRI с 0,96 в 2012 г. до 0,9 в 2014 г. благодаря ограничению потребления це- фалоспоринов III-IV поколения и снижению устойчивости возбудителя к фторхинолонам, цефалоспо- ринам, карбапенемам и тигециклину. Заключение Внедрение и использование СКАТ в стационаре позволяет достоверно снизить уровень антибиоти- корезистентности наиболее значимых возбудителей нозокомиальных инфекций. Объем регулирующих мероприятий СКАТ зависит от возможностей лечебного учреждения, при этом главными компонентами программы следует выделить стратегию ограничения применения АМП и обязательную административную поддержку данного рода интервенции, что позволяет достичь наиболее позитивных результатов. резистентности к карбапенемам в этом ОРИТ не зафиксирована. DRI (Drug Resistance Index) Данный индекс является интегральным показателем и объединяет в себе информацию о частоте резистентности микроорганизма и потреблении антибиотиков, потенциально эффективных в отношении данного возбудителя [30]. По своей сути DRI отражает насколько рационально применяются АМП при лечении инфекции определенной этиологии. При индексе равном 0 микроорганизм считается чувствительным ко всем потенциально эффективным АМП, если индекс равен 1, возбудитель устойчив ко всем имеющимся в арсенале антибиотикам. DRI очень удобен для оценки эффективности мероприятий, направленных на сдерживание роста антибиотикорезистентности в стационаре. Динамика DRI представлена на рис. 11. После внедрения протокола достигнуто снижение DRI в отношении всех проблемных Гр- возбудителей и особенно значимо для Ac. baumannii и Kl. pneumoniae. В динамике DRI для Kl. pneumoniae снизился с 0,73 в 2012 г. до 0,66 в 2014 г. за счет снижения потребления малоэффективных незащищенных цефалоспоринов I-IV поколения, а также за счет снижения резистентности Kl. pneumoniae к аминогликозидам, фторхинолонам, цефоперазон/ сульбактаму и тигециклину. Для E. coli снижение с 0,33 в 2012 г. до 0,3 в 2014 г. также достигнуто благодаря сокращению потребления незащищенных

About the authors

V. G Gusarov

National Medical Surgical Center named after N.I. Pirogov

Email: gusarov1974@mail.ru
70, Nizhnyaya Pervomayskaya, Moscow, Russian Federation, 105203

E. E Nesterova

National Medical Surgical Center named after N.I. Pirogov

70, Nizhnyaya Pervomayskaya, Moscow, Russian Federation, 105203

N. N Lashenkova

National Medical Surgical Center named after N.I. Pirogov

70, Nizhnyaya Pervomayskaya, Moscow, Russian Federation, 105203

N. V Petrova

National Medical Surgical Center named after N.I. Pirogov

70, Nizhnyaya Pervomayskaya, Moscow, Russian Federation, 105203

N. A Silaeva

National Medical Surgical Center named after N.I. Pirogov

70, Nizhnyaya Pervomayskaya, Moscow, Russian Federation, 105203

A. B Tertitskaya

National Medical Surgical Center named after N.I. Pirogov

70, Nizhnyaya Pervomayskaya, Moscow, Russian Federation, 105203

B. A Teplykh

National Medical Surgical Center named after N.I. Pirogov

70, Nizhnyaya Pervomayskaya, Moscow, Russian Federation, 105203

Yu. I Gorokhovatsky

National Medical Surgical Center named after N.I. Pirogov

70, Nizhnyaya Pervomayskaya, Moscow, Russian Federation, 105203

M. N Zamyatin

National Medical Surgical Center named after N.I. Pirogov

70, Nizhnyaya Pervomayskaya, Moscow, Russian Federation, 105203

References

Supplementary files