Clinical and epidemiological characteristics and gene variant structure of HCV-infection in the area of the Krasnodar Territory

Full Text

Гепатит С включен в перечень социально значимых заболеваний в связи с его широким и повсеместным распространением, высокой долей хронизации, активным вовлечением в эпидемический процесс лиц репродуктивного и наиболее трудоспособного возраста, значительными расходами государства на лечение. Доля инфицированных в мире составляет около 3% популяции (180 млн человек), 130 млн являются хроническими носителями вируса, 3-4 млн заражаются ежегодно [1, 2]. Среди этиологических причин смертности от хронических заболеваний печени, доля HCV-инфекции составляет 65%. Еще 10% летальных исходов обусловлены микстгепатитом С+В [3]. Хроническая HCV-инфекция - одна из основных причин цирроза печени и наиболее частое показание для ортотопической трансплантации печени, проведение которой однако не обеспечивает элиминации вируса и зачастую также требует проведения специфической терапии у перенесших ее пациентов [4]. Популяция HCV весьма неоднородна и представлена как минимум шестью (1-6) генотипами вируса Для корреспонденции: Авдеева Марина Геннадьевна, доктор мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней и фтизиопульмонологии ГБОУ КубГМУ Минздрава России, e-mail: avdeevam@ mail.ru. (с гомологией нуклеотидных последовательностей в РНК HCV менее 72%) и более 160 субтипами (уровень гомологии между различными субтипами внутри генотипа 72-86%). Исследования изолятов HCV, полученных в Юго-Восточной Азии, позволили говорить о дополнительном выявлении 5 генотипов c 7-го по 11-й [1, 2]. В настоящее время активно изучаются географическое распределение, клиникоэпидемиологические особенности патологического процесса и ответа на этиотропное лечение при гепатитах, вызванных различными генотипами HCV [5-7]. Установлено, что генотипы 1, 2 и 3 наиболее широко распространены по всему миру, генотипы 4 и 5 встречаются преимущественно в Африке, генотип 6 типичен для азиатского региона. Показано, что субтипы 1а и 1в чаще связаны с инфицированием HCV половым путем; субтип 3а - с артифициальны-ми путями: введением наркотических препаратов, нанесением татуировок; генотип 2, как и отчасти субтип 1а, чаще выявляется у больных с неустановленным фактором инфицирования, что позволяет предположить другие, возможно, неартифициаль-ные пути передачи HCV [5]. Анализ факторов риска в отношении гепатита С в зависимости от генотипа выявил, что генотип 1в достоверно чаще встречается в группе лиц, которым проводилось переливание 9 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 6, 2013 крови, генотип 2 - среди лиц, получавших общую анестезию. Пациенты, имеющие генотип 1в, достоверно чаще госпитализировались по поводу заболеваний печени в отличие от лиц с генотипом 3a [6]. Клинические проявления HCV-инфекции чаще имеют место у больных, инфицированных при введении наркотиков. При инфицировании в результате медицинских вмешательств, нанесения татуировок, при половых и бытовых контактах заболевание чаще протекает бессимптомно [7]. В России среди инфицированных преобладает генотип 1в (60-80%), встречаются также генотипы 2 и 3. Эпидемиологический анализ заболеваемости HCV-инфекцией и факторов, ее детерминирующих, проводился рядом исследователей во многих регионах страны [8, 9]. Показано, что в Европейской части РФ помимо генотипа 1в распространены субтипы 3а и 1а, в Западной Сибири и на Дальнем Востоке - 3а и 2а. На территории Кабардино-Балкарской Республики наиболее регистрируемым генотипом вируса гепатита С является 3а, затем в убывающем порядке 1в и 2 [10]. Среди населения Новосибирской и Нижегородской областей доминирующими субтипами являются 1в (62,7 и 42,6% соответственно) и 3а (22,7 и 32,4%), при этом выявлено их неравномерное распределение по исследуемым территориям [6, 11]. Заболеваемость HCV-инфекцией в Краснодарском крае соответствует общероссийскому уровню, однако распространенность данной нозологии по различным территориям края неравномерна и требует уточнения. В условиях неблагоприятной эпидемической ситуации, сложившейся в Краснодарском крае в конце 1990-х годов, для улучшения диагностики, лечения и профилактики вирусных поражений печени приказом Департамента здравоохранения Краснодарского края в 2003 г. на базе ГУЗ «Специализированная инфекционная клиническая больница» был создан Краснодарский краевой центр гепатологии (ККЦГ). Оказание лечебнопрофилактической помощи краевым больным в ККГЦ проводится с учетом потребностей районов, которая оценивается на основании ведения реестра больных с вирусными поражениями печени, в том числе нуждающихся в противовирусном лечении. В реализации диспансеризации краевых больных основную работу осуществляет амбулаторное лечебно-диагностическое отделение, ведущее первичный скрининг больных. Патогенетическое лечение и начало противовирусной терапии проводится в условиях стационара круглосуточного пребывания и дневного стационара. Ежегодно амбулаторную помощь в условиях лечебно-диагностического отделения центра получают от 3700 до 4200 больных, на диспансерном учете находится более 1100 больных острыми и хроническими вирусными гепатитами и циррозами, в условиях стационара проходит лечение свыше 1500 человек. Цель исследования - на основе анализа клиникоэпидемических данных, уровня вирусной нагрузки и распространенности генотипов HCV определить современные закономерности и эпидемиологические тенденции развития HCV-инфекции на территории Краснодарского края. Материал и методы Для оценки эпидемической ситуации изучали данные официальной статистики по заболеваемости гепатитом С населения Краснодарского края за период с 2004 по 2011 г. Клинические проявления заболевания оценивали на основании ретроспективного анализа карт стационарного наблюдения 1913 пациентов с хроническим гепатитом С, проходивших стационарное лечение в условиях ГБУЗ «Специализированная клиническая инфекционная больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края за 2010-2011 гг. Изучены результаты 19 338 качественных ПЦР-исследований выявления РНК HCV у жителей Краснодарского края, 2041 исследование на генотипиро-вание РНК HCV и 363 результата количественного определение РНК HCV. Исследования проведены в условиях микробиологической лаборатории ГБУЗ «Специализированная клиническая инфекционная больница» («СКИБ») Министерства здравоохранения Краснодарского края в 2004-2011 гг. Качественное определение РНК HCV проводилось на тест-системе АмплиCенс®HCV-FL с аналитической чувствительностью от 125 МЕ/мл (при работе с 200 мкл). Для количественного определения РНК HCV использованы тест-системы с аналитической чувствительностью от 150 МЕ/мл (при работе с 100 мкл). Генотипирование РНК HCV осуществлялось на тест-системах АмплиCенс®HCV-1/2/3-FL. Результаты и обсуждение Заболеваемость гепатитом С по Краснодарскому краю за период с 2005 по 2012 г. увеличилась в 1,25 раза с 27,64 до 34,59 на 100 000 населения. При этом заболеваемость гепатитом C по краю в течение последних 4 лет находится на более низком уровне, чем в среднем по России (37,82-34,59 против 40,87-39,92 на 100 000 населения). В то же время в условиях проводимого диспансерного наблюдения происходит закономерный рост накопленной заболеваемости. В настоящее время на диспансерном учете в лечебно-профилактических учреждениях края находится более 25 тыс. больных с различными формами HCV-инфекции. Анализ результатов качественных ПЦР-исследований РНК HCV, проведенных жителям Краснодара и Краснодарского края, находящимся на диспансерном учете по поводу HCV-инфекции, показал, что из выполненных 19 338 исследований положительными оказались 9848 (50,9%). Следует отметить, что углубленное клинико-инструментальное обследование, проводимое в условиях гепатоло-гичесого центра ГБУЗ «СКИБ», позволило выделить группу больных, нуждающихся в проведении 10 —О— 1а —□— 2а —Δ— 1в —О—За —Нетипируемые Рис. 1. Динамика распространенности генотипов вируса гепатита С в Краснодарском крае по годам (абс. значения). противовирусной терапии, составившую около 10% от всех ПЦр-положительных наблюдений. При ге-нотипировании выявленных изолятов у жителей краснодарского края определены 4 генотипа вируса: 1а, 1в, 2, 3а. Анализ генотипического пейзажа Hcv-инфекции в течение периода наблюдения с 2004 по 2011 г. показал, что на протяжении всех лет преобладающим среди населения краснодарского края остается генотип 1в (рис.1), частота обнаружения которого среди инфицированных составляет в среднем 47,85%. На втором месте по встречаемости находится геноизолят 3а (38,2% случаев). Следует отметить, что в течение исследуемого периода наблюдалось изменение долевого соотношения генотипов в пейзаже hcv-инфекции в виде увеличения доли генотипа 3а (от 29 до 41,6%) и генотипа 2 (от 5,9 до 8,98%) (рис. 2). При этом частота выявления генотипа 2 имела волнообразный характер с пиком увеличения в 2007 г. до 15,9% (см. рис. 1). доля генотипа 1а в 2011 г., напротив, снизилась с 3,9 до 0,88%, а доля нетипируемых изолятов уменьшилась от 5,9 до 1,3%. При исследовании вирусной нагрузки рНк Hcv у 64,7% обследованных определены умеренные значения показателя (105-106 коп/мл), в 18,7% случаев опреде -лена низкая нагрузка (менее 105 коп/мл ), у 6,4% обследованных - высокая (более 106 коп/мл). В 10,2% случаев результат исследования оказался ниже порога чувствительности тест-системы. Анализ заболеваемости хроническим гепатиом С по краснодарскому краю в 2012 г. выявил существенную неравномерность интенсивных показателей по районам с колебаниями от 0,85 (кавказский район) до 317,8 на 100 000 населения (Тбилисский район). Территории с уровнем заболеваемости от 26 до 100 и более на 100 000 населения вытянуты поясом с юго-востока на северо-запад (рис. 3). При этом в южных и северных районах в 2012 г. отмечался низкий уровень заболеваемости. Однако следует отметить, что кумулятивный показатель заболеваемости в курортных прибрежных городах края существенно превышает накопленную заболеваемость в сельской местности. В пятилетней динамике наблюдения высокие показатели заболеваемости с ростом в 1,5—2 раза зарегистрированы в Тбилисском районе (317,8 на 100 000 населения в 2012 г.), Выселковском (111,4) и Бело-глинском районах (193,3). У жителей Краснодара рост заболеваемости за 5 лет составил 1,42 раза с 57,12 до 81,04 на 100 000 населения в 2012 г. При генотипировании среди изолятов Hcv, выявленных у жителей краснодара преобладал генотип 1в (47%), геноварианты 3а и 2 составили 40,2 и 10% соответственно (табл. 1). В отношении районов, примыкающих к территории краевого центра, выявлены следующие закономерности: в Выселковском районе на фоне роста заболеваемости преобладает генотип 1в (48,6%), в 34,7% случаев выявлен геновариант 3а, в 13,9% - генотип 2. В то же время в динском районе заболеваемость в течение пяти лет несколько снизилась с 48,9 до 42,5 на 100 000, при этом в структуре генотипов преобладал вариант 3а (62,7%), варианты 1в и 2 составили 30,5 и 3,4% соответственно. В центральных районах края наиболее распространен генотип 1в, что, возможно, отражает особенности эпидемиологического процесса рассматриваемой инфекции. Встречаемость данного геноварианта в Тимашевском, Тихорецком и Усть-Лабинском районах составила 58,8, 63 и 57,9% соответственно, что превышает частоту его обнаружения в общем по краю (48,2±5%). В северных и южных районах края преобладает генотип 3а (Брюховецкий район - 69,6%, Анапский район - 62,2%). На данной территории генотип 1в занимает второе место - 21,7 и 20,8% по районам соответственно. На Черноморском побережье (Сочи, Геленджик, Новороссийск), в Северском, Ленинградском и крымском районах 2004 г. 2010-2011 г.г. 52,9 □ 1а 1в За 46,4 Смешанные І ] Нетипируемые Рис. 2. Изменение долевого соотношения генотипов в пейзаже HCV-инфекции в Краснодарском крае за 2004-2011 гг. (в %). 11 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 6, 2013 Рис. 3. Заболеваемость хроническим гепатитом С на территории Краснодарского края в 2012 г. Рис. 4. распределение генотипов вируса гепатита С по территории краснодарского края. 12 Таблица 1 Соотношение генотипов вируса гепатита С в различных муниципальных образованиях Краснодарского края Муниципальное образование Генотип район район Анапа Брюховецкий район Тихорецкий район Усть- Лабинский район Северский район Ленинградский район крымский район Сочи 1в 2 3а нетипируемый абс. % абс. % абс. % абс. % 350 47 80 10,7 300 40,2 16 2,1 35 48,6 10 13,9 25 34,7 2 2,8 18 30,5 2 3,4 37 62,7 2 3,4 30 58,8 6 11,8 12 23,5 3 5,9 10 20,8 8 16,7 30 62,5 0 0 10 21,7 4 8,7 32 69,6 0 0 29 63 3 6,5 12 26 2 4,3 22 57,9 2 5,3 8 21 6 15,8 15 41,7 4 11,1 15 41,7 2 5,6 14 38,9 7 19,4 14 38,9 1 2,8 16 44,4 3 8,3 16 44,4 1 2,8 Геленджик Новороссийск 15 45,5 3 12 36,4 6 18,2 12 36,4 3 9 13 39,4 4 12 13 39,4 3 9 9 15 45,5 0 0 не выявлено достоверных различий в частоте обнаружения субтипов 1в и 3а у Hcv-инфицированных. распределение генотипов вируса гепатита С по территории краснодарского края наглядно отражены на рис. 4. Среди пациентов, прошедших стационарное лечение в 2010-2011 гг. в условиях «СКИБ» Министерства здравоохранения Краснодарского края, преобладали лица мужского пола (60%). Средний возраст госпитализированных составил 40,5±10,1 года, что подтверждает преимущественную вовлеченность в эпидемический процесс рассматриваемой нозологии трудоспособного населения. Причем, более молодой контингент составили мужчины (38,7±9лет). Большинство пациентов являлись жителями Краснодара (49,5%) и районов края (47,9%), жители Республики Адыгеи и инокраевые составили 1,6 и 1% соответственно. Служащие среди госпитализиро ванных встречались в 48% случаев, безработные - в 39,7%, пенсионеры - в 6%, прочие категории - менее 4% (табл. 2). Генотипирование проводилось в 75% случаев и позволило подтвердить наметившиеся тенденции преобладания определенных геновариантов в пейзаже HCV-инфекции (3а - 46%, 1в - 42,5%, 2 - 8,4%, нетипируемые образцы - 2,5%, 1а - 0,6%). При анализе распределения генотипов установлены гендерные особенности. Женщины были чаще инфицированы вирусом гепатита С генотипа 1в (у 49% обследованных лиц женского пола), мужчины -генотипом 3а (45,5% обследованных лиц мужского пола), что, возможно, связано с преимущественными путями заражения: артифициальный путь у женщин и внутривенное введение наркотиков у мужчин. Достоверных различий в распространении генотипов 2 и нетипируемых случаев в популяции мужчин и женщин не обнаружено. Стационарное лечение примерно в равном количестве случаев проходили лица со слабо и умеренно выраженной активностью процесса (29,5 и 30,2% соответственно). Выраженная и минимальная активность была диагностирована в 23,2 и 17,1% случаях. Признаки трансформации в цирроз выявлены у 67 обследованных, что составило 3,5% пролеченных больных. По данным литературы, существует взаимосвязь между инфицированием тем или иным субтипом вируса и показателями активности трансаминаз [12]. В нашем исследовании сопоставлены частоты проявления различных степеней активности течения патологического процесса с определяемым генотипом вируса (табл. 3). Генотип 1в достоверно чаще (р < 0,01) в сравнении с другими формами регистрировался при слабовыраженной и умеренной степени активности гепатита. В случае генотипа 2 имела место аналогичная тенденция, однако статистически доказуемой (р < 0,05) оказалась только более низкая частота проявления минимальной степени активности гепатита. При наличии генотипа 3а статистически достоверно (р < 0,05) преобладала умеренная активность процесса. У пациентов с нетипируемы-ми образцами одинаково часто встречались минимальная, слабовыраженная и умеренная активность (22,2%); выраженная активность процесса определена в 33,4% случаев. Следует отметить, что минимальная активность регистрировалась достоверно реже в случаях генотипа 3а, чем в случаях генотипа 1в (р < 0,001). Геноизолят 1а выявлен в 8 случаях, Таблица 2 Демографическая характеристика госпитализированных Показа- Пол Место жительства Социальный статус тель муж. жен. город район Адыгея инокраевые мед. работники служащие безработные пенсионеры студенты Число 1147 764 947 917 30 19 30 378 312 46 4 Доля, % 60 40 49,5 47,9 1,6 1 3,8 48 39,7 6 0,5 13 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 6, 2013 Таблица 3 Сопоставление частоты проявления степеней активности хронического гепатита С (M±m, %) с генотипом вируса Степень Генотип актив- 1а(п = 8) 1в (п = 611) 2 (n = 119) 3а (n = 660) нетипируемый (n = 36) ности M ± m p M ± m p M ± m p M ± m p M ± m p 37,5 ± 17,12 20,6 ± 1,64 с*** 14,3 ± 3,21 с* Мини мальная !,6 ± 1,09 с* у* 22,2 ± 6,93 Слабо- 25,0 ± 15,31 32,7 ± 1,90 м*** 31,9 ± 4,27 м** 29,4 ± 1,77 м* выра- „*** 22,2 ± 6,93 12,5 ± 11,69 28,2 ± 1,82 м** 26,9 ± 4,06 м* 35,0 ± 1,86 м*** 22,2 ± 6,93 Умерен ная Выра- 25,0 ± 15,31 18,5 ± 1,57 с*** 26,9 ± 4,06 м* 27,0 ± 1,73 м*** 33,3 ± 7,86 женная у*** у** Примечание. p - достоверность различий частоты проявления степеней активности заболевания между собой внутри групп пациентов с одинаковым генотипом вируса; м - минимальная, с - слабовыраженная, у - умеренная, в - выраженная; * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001. что не позволило провести надежную статистическую оценку, тем не менее чаще он был ассоциирован с минимальной активностью HCV-инфекции (37,5%). Уровень виремии оценивался у 261 госпитализированного больного. Вирус в крови не был обнаружен у 89 (34%) человек, получающих противовирусную терапию и поступивших в стационар для купирования ее нежелательных явлений [13]. До начала противовирусной терапии высокая вирусная нагрузка определена у 60% лиц, умеренная и минимальная в 24,4 и 15,6% положительных исследований соответственно. Следует отметить, что у 20% обследованных (385 пациентов) была установлена микстпатология: хронический гепатит смешанной этиологии «вирусный гепатит С + токсический гепатит» - 14,6%; хронический гепатит вирусной микстэтиологии: «В+С» - 1,5%, «В+С+D» - 1,1%, «C+G» - 0,4%. Гепатит С и ВИЧ-инфекция имели место у 2,4% госпитализированных. Сочетанные формы инфекционных заболеваний все больше привлекают к себе внимание исследователей в настоящее время [14-16]. Особенности их эпидемиологии, клиники, диагностики и терапии нуждаются в изучении и разработке. В наших предыдущих исследованиях в качестве дополнительного метода дифференциальной диагностики токсических и вирусных гепатитов предложено определение уровня оксида азота в сыворотке крови, повышенное содержание которого свидетельствует о наличии токсического поражения печени [17]. В стационарных условиях стандартную комбинированную противовирусную терапию получали преимущественно больные со слабовыраженной и умеренной степенью активности процесса, инфицированные генотипами 1в и 3а соответственно. Схемы противовирусной терапии в 53,5% случаев включали препараты стандартного интерферона, в 46,5% - пегилированных интерферонов. Повышения эффективности этиотропной и патогенетической терапии различных форм вирусных гепатитов составляет одну из важнейших задач настоящего времени. Заключение Таким образом, на территории краснодарского края выявлено значительное разнообразие циркулирующих генотипов вируса гепатита С: 1а, 1в, 2, 3а. В популяции больных превалируют генотипы 1в (48%) и 3а (38%), что в целом отражает пейзаж инфекции европейской части России. В последние годы наметилась тенденция к вытеснению генотипа 1в ростом встречаемости генотипа 3а. Уровень заболеваемости гепатитом С в различных муниципальных образованиях края существенно различается как по интенсивным показателям, так и по генотипическому пейзажу. Основной социально-возрастной группой, активно вовлекаемой в эпидемический процесс и нуждающейся в этиотропной терапии, являются лица молодого трудоспособного возраста, что согласуется с данными, приведенными в исследованиях, широко освещенных в литературе. Социальный портрет больного гепатитом С может быть представлен следующим описанием: мужчина в возрасте от 28 до 48 лет, городской житель, служащий или безработный. Установленные гендерные особенности позволяют отметить, что мужчины чаще инфицированы вирусом гепатита С генотипа 3а, женщины - генотипа 1в. В большинстве (65%) случаев виремия характеризуется умеренной вирусной нагрузкой. В исследованной популяции выявлены взаимосвязи между активностью процесса и инфицированием определенным генотипом вируса. Умеренная 14 степень активности гепатита достоверно чаще регистрируется при заболеваниях, обусловленных 1в- и 3а-субтипами вируса. Минимальная активность гепатита не характерна для процесса вызванного генотипом 2 и встречается достоверно реже при генотипе 3а, чем в случаях, вызванных генотипом 1в. Характерна высокая частота встречаемости микст-патологии: хронический гепатит смешанной этиологии вирусный гепатит С + токсический гепатит, хронический гепатит вирусной микстэтиологии: В+С, В+С+D, c+G, оказывающей дополнительное негативное влияние на функцию печени. Неравномерный уровень заболеваемости и распределения генотипов Hcv на территории краснодарского края указывает на необходимость целенаправленного эпидемиологического надзора за рассматриваемой инфекцией.

About the authors

M. G. Avdeeva

Kuban State Medical University

Email: avdeevam@mail.ru

V. N. Gorodin

«Specialized Clinical Infectious Diseases Hospital» of the Ministry of Health of the Krasnodar Territory

A. A. Konchakova

Kuban State Medical University

V. A. Dubinina

Kuban State Medical University

N. V. Kotova

Kuban State Medical University

K. S. Strikhanov

Kuban State Medical University

O. V Zapashnyaya

«Specialized Clinical Infectious Diseases Hospital» of the Ministry of Health of the Krasnodar Territory

G. A Eremina

«Specialized Clinical Infectious Diseases Hospital» of the Ministry of Health of the Krasnodar Territory

A. S. Sotnichenko

«Specialized Clinical Infectious Diseases Hospital» of the Ministry of Health of the Krasnodar Territory

References

Supplementary files