The use of interferon inducers in the comprehensive treatment for the prevention of tick-borne viral encephalitis

Full Text

Введение С момента первого клинического описания и по сегодняшний день клещевой вирусный энцефалит (КВЭ) сохраняет наибольшую актуальность среди всех заболеваний, передающихся клещами. Этому способствуют высокий уровень и широкое распространение заболевания с расширением но- зоареала этой инфекции, полиморфизм клинических проявлений с поражением различных отделов нервной системы, неблагоприятные исходы. К настоящему времени накопилось множество данных, характеризующих различные аспекты КВЭ: изучены этологическая структура и эпидемиологические особенности, иммунопатогенез и разнообразие клинических проявлений заболевания, исходы и механизмы формирования прогре- диентного течения. Вместе с тем существующие сегодня средства и методы терапии и экстренной профилактики обладают недостаточно высокой эффективностью. Назначение противовирусного клещевого иммуноглобулина (ПВКИ) составляет основу лечебно-профилактических мероприятий при КВЭ. Однако, по мнению ряда авторов, использование данного средства имеет существенные недостатки: ограниченные сроки применения и угнетение синтеза собственных антител при постэкспозиционной профилактике, препарат не действует на вирус внутри клетки, не препятствует развитию прогредиентных форм заболевания. Поэтому оптимизация существующих и разработка новых схем лечения и экстренной профилактики КВЭ - важнейшие направления проводимых терапевтических и профилактических мероприятий, особенно в условиях низких темпов вакцинации и прогнозируемого ухудшения эпидемиологической ситуации с ростом заболеваемости КВЭ. В последнее десятилетие в литературе активно обсуждают вопросы применения иммуноориен- тированных препаратов для профилактики и этио- тропной терапии заболевания. Отмечают позитивное влияние рекомбинантных интерферонов и их индукторов на повышение эффективности терапии КВЭ. У лиц, получавших интерфероны и их индукторы, улучшались показатели клеточного и гуморального иммунитета, снижалась частота развития очаговых форм болезни. К перспективным препаратам для лечения и профилактики КВЭ можно отнести тилорон - низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона. Препарат стимулирует образование в организме интерферонов альфа, бета, гамма, усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов. Цель настоящего исследования - оценка возможности использования препарата тилорон в комплексе лечебно-профилактических мероприятий при КВЭ в сравнении со стандартными схемами лечения и профилактики. Материалы и методы Для проведения исследования проанализированы данные государственной статистической отчетности Центра гигиены и эпидемиологии РК по заболеваемости КВЭ в РК за 1994-2014 гг. Для оценки эффективности постэкспозиционной профилактики КЭ в течение 2013-2015 гг. были сформированы две группы лиц, пострадавших от присасывания клеща на территории Республики Коми, по 100 человек в каждой, в возрасте от 18 до 70 лет. Критерии включения в исследование: документированный факт присасывания клеща на территории региона, подтвержденная методом ИФА вирусоформность клеща, обращение за медицинской помощью в течение 48 ч от момента присасывания, отсутствие в анамнезе специфической профилактики КВЭ, а также отсутствие в крови специфических антител к вирусу клещевого энцефалита. Пациенты обеих групп согласно имеющимся нормативным документам получали по- стэкспозиционную профилактику ПВКИ в стандартной дозе. Пациенты 2-й группы дополнительно получали тилорон в таблетированной форме в течение 18 дней в дозе 125 мг/сут. В первые два дня препарат назначался ежедневно 1 раз в день, затем - через день в течение 16 дней. Курсовая доза составила 1,25 г. Оценку эффективности профилактики проводили с учетом факта развития заболевания и/или появления в крови специфических антител к ВКЭ класса ^М. Для оценки терапевтической эффективности препарата тилорон использовали данные клиниколабораторного обследования 40 больных лихорадочной и менингеальной формами КЭ в возрасте 18-70 лет, находившихся на стационарном лечении в Республиканской инфекционной больнице Сыктывкара в период с 2010 по 2015 гг. Больные были разделены на четыре группы в зависимости от клинической формы КЭ и способа лечения: 1-я группа (n = 10 человек; 7 мужчин и 3 женщины) - больные с лихорадочной формой КВЭ, получавшие стандартную терапию ПВКИ в дозе 0,1 мл/кг, 1 раз в сутки, в течение 3 дней; 2-я группа (n = 10; 6 мужчин и 4 женщины) - пациенты с лихорадочной формой КВЭ, получавшие дополнительно к стандартной терапии тилорон 125 мг/сут, ежедневно в первые два дня, далее - через день в течение 16 дней, курсовая доза - 1,25 г; 3-я группа (n = 10; 6 мужчин и 4 женщины) - больные с менингеальной формой КВЭ, получавшие стандартную терапию ПВКИ в дозе 0,1 мл/кг, 2 раза в сутки, в течение 5 дней; 4-я группа (n = 10; 6 мужчин и 4 женщины) - больные с менингеальной формой КВЭ, получавшие дополнительно к стандартной терапии тилорон 125 мг/сут, ежедневно в первые два дня, далее - через день в течение 36 дней, курс лечения составил 2,5 г. Диагноз: клещевой вирусный энцефалит формулировался на основании данных комплексного клинико-эпидемиологического и лабораторного исследования. У всех пациентов методом ИФА с использованием тест-систем: Векто ВКЭ-^М и Векто ВКЭ-IgG (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск) определяли наличие и IgG к вирусу клещевого энцефалита. Общеклинические методы исследования включали ежедневный осмотр с оценкой неврологического статуса, общие анализы крови и биохимические показатели (на 1-й и 20-й дни от начала терапии), исследование ликвора (на 1- , 10- и 20-й дни от начала терапии). В динамике заболевания оценивали следующие иммунологические показатели: CD4, CD8, CD4/CD8, IgM и G (на 1-й и 20-й дни лечения). Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Statistica 6.0. Проверку на нормальность распределения в выборке с помощью критерия Шапиро-Уилка. Вычисляли средние ORIGINAL INVESTIGATIONS показатели, ошибку среднего, для сравнения двух групп использовали критерий Стьюдента. При множественных сравнениях использовали дисперсионный анализ и критерий Ньюмена-Кейсла. Различия считали достоверными приp < 0,05. Результаты Анализ эффективности постэкспозиционной профилактики клещевого энцефалита позволил установить, что частота развития манифестных форм заболевания среди пострадавших от присасывания клеща в 1-й группе составила 7%, во 2-й - 1% (p < 0,05). У трех пациентов 1-й группы КВЭ протекал в очаговой форме, с развитием летального исхода у одного больного. У одного пациента заболевание протекало в инаппарантной форме, и еще у трех имела место лихорадочная форма болезни. У больного из 2-й группы наблюдали лихорадочную форму КВЭ с благоприятным исходом заболевания. Считаем, что препарат тилорон можно с успехом использовать в качестве метода по- стэкспозиционной профилактики КВЭ. Анализ характера клинического течения заболевания у 20 больных лихорадочной формой КВЭ показал, что заболевание у всех пациентов начиналось остро. Как правило, больные указывали даже час, когда его состояние резко ухудшилось. У всех больных наблюдалась лихорадка с повышением температуры до фебрильных цифр, у 12 пациентов имели место ломящие и тянущие боли в мышцах и артралгии, 10 больных жаловались на приступы сердцебиения, першение в горле и тошноту. Все пациенты отмечали выраженную головную боль, у 8 больных имела место рвота. У всех отмечалась выраженная астенизация, которая в ряде случаев сохранялась вплоть до выписки пациента из стационара. Несмотря на то что подобная симптоматика была характерна для обеих групп, длительность таких клинических проявлений, как лихорадка и слабость, зависела от характера проводимой терапии. Так, у пациентов, получавших в комбинированной терапии тилорон, лихорадочный период был в 2 раза короче, чем у больных 1 -й группы. Кроме того, получавшие тилорон отмечали улучшение самочувствия и уменьшение слабости уже на 3-4-й день от начала терапии (табл. 1). При анализе характера изменений показателей периферической крови у больных лихорадочной формой КЭ установлено, что при поступлении в стационар у подавляющего большинства пациентов наблюдали умеренный лейкоцитоз (11,1±2,7 • 109/л в 1-й группе и 11,7±2,9 • 109/л во 2-й; p > 0,05). После проведенной терапии к 20-му дню лечения у большинства пациентов наблюдали снижение уровня лейкоцитов до нормальных значений (8,1±2,2 • 109/л в 1-й группе и 7,9±2,8 • 109/л во 2-й; p > 0,05). Клинические проявления менингеальной фороригинальные исследования Таблица 1 Продолжительность основных симптомов у пациентов с лихорадочной формой КВЭ в зависимости от вида этиотропной терапии, M±m Продолжительность, дни Симптом 1-я группа (ПВКИ) n = 10 2-я группа (ПВКИ + тилорон) n = 10 Критерий Повышение температуры 6,7±1,2 3,5±1,0 t = 2,1; p < 0,05 Головная боль 7,9±1,4 7,6±1,3 t = 0,2; p > 0,05 Головокружение 5,8±1,2 5,2±1,1 t = 0,4; p > 0,05 Тошнота 3,8±0,7 4,1±0,8 t = 0,3; p > 0,05 Рвота 1,8±0,5 2,1±0,5 t = 0,4; p > 0,05 Катаральные явления 3,8±0,8 3,4±0,6 t = 0,4; p > 0,05 Миалгии 2,2±0,5 1,9±0,5 t = 0,4; p > 0,05 Артралгии 3,5±0,9 4,0±0,9 t = 0,4; p > 0,05 Гиперемия кожи лица 4,5±0,9 4,4±0,9 t = 0,1; p > 0,05 Слабость 15,8±2,4 9,1±2,1 t = 2,1; p < 0,05 Менингеальные симптомы 1,2±0,3 1,1±0,3 t = 0,3; p > 0,05 реброспинальной жидкости, однако менингеаль- ные симптомы наблюдали лишь в половине случаев (54,8±11,4%). Наиболее часто встречались симптом ригидности затылочных мышц (51,6±11,5%) и верхний симптом Брудзинского (42,8±11,4%). В единичных случаях отмечали преходящую очаговую симптоматику, нарушение сознания и судорожный синдром. При изучении эффективности использования различных методов терапии установлено, что исчезновение основных клинических проявлений заболевания среди пациентов, получавших тилорон, наблюдали в более ранние сроки. Так, значительно быстрее у пациентов этой группы исчезали проявления интоксикационного и менингеального синдромов. В остром периоде заболевания у больных ме- нингеальной формой КВЭ также наблюдали умеренный лейкоцитоз (13,2±3,8 в 3-й группе и 14,5±3,9 в 4-й; p > 0,05) с преобладанием ней- трофилов (74,2±6,8% в 3-й группе и 76,1±7,9% в 4-й; p > 0,05). К 20-му дню лечения у получавших тилорон нейтрофильный лейкоцитоз достоверно чаще, чем у получавших стандартную терапию, сменялся лимфоцитозом (64,1±6,8% в 4-й группе и 43,2±5,8% в 3-й группе; p < 0,05). мы КВЭ характеризовались симптомами интоксикации и умеренно выраженным синдромом внутричерепной гипертензии (табл. 2). У всех больных имелись воспалительные изменения в це- Изменения в ликворе у пациентов с менинге- альной формой заболевания характеризовались синдромом клеточно-белковой диссоциации с умеренным лимфоцитарным плеоцитозом и минимальной гиперпротеинархией. При этом среди больных 4-й группы наблюдали более быструю санацию цереброспинальной жидкости (табл. 3). Изучение показателей клеточного иммунитета выявило снижение CD4-лимфоцитов и иммуноре- Таблица 2 Продолжительность основных симптомов у пациентов с менингеальной формой КВЭ в зависимости от вида этиотропной терапии, M±m Продолжительность, дни Симптом Критерий 3-я группа (ПВКИ) 4-я группа (ПВКИ + тилорон) Повышение температуры 7,1±1,1 3,2±0,9 t = 2,7; p < 0,05 Головная боль 9,4±1,5 5,6±1,1 t = 2,0; p < 0,05 Головокружение 6,1±1,2 6,2±1,3 t = 0,1; p > 0,05 Тошнота 5,1±0,7 3,5±0,7 t = 1,8; p > 0,05 Рвота 4,8±0,6 2,2±0,5 t = 3,3; p < 0,05 Катаральные явления 3,4±0,5 3,7±0,6 t = 0,4; p > 0,05 Миалгии 5,6±1,2 4,1±1,1 t = 0,9; p > 0,05 Артралгии 3,2±0,9 4,1±1,0 t = 0,7; p > 0,05 Гиперемия кожи лица 6,2±1,2 5,0±1,0 t = 0,8; p > 0,05 Слабость 18,6±3,2 10,2±2,6 t = 2,0; p < 0,05 Менингеальные симптомы 7,8±1,4 4,1±1,0 t = 2,2; p < 0,05 Преходящая очаговая симптоматика 3,1±0,9 3,4±1,0 t = 0,2; p > 0,05 Нарушение сознания 6,2±1,5 5,0±1,2 t = 0,6; p > 0,05 ORIGINAL INVESTIGATIONS Таблица 3 Показатели ликвора у пациентов с менингеальной формой КВЭ в зависимости от вида этиотропной терапии Показатель 3-я группа (ПВКИ) 4-я группа (ПВКИ + тилорон) до лечения на 10-е сутки лечения до лечения на 10-е сутки лечения Плеоцитоз, клеток/мкл 67,9±14,2 36,1±9,4 74,3±15,8 13,5±4,7* Белок, г/л 0,54±0,23 0,34±0,12 0,66±0,24 0,29±0,13 Примечание. * - p < 0, 05 в сравнении с 3-й группой. Таблица 4 Показатели гуморального и клеточного иммунитета у пациентов с лихорадочной менингеальной формой КВЭ в зависимости от вида этиотропной терапии Показатель Контроль 1-я группа (ПВКИ) 2-я группа (ПВКИ + тилорон) 3-я группа (ПВКИ) 4-я группа (ПВКИ + тилорон) до лечения на 20-е сутки лечения до лечения на 20-е сутки лечения до лечения на 20-е сутки лечения до лечения на 20-е сутки лечения CD4, кл/мкл 1125±82 812±64* 890±72 847±73* 1156±98** 752±66* 826±84 729±71* 1161±101*** CD8, кл/мкл 617±70 595±68 621±78 602±77 630±72 575±86 580±84 534±79 529±80 CD4/CD8 1,82±0,34 1,36±0,25* 1,43±0,27 1,41±0,28* 1,83±0,41** 1,31±0,26* 1,42±0,30 1,37±0,29* 2,2±0,44*** IgM, г/л 1,52±0,4 2,84±0,5* 2,96±0,6 2,68±0,4* 2,7±0,4 2,90±0,4* 2,51±0,3 2,88±0,6* 2,41±0,6 IgG, г/л 13,74±1,2 14,23±1,4 15,19±1,3 13,22±1,1 17,29±1,5 13,40±1,1 14,07±1,1 14,12±1,0 17,89±1,5** Примечание. * - p < 0, 05 в сравнении с контрольной группой; ** - p < 0, 05 в сравнении с 1-й группой на 20-е сутки терапии; *** - p < 0, 05 в сравнении с 3-й группой на 20-е сутки терапии. гуляторного индекса в остром периоде заболевания у пациентов с менингеальной и лихорадочной формами КВЭ (табл. 4). Включение в схему этио- тропной терапии тилорона способствовало более быстрому восстановлению сниженных показателей. Содержание в крови иммуноглобулинов не зависело от тактики лечения. Нежелательных эффектов, связанных с назначением тилорона, не зарегистрировано. Обсуждение Многие исследователи подчеркивают недостаточный эффект экстренной серопрофилактики с использованием ПВКН. Это связано, с одной стороны, с недостатками самого иммуноглобулина (невысокая биодоступность, угнетение синтеза собственных антител), а с другой - с ролью иммунных нарушений в патогенезе КВЭ. Результаты свидетельствуют о более высокой эффективности постэкспозиционных профилактических мероприятий КВЭ с использованием индуктора интерферона тилорона в сравнении со стандартными схемами и согласуются с данными других авторов [1-5]. В литературе активно обсуждают роль различных звеньев иммунной системы в механизмах развития заболевания, формировании клинических форм, его исходов, влиянии на эффективность эти- отропных средств [1, 2, 6- 9]. В настоящее время иммуномодуляторы широко используют в схемах лечения КВЭ. Полученный нами клинический эффект тилорона в виде уменьшения продолжительности лихорадки, головной боли, менингеальных симптомов коррелирует с положительным влиянием препарата на изучаемые показатели клеточного и гуморального ответа и подтверждает роль иммунорегуляторных нарушений в патогенезе КВЭ. Влияние дисбаланса иммунной системы на клиническое течение заболевания подтверждается многочисленными данными литературы [1, 3, 5, 10]. Вместе с тем полученные результаты зачастую носят разнонаправленный и противоречивый характер. Вероятно, это связано с индивидуальными особенностями иммунной системы больного и ее взаимодействия с возбудителем заболевания, а также с генетическим разнообразием вируса клещевого энцефалита. Выводы 1. КВЭ - широко распространенное вирусное заболевание, в том числе и в северных широтах. 2. Использование только одного противоклеще- вого иммуноглобулина нельзя рассматривать в качестве достаточно эффективного средства защиты от развития заболевания после присасывания вирусоформного клеща. Иммуномодулятор тилорон значительно повышает эффективность ПКИГ 3. Препарат тилорон можно использовать в комплексной терапии КВЭ. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Sergey L. Kazakovtsev

Research Institute of Influenza; Republican Hospital for Infectious Diseases

Email: petfuser887@mail.ru
MD, postgraduate student of the Research Institute of Influenza 15/17, Professora Popova str., Saint Petersburg, 197376, Russian Federation

T. V Sologub

Research Institute of Influenza

Email: tomarasologub@rambler.ru
15/17, Professora Popova str., Saint Petersburg, 197376, Russian Federation

V. V Tsvetkov

Research Institute of Influenza

Email: suppcolor@gmail.com
15/17, Professora Popova str., Saint Petersburg, 197376, Russian Federation

References

Supplementary files