Morphological changes in the liver in patients with pulmonary tuberculosis and HIV infection on a background of chronic hepatitis "C"

Full Text

Введение Поражение печени при оппортунистических заболеваниях на фоне ВИЧ-инфекции во многом определяет прогноз, эффективность терапии и исход болезни. Этиология поражения печени при ВИЧ-инфекции разнообразна, однако на первый план в настоящее время выходят вирусный гепатит и туберкулез, нередко в виде сочетанной патологии. Ассоциация ВИЧ-инфекции с туберкулезом и вирусным гепатитом приводит к быстрому прогрессированию как туберкулезной инфекции, так и цирроза печени и ускоряет развитие СПИДа [1, 2]. В Краснодарском крае в 2012 г. было более 10 тыс. больных ВИЧ-инфекцией, у 2/3 из них диагностирован туберкулез. С 1991 по 2004 г. в крае число больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, увеличилось в 65,2 раза. Диагностика туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией вызывает серьезные трудности, что связано с особенностями течения туберкулеза на разных стадиях ВИЧ-инфекции. Среди умерших от ВИЧ-инфекции в 2006 г. туберкулез явился причиной смерти в 59% случаев [3, 4]. В последующие годы показатель смертности от ВИЧ-ассоциированного туберкулеза снизился с 24,1 (2007 г.) до 10,2 (2011 г.) на 1000 больных ВИЧ-инфекцией [3]. Значительное число больных туберкулезом ежегодно умирает от нетуберкулезных заболеваний и других внешних причин. Среди всех умерших больных туберкулезом в 2009 г. по Российской Федерации 43,7% составили больные, смерть которых наступила от других причин, - 13,8 тыс. больных [2]. В числе причин, приводящих к летальному исходу, стоят поражения печени и прежде всего цирроз в исходе гепатита С. Так, хронический гепатит С регистрируется у каждого четвертого больного туберкулезом [1, 6, 8]. Последние годы в России сохраняется неблагополучная эпидемиологическая ситуация в отношении как вирусных гепатитов, так и туберкулеза, эта тенденция прослеживается и в Краснодарском крае [1, 2, 4, 5]. Заболеваемость гепатитом С по Краснодарскому краю за период 2007-2011 гг. увеличилась с 57,12 до 94,8 на 100 тыс., т. е. в 1,7 раза [2]. При этом наблюдался рост смертности трудоспособного населения от фиброза и цирроза печени неалкогольной этиологии: за период 2000-2005 гг. на 50,5%, до 23,8 на 100 тыс., в 2011 г. этот показатель составил 20,1 на 100 тыс. [2]. Известно, что туберкулез на стадии вторичных заболеваний ВИЧ-инфекцией проявляется прогрессирующим течением, имеет склонность к генерализации, нередко с множественными внелегочными локализациями, в том числе поражением печени [3, Для корреспонденции: Бабаева Ирина Юрьевна, проф. каф. инфекционных болезней и фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, e-mail: irenb74@mail.ru 6, 7]. В отечественной литературе вопросам анализа патоморфологических изменений при вторичных заболеваниях у больных ВИЧ-инфекцией не уделялось достаточного внимания. В то же время правильная оценка степени поражения печени у больных ВИЧ-инфекцией, туберкулезом и гепатитом С может существенно повлиять на выбор тактики лечения. В связи с перечисленным выше мы сочли необходимым обобщить наш опыт, полученный при патоморфологических исследованиях, которые были выполнены на аутопсийном материале прозектуры больных туберкулезом, гепатитом С и ВИЧ-инфекцией. Цель исследования - установить особенности течения и морфологических проявлений тканевых реакций в печени при хроническом гепатите С у больных диссеминированным туберкулезом легких на фоне ВИЧ-инфекции. Материалы и методы Патоморфологические исследования выполнены на аутопсийном материале 11 наблюдений пациентов, получавших лечение в МУЗ ЦП СПИД (Сочи) в 1993-2004 гг. по поводу туберкулеза сочетанного с ВИЧ-инфекцией и гепатитом С. Группу сравнения составили наблюдения трех пациентов с ВИЧ-инфекцией и гепатитом С и одного пациента с генерализованным гематогенным туберкулезом с хроническим гепатитом С. Изучены протоколы вскрытия умерших, патолого-анатомические диагнозы и заключения. Из архивного аутопсийного материала после фиксации в 10% формалине и заключения в парафин изготовлены серийные гистологические препараты с последующей окраской гематоксилином и эозином и пи-крофуксином и фукселином. Патогистологический анализ препаратов проведен с помощью светового микроскопа Zeiss (· 100, · 200, · 400, · 600). Больные тестировались на наличие маркеров вирусных гепатитов, во всех случаях зарегистрированы серологические маркеры HCV (IgG анти-HCV, антитела к неструктурным белкам NS3, NS4, NS5). Диагноз ВИЧ-инфекции подтвержден методами ИФА (ELISA) и иммуноблотта. Диагноз туберкулеза выставлен на основе трехкратного микробиологического исследования мокроты на наличие микобактерий туберкулеза методами люминесцентной микроскопии, количественной оценки массивности бактериовыделения и бактериологического исследования путем посева на плотные питательные среды и среду Финна-2. Результаты и обсуждение Гистопатологические особенности ВИЧ-инфекции и гепатита С без туберкулеза использованы как группа сравнения. Изучено 3 аутопсийных наблюдения. Основной патолого-анатомический диагноз во всех случаях был: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний (4В-5). Имели место бактериальная, микотическая и пневмоцистная 5 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 6, 2013 Рис 1. Печень при ранней (2В) стадии ВИЧ-инфекции, окраска гематоксилином и эозином, x 200; 1-я группа. септикопиемии с генерализованными гнойнонекротическими и абсцедирующими очагами: двусторонняя пневмония в форме диффузно-очагового фибринозно-гнойного альвеолита, гранулематозный абсцедирующий лимфаденит. Выявлены гнойнонекротические очаги в легких, почках, селезенке, очаги повреждения миокарда с нарушениями микроциркуляции, дистрофией и некрозами. Генерализованная лимфоаденопатия с регрессом фолликулов и убылью лимфоцитов. В печени наблюдались морфологические изменения в широком диапазоне. В одном случае выявлен микронодулярный цирроз с признаками портальной гипертонии, в другом - признаки активного хронического гепатита С, в третьем случае признаки морфологических изменений, характерных для вирусного гепатита С, отсутствовали. При патоморфологическом изучении 11 аутоп-сийных наблюдений основной группы установлено, что причиной летального исхода явилось сочетание туберкулеза, гепатита С и ВИЧ-инфекции. Однако стадии прогрессирования указанных заболеваний были различными. В зависимости от стадии течения ВИЧ-инфекции [8] выделены две группы: 1-я группа - туберкулез и гепатит С при ранней (2В) стадии ВИЧ-инфекции (2 наблюдения); 2-я - туберкулез и гепатит С при поздней (4В-5) стадии ВИЧ-инфекции (9 наблюдений). В качестве примера приводим патолого-ана-томический диагноз больного из 1-й группы (рис. 1): ВИЧ-инфекция, стадия 2В. Микро- и макронодуляр-ный цирроз печени (исход гепатита С) с диффузной тяжелой жировой дистрофией гепатоцитов, гепа-тоспленомегалия (масса печени 1650 г, селезенки 370 г), инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого с участками распада. МБТ(+). Тяжелая дистрофия и микронекрозы в паренхиматозных органах. Печеночно-почечная недостаточность. Анасарка. Отек легких. Полиорганная дисфункция. Обращает на себя внимание быстрое прогресси рование гепатита С в стадию цирроза печени у больных на ранних (2В) стадиях ВИЧ-инфекции при наличии у них туберкулеза. При этом туберкулез на фоне проводимого лечения не имел тенденции к генерализации. В описанном наблюдении цирроз печени явился основной причиной смерти. Во 2-й группе в девяти наблюдениях смерть, напротив, наступила от прогрессирования туберкулеза легких на фоне ВИЧ-инфекции (стадия 4В-5) и хронического течения гепатита С. В двух наблюдениях, помимо генерализованного диссеминированного туберкулеза, выявлен микро- и макронодулярный цирроз печени с диффузной жировой дистрофией гепатоцитов, гепатоспленомегалией на фоне поздней стадии ВИЧ-инфекции. При аутопсии во всех случаях отмечена гепато-и спленомегалия. Печень имела бугристую серо-желто-коричневую поверхность, на разрезе - узловатое строение с диаметром узлов от 0,3 до 0,8-1,0 см, ткань умеренно полнокровная. При морфологическом исследовании серийных гистологических препаратов с последующей окраской гематоксилином и эозином и пикрофуксином и фукселином в двух случаях выявлены признаки фиброза и цирроза печени. Рисунок строения печени полностью нарушен за счет разрастания фиброза и образования ложных долек с расширением перипортальных трактов, эксцентричным расположением центральных вен, полнокровием, очаговыми кровоизлияниями, субто-тальной жировой дистрофией гепатоцитов. Желчные протоки расширены, отмечаются холестазы. На этом фоне выявляются сливные казеозно-некротические очаги, между которыми отмечено резкое снижение числа элементов лимфоидного ряда со слабой диффузной и очаговой инфильтрацией лимфобластами, лимфоцитами, моноцитоидными макрофагами на фоне полнокровия, стаза и выпадения фибрина (см. рис. 1). Во всех девяти случаях установлено типичное для вирусных гепатитов изменение цитоплазмы Рис 2. Гематогенно-некротический бугорок в печени с моно-нуклеарной реакцией, окраска гематоксилином и эозином, x 120. (генерализованный гематогенный туберкулез с хроническим гепатитом С). 6 гепатоцитов с зернистой дистрофией и гранулярной оксифилией. При этом цитоплазма выглядит гомогенно оксифильной, стекловидно-матовой. В литературе такие гепатоциты называют «матовостекловидными» [6, 9-11]. В ряде случаев при хронических формах вирусного гепатита цитоплазма определялась как базофильная, «комковато-ватная», вследствие своеобразной коагуляции белка. При тяжелых некробиотических изменениях гепатоцитов наблюдались гиалиноподобные комки - тельца Маллори. Кроме белковой дистрофии отмечены проявления жировой, чаще мелкокапельной дистрофии. Типично, что аутолиз паренхимы печени сочетается с серозным воспалением при слабовыраженной лимфоцитарной инфильтрации с примесью отдельных нейтрофилов, эозинофилов, плазматических клеток, которые быстро слущиваются в просвет си-нусоидов. Отмечается отчетливая корреляция между тяжестью течения процесса и степенью выраженности экссудативных изменений. Накопление серозного экссудата в пространствах Диссе приводит к диссоциации печеночных клеток и дискомплекса-ции печеночных балок с последующим аутолизом большего или меньшего количества клеток печеночной паренхимы вначале в центральных, а затем и в остальных отделах печеночных долек. Определяется в разной степени выраженная мононуклеарная реакция с преобладанием лимфоцитов, что выявляется при всех формах вирусного гепатита [6, 9-11]. Это прежде всего заметно в области портальных трактов, однако часто определяется и внутри печеночных долек. При гистологическом исследовании выявляется имеющее существенное патогенетическое значение тесное соприкосновение лимфоцитов и гепатоцитов. В печени, так же как и в легких, отмечены гематогенные альтеративные бугорки с моноцитоидны-ми макрофагами и элементами лимфоидного ряда в наружной зоне. Следует отметить, что, как показано в наших предыдущих исследованиях [3], при остром прогрессировании диссеминированного туберкулеза легких с генерализацией имеют место моноцитоидная реакция и лимфопения (рис. 2), в то время как на поздней (4В-5) стадии ВИЧ-инфекции отмечается аплазия элементов лимфоидного ряда и сохраняется диффузная плазматизация. Заключение Изучив морфологическое состояние печени при сочетании туберкулеза с ВИЧ-инфекцией и гепатитом С, мы отметили изменения различной степени выраженности в зависимости от стадий сочетанной патологии. На ранней (2В) стадии ВИЧ-инфекции при наличии у больных туберкулеза возможно быстрое прогрессирование гепатита С в стадию цирроза печени, который становится основной причиной смерти. Туберкулез при этом может быть представлен локализованными формами. Для поздних (4В-5) стадий ВИЧ-инфекции характерно развитие генерализованных форм туберкулеза с поражением различных органов и систем. При этом морфологические изменения печени могут быть разной степени выраженности. Типичны тяжелые дисциркуляторные нарушения в органе, порой несовместимые с жизнью, выраженные дистрофические и некротические изменения в паренхиме печени, воспалительные реакции, обусловленные как генерализованным туберкулезом, так и гепатитом С. Гематогенная генерализация диссеминированного туберкулеза легких на фоне ВИЧ-инфекции приводит к острейшему образованию сливных казеозно-некротических очагов во всех органах и тканях, в том числе и в печени. Установлено, что при остром прогрессировании диссеминированного туберкулеза легких с генерализацией имеют место моноци-тоидная реакция и лимфопения, в то время как на поздней (4В-5) стадии ВИЧ-инфекции отмечается аплазия элементов лимфоидного ряда и сохраняется диффузная плазматизация. Выявлена корреляция между тяжестью течения процесса и степенью выраженности экссудативных изменений. Такая морфологическая картина резко утяжеляет проведение комплексного лечения больного. Один генерализованный туберкулез с вовлечением в процесс печени может явиться причиной описанной выше картины, а его сочетание с ВИЧ-инфекцией и гепатитом С снижает шансы на благоприятный исход заболевания. Таким образом, выявленные патоморфологические изменения печени у больных с сочетанным проявлением ВИЧ-инфекции, туберкулеза и гепатита С могут стать определяющими в исходе заболевания и должны быть учтены при выборе схемы этиотропного и патогенетического лечения, а также определения этапов терапии.

About the authors

I. Yu Babaeva

Kuban State Medical University

Email: irenb74@mail.ru

M. G Avdeeva

Kuban State Medical University

Email: avdeevam@mail.ru

L. E Gedymin

Central Tuberculosis Research Institute

G. V Chumachenko

Regional anti-tuberculosis dispensary №1

N. Yu Adamchik

Armavir anti-tuberculosis dispensary

References

Supplementary files