Modern possibilities for the prediction of the efficacy of antiviral therapy of chronic hepatitis C

Full Text

Иммунопатогенез изменений в процессе эффективной и неэффективной противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) остается одной из наиболее актуальных проблем исследований современной инфектологии [5, 7]. Особое внимание в последние годы уделяется полиморфизму гена, кодирующего синтез ILB28 (интерферон-лямбда). Его называют одним из наиболее важных факторов, определяющих эффективность комбинированной ПВТ ХГС, сопоставимым по прогностической значимости с генотипом вируса и вирусной нагрузкой [15, 16]. По мнению E. Lawitz [18], генотип ILB28 служит одним из основных предикторов эффективности и безынтерферонового режима ПВТ. Таким образом, для прогнозирования эффективности ПВТ современный врач должен принимать во внимание весь комплекс факторов, определяющих достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО). Между тем у большинства больных терапия проводится без учета возможного полиморфизма гена ILB28. Материалы и методы В исследование были включены 70 больных ХГС. Среди больных не было коинфицированных HBV и/ или ВИЧ, а также больных с циррозом печени. При решении вопроса о сроках начала и возможной эффективности ПВТ оценивались пол, возраст, индекс массы тела больных, предполагаемый путь и давность инфицирования, уровень АлАТ, генотип HCV и вирусная нагрузка, а также наличие полиморфизма гена ILB28. Предполагаемый путь и момент инфицирования определялись анамнестически с учетом данных парентерального анамнеза, сведений о первом выявлении a/HCV и предшествовавших ему обследованиях на вирусные гепатиты. По уровню АлАТ больные были разделены на 3 группы: больные с нормальным уровнем АлАТ, больные с уровнем АлАТ, повышенным не более чем в 5 раз, и больные с повышением уровня АлАТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы. Для определения вирусной нагрузки использовалась полимеразная цепная реакция в реальном времени. При концентрации HCV РНК менее 106 копий/мл вирусная нагрузка считалась низкой, при концентрации 106 копий/мл и выше - высокой. Генотип ILB28 определялся с использованием тест-системы «Иммуногенетика ILB28». Определялись простые нуклеотидные полиморфизмы (ПНП) rs12979860 (нормальные гомозиготы СС, полиморфизм в гетерозиготном состоянии СТ и полиморфизм в гомозиготном состоянии ТТ) и rs8099917 (нормальные гомозиготы TT, полиморфизм в гетерозиготном состоянии TG и полиморфизм в гомозиготном состоянии GG). Данные ПНП были выбраны с связи с их доказанной прогностической значимостью в отношении исходов ПВТ [8, 19]. Результаты и обсуждение Первым этапом анализа была оценка демографических особенностей больных. Данные литературы об эффективности ПВТ у мужчин и женщин весьма противоречивы. В данном исследовании 62,9% больных ХГС составили мужчины. В соответствии с ранее полученными нами результатами у мужчин установлено преимущественно неблагоприятное течение ХГС. В соответствии с этим они нуждаются в более раннем назначении ПВТ. Вместе с тем большинство авторов указывают на преимущественную эффективность ПВТ у женщин [10, 20]. В отношении возраста больных установлено, что больные старше 65 лет тяжелее переносят ПВТ и реже достигают УВО [4]. В исследованной нами группе больные в возрасте до 30 лет составили 17,5%, 31 - 40 лет - 45,6%, старше 40 лет - 36,9%. Таким образом по данному критерию более чем у трети больных можно предположить относительно низкую эффективность ПВТ. Продолжительность болезни также влияет на результативность ПВТ. Так, при давности болезни свыше 5 лет эффективность ПВТ снижается [17]. Это может быть косвенным отражением нарастания фиброза (известно, что эффективность ПВТ снижается по мере нарастания фиброза) или отражением иммунологических перестроек в организме при длительной персистенции HCV [14, 20]. В исследованной нами группе 53,6% больных предположительно были инфицированы свыше 5 лет назад и, следовательно, имели невысокую вероятность достижения УВО. Среди остальных 46,4% больных в ближайшие 1-2 года многие также перейдут в группу с длительным течением болезни, что неизбежно отразится в снижении эффективности ПВТ. Согласно данным эпидемиологического анамнеза, 48,4% больных предположительно были инфицированы при внутривенном употреблении наркотиков. Это является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении естественного течения ХГС [13] и диктует необходимость возможно раннего начала ПВТ. С другой стороны, даже при наличии длительной ремиссии у таких больных ПВТ, с высокой вероятностью, будет сопровождаться развитием выраженной депрессии, что может стать причиной отмены терапии. Приходится учитывать также, что пациенты данной категории склонны преувеличивать длительность ремиссии и могут возобновить прием наркотических препаратов, а следовательно, имеется возможность реинфицирования. Избыточная масса тела также отрицательно сказывается на вероятности достижения УВО [2, 11]. Однако данный фактор относится к корригируемым: необходимо рекомендовать пациенту соблюдение диеты, физические нагрузки, возможно, применение метформина. Вместе с тем следует учитывать, что у пациентов с 3-м генотипом HCV метаболические нарушения могут быть связаны не с метаболизмом пациента, а с особенностями вируса [17]. В нашем исследовании избыточная масса тела была выявлена у 61,1% больных, однако лишь у 33,3% по результатам исследования индекса массы тела было установлено ожирение. Таким образом, коррекция массы тела у подавляющего большинства пациентов может повысить эффективность ПВТ. Следует учитывать, что стеатоз печени может быть вызван самим вирусом (при инфицировании 3-м генотипом) [17]. В нашем исследовании избыточная масса тела была зарегистрирована у 30% больных с 1-м генотипом HCV и у 64,3% больных с 3-м генотипом (р= 0,214). Повышенный уровень АлАТ сам по себе является одним из поводов для начала ПВТ [10]. При биохимических исследованиях у 65% больных был выявлен повышенный уровень АлАТ, причем у 15% верхняя граница нормы была превышена более чем в 5 раз. В соответствии с имеющимися данными литературы гиперферментемию следует считать хорошим прогностическим признаком в отношении достижения УВО [12]. Генотип HCV считается одним из важнейших не- корригируемых факторов, определяющих исход ПВТ [2] . В Российской Федерации чаще регистрируется генотип 1b, однако отмечается нарастание частоты выявления генотипа 3. Как правило, генотип 1 чаще регистрируется у больных старше 30 лет, а генотип 3 - у более молодых [3]. В исследованной группе генотипом 1b были инфицированы 54,6% больных, а генотипами 2 и 3 - 45,4% больных. Подобное распределение типично для нашего региона. Высокий процент больных с 3-м генотипом HCV обусловлен, по-видимому, широким распространением наркомании. Известно, что больные с 1Ь-генотипом HCV относятся к категории «трудных для лечения» [2], однако следует помнить, что при 3-м генотипе HCV велик риск рецидивов [1]. Высокая концентрация HCV РНК считается неблагоприятным прогностическим фактором в отношении УВО вне зависимости от генотипа HCV [1, 2]. По уровню виремии обследованные больные разделились на 2 практически равные группы. В группе с концентрацией HCV РНК <106 копий/мл было 52,4% больных. Уровень HCV РНК >106 копий/мл был выявлен у 47,6% больных. В соответствии с результатами, ранее полученными в нашей клинике, следует отнести вирусную нагрузку к корригируемым факторам, поскольку некоторые препараты (фосфоглив, ферровир) позволяют снизить ее перед началом ПВТ [6]. При изучении локуса rs12979860 гена ILB28 в исследованной группе было выявлено 40% нормальных гомозигот (СС), у которых даже при 1-м генотипе HCV вероятность ответа на ПВТ достигает 80% [8]. При прочих неблагоприятных прогностических факторах и отсутствии сведений о генотипе по rs12979860 следовало бы предполагать низкую вероятность достижения УВО. Это привело бы к снижению приверженности больного к лечению или нежеланию начинать ПВТ. 44,3% больных имели полиморфизм СТ по ло- кусу rs12979860. В данной группе при наличии 1b- генотипа HCV вероятность достижения УВО ниже. Однако лишь у 15,7% больных выявлен полиморфизм в гомозиготном состоянии ТТ с вероятностью УВО не более 30% при наличии генотипа 1b HCV [8]. При 2-м и 3-м генотипах HCV также следует учитывать ПНП rs12979860. Так, по данным A. Mangia и соавт. [19], вероятность УВО при генотипах CC, CT и TT составляет соответственно 82, 75 и 58%. Для жителей Европы и Азии прогностическое значение имеет и ПНП rs8099917. Так, по данным Li, вероятность достижения УВО при генотипе ТТ составляет 73%, при ТG - 35,8%, при GG - 32,5%. 60% обследованных нами больных были нормальными гомозиготами (TT), что позволяет прогнозировать высокую частоту УВО. Значительно меньшей была доля гетерозигот (TG) и больных с полиморфизмом в гомозиготном состоянии (GG) с низкой вероятностью достижения УВО (32,9 и 7,1% соответственно). В целях повышения прогностической значимости изучалась корреляция генотипа ILB28 с частотой повышения содержания АлАТ и концентрацией HCV РНК. Было установлено, что у нормальных гомозигот по локусу rs12979860 (СС) наиболее часто выявлялся повышенный уровень АлАТ (87,5%). В то же время повышенный уровень АлАТ был зарегистрирован лишь у половины гетерозигот (СТ) и больных с полиморфизмом в гомозиготном состоянии (ТТ), р=0,020. При этом концентрация HCV РНК >106 копий/мл была выявлена лишь у 25% нормальных гомозигот (CC), а у гетерозигот и больных с полиморфизмом в гомозиготном состоянии регистрировалась соответственно в 60 и 100% случаев (р=0,17). Связь ферментных обострений с низким уровнем HCV РНК отражает эффективность иммунного ответа, проявляющегося, по-видимому, цитолизом инфицированных гепатоцитов, и служит дополнительным прогностическим критерием достижения УВО. В отношении локуса rs8099917 выявлена иная зависимость. Так, повышение уровня АлАТ было зарегистрировано у 55,2% нормальных гомозигот (ТТ) и у всех гетерозигот (TG; р=0,032). Однако высокая концентрация HCV РНК в этих группах регистрировалась с близкой частотой: 42,9 и 57,1% соответственно (р=0,659). Среди больных с полиморфизмом в гомозиготном состоянии (GG) эти параметры не оценивались в связи с малочисленностью группы. Заключение Исследование полиморфизма гена ILB28 является необходимым этапом обследования при оценке возможной эффективности ПВТ. Результаты этого исследования могут быть арбитражными при принятии решения о начале ПВТ. Среди больных с 1-м генотипом HCV лишь 15,7% имеют полиморфизм гена, кодирующего синтез ILB28, определяющий низкую эффективность ПВТ, в то время как 40% являются нормальными гомозиготами и имеют высокие шансы на успех ПВТ. Учитывая широкую распространенность генотипов СС и ТТ, вероятность спонтанного клиренса HCV РНК у больных с данными генотипами относительно высока. Генотип rs12979860 является одним из факторов, определяющих частоту ферментных обострений и уровень виремии у европейских пациентов. Генотип rs8099917 влияет только на частоту повышения содержания АлАТ.

About the authors

A. M Ryumin

Nizhny Novgorod State Medical Academy

Email: selelarion@mail.ru
10/1, Minina i Pozharskogo Square, Nizhniy Novgorod, Russian Federation, 603005

O. V Korochkina

Nizhny Novgorod State Medical Academy

10/1, Minina i Pozharskogo Square, Nizhniy Novgorod, Russian Federation, 603005

D. M Sobchak

Nizhny Novgorod State Medical Academy

10/1, Minina i Pozharskogo Square, Nizhniy Novgorod, Russian Federation, 603005

O. L Sobolevskaya

Nizhny Novgorod State Medical Academy

10/1, Minina i Pozharskogo Square, Nizhniy Novgorod, Russian Federation, 603005

T. Yu Butina

Nizhny Novgorod Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after N.I.Blokhina

44, Gruzinskaya St., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603950

I. V Kuznetsova

Nizhny Novgorod Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after N.I.Blokhina

44, Gruzinskaya St., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603950

E. G Koreyvo

Clinic of modern technologies «Sadko»

13, Beketova Str., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603057

References

Supplementary files