Assessment of reactogenicity, safety and immunogenicity of the domestic vaccine «Encevir®» with the reduced antigenic load in the immunization of children aged 3-17 years accordingly to routine scheduled vaccination (report 2)

Full Text

Клещевой энцефалит (КЭ) остается одним из массовых природно-очаговых заболеваний. Вирусная инфекция характеризуется высоким уровнем заболеваемости на эндемичных территориях Российской Федерации (РФ), где заболеваемость в десятки раз превышает показатель по РФ в целом и не имеет тенденции к снижению. КЭ характеризуют высокие показатели летальности и инвалидности [1, 2]. В последнее время отмечается более активное вовлечение в эпидемический процесс детского населения, с выраженными показателями заболеваемости, смертности и инвалидности [1, 3]. Одной из основных мер профилактики КЭ как для взрослых, так и для детей является вакцинопрофилактика [2, 3]. В соответствии с СП 3.1.3.2352-08 «Профилактика клещевого вирусного энцефалита» привитость населения, проживающего на эндемичных территориях должна составлять не менее 95%. В РФ зарегистрированы и широко применяются для профилактики КЭ 8 типов вакцин (4 отечественные и 4 зарубежные), полученных на основе различных штаммов вируса [4-6]. При вакцинации детей и взрослых отечественными вакцинами используются единая доза и схемы иммунизации. Между тем прививочная доза зарубежных вакцин для детей в 2 раза меньше, чем для взрослых (0,25 мл), что позволяет снизить реактогенность используемых вакцин [4, 6, 7]. В свете вышеизложенного специалистами ФГУП «НПО «Микроген» разработана новая детская отечественная вакцина «ЭнцеВир®» с уменьшенным содержанием антигена. Анализ документированной привитости в рамках иммунизации детей против КЭ, проведенный нами ранее, показал, что 60-80 % детей прививаются по экстренной схеме вакцинации [8]. Результаты исследования по оценке реактогенности, безопасности и иммуногенности отечественной вакцины «ЭнцеВир®» с уменьшенной антигенной нагрузкой при иммунизации детей 3- 17 лет по экстренной схеме вакцинации были представлены нами ранее в сообщении № 1 [9]. Целью настоящего исследования явилось изучение безопасности, реактогенности и иммуноген- ности новой отечественной вакцины «ЭнцеВир®» (0,25 мл) при иммунизации детей от 3 до 17 лет по плановой схеме иммунизации. Материалы и методы Оценку реактогенности, безопасности и имму- ногенности вакцины проводили в условиях сравнительного рандомизированного клинического исследования, в котором приняли участие 84 добровольца в возрасте от 3 до 17 лет. Дети группы наблюдения (1-я группа, n = 45) были привиты вакциной “Энце- Вир®» (0,25 мл) двукратно по схеме 0-60 дней. Дети группы сравнения (2-я группа, n = 39) были иммунизированы вакциной “ФСМЕ-Иммун Инжект/ Джуниор” по той же схеме. Вакцины вводили внутримышечно (в дельтовидную мышцу) двукратно в дозе 0, 25 мл. Критериями включения добровольцев в исследование явились отсутствие в анамнезе аллергических заболеваний и реакций на предшествующие прививки, перенесенного КЭ, иммунизации живыми вакцинами, серьезных острых и хронических заболеваний (лейкоз, онкологические заболевания, ВИЧ-инфекция, сифилис, гепатиты B и C), применения иммуномодулирующих препаратов, иммуноглобулинов или препаратов крови, лечения глюкокортикостероидами и др. Обязательным условием для включения в исследование было подписание письменного информированного согласия детей/ родителей на участие в клиническом исследовании. Уровень антител к вирусу КЭ в сыворотках крови до иммунизации должен был быть не более 1:40. Реактогенность вакцины оценивали по наличию системных и местных поствакцинальных реакций, степени их выраженности и продолжительности на основе активного наблюдения за вакцинированными через 20 мин, 2 ч, 6 ч и на 5-е сутки после иммунизации, а также по результатам ежедневных записей в дневниках самонаблюдения в течение 54 дней. Оценка выраженности местных реакций проводилась по величине гиперемии и отека (в мм) в месте введения препарата. Системные реакции оценивались по степени повышения температуры тела и выраженности проявлений интоксикации (повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, боль в животе, тошнота). Безопасность вакцины оценивалась по показателям общего анализа мочи, общеклинических и биохимических анализов крови в процессе иммунизации. Забор мочи проводился до иммунизации, через 5 дней после первой иммунизации, перед второй иммунизацией и через месяц после двукратной вакцинации. Забор крови для исследования проводился до иммунизации, перед второй иммунизацией, через месяц и через полгода после второго введения препарата. Иммуногенность вакцины оценивали путем определения в сыворотках крови привитых антител к вирусу КЭ до иммунизации, перед второй иммунизацией, через месяц после второй иммунизации и через полгода после законченного курса вакцинации с расчетом средней геометрической титра (СГТ), уровней серопротекции и сероконверсии. Содержание антител в сыворотках крови исследуемых определялось методом иммуноферментного анализа (ИФА) для выявления антител класса IgG к вирусу КЭ. Для постановки ИФА использовали тест- системы ВектоВКЭ - IgG. Исследование было проведено на базе ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России - ВЦ», г. Сергиев Посад. Уровень сероконверсии определяли по доле детей, у которых титр противо- клещевых антител увеличился после иммунизации более чем в 4 раза по сравнению с исходным уровнем. Уровень серопротекции оценивали по доле детей, у которых титр антител после вакцинации составлял 1:100 и выше. Статистическая обработка материала была выполнена с использованием методов параметрической и непараметрической статистики с расчетом средних значений (арифметической и геометрической). Достоверность различий определяли по критериям Стьюдента, Манна-Уитни при р < 0,05. Результаты исследования В группе детей, привитых вакциной «ЭнцеВир®» (0,25 мл), поствакцинальные реакции были зарегистрированы у 6, в группе сравнения - у 4 (p > 0,05). Общее число поствакцинальных реакций, зарегистрированных у детей при иммунизации вакциной «ЭнцеВир®» (0,25 мл), составило 17,7±5,7 %. В группе привитых вакциной «ФСМЕ-ИммунИнжект/Джу- ниор», было зарегистрировано 15,3±5,8% реакций (p > 0,05) (табл. 1). В структуре поствакцинальных реакций как у детей, привитых вакциной «ЭнцеВир®» (0,25 мл), так и у детей, иммунизированных вакциной «ФСМЕ-ИммунИнжект/Джуниор», преобладали местные поствакцинальные реакции слабой степени выраженности, которые не оказывали существенного влияния на их общее самочувствие. Местные реакции у детей группы наблюдения были представлены болью в месте инъекции, гиперемией от 3 до 40 мм и отеком размером до 40 мм. Системные поствакцинальные реакции у детей, привитых отечественной вакциной, были представлены головной болью, болью в животе, повышенной утомляемостью и повышением температуры до 38,5oC. В группе детей, привитых вакциной «ФСМЕ-Иммун Инжект/Джуниор», местные и системные поствакцинальные реакции имели аналогичный характер. Все поствакциналь- ные реакции как в группе наблюдения, так и в группе сравнения возникли на первое введение вакцины, купировались самостоятельно без применения лечебных препаратов. Продолжительность поствакциналь- ных реакций колебалась от 1 до 3 сут. Оценка показателей общего анализа мочи у детей как в группе наблюдения, так и в группе сравнения в процессе динамического наблюдения показала, что плотность и реакция мочи, число лейкоцитов и плоского эпителия находились в пределах нормальных значений и не менялись в процессе иммунизации. В осадке мочи отсутствовали белок, эритроциты, цилиндры, соли, бактерии. Таблица 1 Частота и характер поствакцинальных реакций у детей на введение вакцин «ЭнцеВир» (0,25 мл) и «ФСМЕ-Иммун/Джуниор» по схеме 0-60 дней Количество зарегистрированных реакций после законченного курса вакцинации Группа местные реакции системные реакции Итого обследованных слабые средние сильные слабые средние сильные абс. % (M±m) абс. % (M±m) абс. % (M±m) абс. % (M±m) абс. % (M±m) абс. % (M±m) абс. % (M±m) Группа наблюде- ния(n = 45) 2 4,4±3,1 2 4,4±3,1 0 - 1 2,2±2,2 3 6,7±3,7 0 - 8 17,7±5,7 Группа сравнения (n = 39) 3 7,6±4,2 0 - 0 - 2 5,1±3,5 1 2,6±2,5 0 - 6 15,3±5,8 Всего... 5 2 -3 4 0- 14 16,6±4,0 Значения показателей общего анализа крови у всех добровольцев находились в пределах нормы и не имели статистически достоверных различий исходных данных от результатов, полученных в процессе наблюдения после вакцинации в обеих группах (табл. 2) При оценке средних значений биохимических показателей крови (табл. 3) в обеих группах детей существенных изменений в динамике показателей не выявлено. Все показатели находились в пределах нормы. Таблица 2 Клинические показатели общего анализа крови у детей при иммунизации вакцинами «ЭнцеВир®» (0,25 мл) и «ФСМЕ-Иммун Инжект/Джуниор» по схеме 0-60 дней (М±ш) 1-я группа 2-я группа Показатель (норма) фоновый уровень показателей перед второй вакцинацией через месяц после второй вакцинации фоновый уровень показателей перед второй вакцинацией через месяц после второй вакцинации Гемоглобин (120,0-175 г/л) 145,4±1,9 142,5±1,8 138,8±1,9 133,9±1,5 135,3±1,6 132,4±1,9 Эритроциты (3,0-5,6 • 1012/л) 4,3±0,1 4,2±0,1 4,2±0,0 4,3±0,1 4,2±0,1 4,3±0,1 Лейкоциты (4,0-5,6 • 109/л) 7,1±0,2 7,0±0,2 7,3±0,1 6,9±0,4 7,1±0,5 7,4±0,3 Базофилы, % 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,0 Палочкоядерные (0,0-6,0%) 1,5±0,1 0,9±0,1 0,8±0,1 2,2±0,2 1,1±0,1 0,8±0,1 Сегментоядерные (47,072,0%) 54,6±1,2 55,9±0,9 58,2±1,3 57,3±1,7 59,8±1,8 55,8±2,90 Эозинофилы (0,0-6,0%) 2,4±0,2 2,1±0,2 2,2±0,1 2,2±0,3 3,1±0,3 2,8±0,2 Лимфоциты (18,0-40,0%) 33,2±1,1 33,4±0,9 35,6±1,1 33,2±1,2 31,96±1,1 39,8±1,1 Моноциты (2,0-11,0%) 4,8±0,2 5,6±0,2 4,6±0,2 5,2±0,2 5,3±0,2 4,6±0,2 СОЭ (0,0-15,0 мм/ч) 7,1±0,4 6,5±1,0 8,9±1,6 6,1±0,4 7,8±0,6 9,2±1,9 Оценка иммуногенности вакцины «ЭнцеВир®» (0,25 мл) показала, что уровень серопротекции достиг максимальных значений, как и в группе сравнения, через 6 мес после второй иммунизации, когда все дети имели протективный уровень антител к вирусу КЭ. Уровень сероконверсии в группе детей, привитых вакциной «ЭнцеВир®» (0,25 мл), перед второй вакцинацией составил 84,4±4,8% против 84,6±5,8% в группе детей, привитых вакциной «ФСМЕ-ИммунИнжект/Джуниор» (р > 0,05). Через 6 мес после второй вакцинации уровень сероконвер- сии в обеих группах привитых достиг 100%. СГТ после однократной иммунизации вакциной «ЭнцеВир®» (0,25 мл) была достоверно ниже, чем в группе привитых вакциной «ФСМЕ- ИммунИнжект/Джуниор», и составила соответственно 470,3±152,6 и 929,5±164,2 (р = 0,012). Через 1 мес после второй иммунизации у детей как в группе наблюдения, так и в группе сравнения произошло нарастание СГТ антител до 898,1±152,6 и 1475,5±164,2 соответственно (р = 0,017). Через 6 мес после двукратной иммунизации не было отмечено статистически значимых различий показателей СГТ: в группе привитых вакциной «Энце- Вир®» (0,25 мл) показатель составил 844,4±149,0 у привитых «ФСМЕ-ИммунИнжект/Джуниор» - 1071,5±352,7 (р = 0,2). Таблица 3 Биохимические показатели крови у детей при иммунизации вакцинами «ЭнцеВир®» (0,25 мл) и «ФСМЕ-Иммун Инжект/Джуниор» по схеме 0-60 дней (М±ш) Показатель (норма) Фоновый уровень показателей Перед второй вакцинацией Через месяц после второй вакцинации 1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа Глюкоза, ммоль/л 5,0±0,1 4,6±0,1 5,0±0,1 4,8±0,1 5,1±0,1 5,2±0,1 АЛТ (до 40 Ед/л) 32,1±2,2 31,2±2,0 29,8±1,1 28,6±0,9 28,9±1,1 30,1±1,2 АСТ (до 40 Ед/л) 32,3±2,0 25,9±2,5 29,7±1,3 29,8±1,1 23,6±0,8 32,8±2,8 Билирубин общий (до 20 мкм/л) 11,2±0,6 8,9±0,9 9,8±0,1 6,9±0,6 7,2±0,1 7,4±0,4 Результаты, полученные нами, свидетельствуют о том, что вакцина «ЭнцеВир®» (0,25 мл) при плановой схеме иммунизации (0-60 дней) хорошо переносится детьми и не отличается по показателям безопасности от зарубежной вакцины «ФСМЕ- ИммунИнжект/Джуниор», низкореактогенна (преобладают местные и системные реакции слабой степени выраженности, частота которых не отличается в группе детей, привитых зарубежной вакциной). Следует заметить, что исследования, проведенные нами ранее, показали, что при иммунизации детей по экстренной схеме (0-14 дней) число поствакцинальных реакций составило 38,0±7,5 %, тогда как при плановой схеме иммунизации - лишь 17,7±5,7 % [9]. Это позволяет нам заключить, что плановая схема иммунизации отечественной вакциной с уменьшенной антигенной нагрузкой характеризуется меньшей реактогенностью. Выраженность поствакцинальных реакций у детей, привитых вакциной «ЭнцеВир®» (0,25 мл) по плановой схеме иммунизации, не отличалась от таковой при экстренной схеме. Как правило, это были местные и системные реакции слабой степени выраженности [9]. Сравнительная оценка иммуногенности отечественной вакцины «ЭнцеВир®» (0,25 мл) и зарубежной вакцины «ФСМЕ-ИммунИнжект/Джуниор» выявила отсутствие достоверных различий по показателям серопротекции и сероконверсии. Однако надо отметить, что нарастание титров антител при иммунизации вакциной «ЭнцеВир®» происходит медленнее, чем при вакцинации «ФСМЕ-ИммунИнжект/ Джуниор». Только через 6 мес после завершенного курса иммунизации СГТ у детей, привитых отечественной вакциной, не имела достоверных отличий от СГТ у детей, привитых зарубежной вакциной. Сравнительная оценка показателей иммуноген- ности отечественной вакцины «ЭнцеВир®» (0,25 мл). использованной по двум схемам иммунизации, выявила, что уровень сероконверсии в группе детей, привитых отечественной вакциной по плановой схеме, перед второй вакцинацией составлял 84,4±4,8% и достиг 100% уже через 6 мес после законченного курса иммунизации. Аналогичные показатели серо- конверсии были получены и при иммунизации по схеме 0-14 дней - 88,1±4,5 и 100% соответственно [9] . Таким образом, вакцина, используемая как по плановой, так и по экстренной схеме иммунизации характеризуется высокими показателями серопро- текции и сероконверсии. Сравнительный анализ напряженности иммунитета при иммунизации вакциной «ЭнцеВир®» с уменьшенной антигенной нагрузкой выявил, что СГТ при плановой схеме иммунизации после однократной вакцинации несколько уступает показателю при вакцинации по экстренной схеме, однако, формирует более напряженный иммунитет через месяц после второй вакцинации, а также через 6 мес после завершенного курса иммунизации [9]. Следовательно, использование вакцины по схеме 0-60 дней способствует формированию более напряженного иммунитета. На основании представленного материала, можно заключить, что отечественная вакцина «ЭнцеВир®» (0,25 мл) при использовании по плановой схеме иммунизации не отличается по показателям реактоген- ности, безопасности и иммуногенности от зарубежной вакцины «ФСМЕ-ИммунИнжект/Джуниор», а также более предпочтительна по сравнению со схемой 0-14 дней. Вакцина, введенная по данной схеме иммунизации, характеризуется меньшей реактогенностью и более высокой иммуногенностью. Изложенное выше позволяет рекомендовать отечественную вакцину «ЭнцеВир®» для иммунизации детей от 3 до 17 лет в дозе 0,25 мл. Следует отметить также необходимость усиления разъяснительной работы с населением по преимущественному использованию плановой схемы иммунизации, предусматривающей введение вакцины с интервалом 0-60 дней.

About the authors

I. V Feldblium

Perm State Medical Academy named after acad. E.A. Wagner

Kuybishev Str., 39, Perm, Russian Federation, 614990

I. A Okuneva

Perm State Medical Academy named after acad. E.A. Wagner

Kuybishev Str., 39, Perm, Russian Federation, 614990

T. V Danilina

Scientific Production Association «Microgen»

10, 2-oy Volkonskiy by-street, Moscow, Russian Federation, 127473

M. G Menshikova

Perm State Medical Academy named after acad. E.A. Wagner

Kuybishev Str., 39, Perm, Russian Federation, 614990

K. A Pavroz

Perm State Medical Academy named after acad. E.A. Wagner

Kuybishev Str., 39, Perm, Russian Federation, 614990

D. M Trofimov

Scientific Production Association «Microgen»

10, 2-oy Volkonskiy by-street, Moscow, Russian Federation, 127473

A. E Ershov

Scientific Production Association «Microgen»

10, 2-oy Volkonskiy by-street, Moscow, Russian Federation, 127473

References

Supplementary files