CASE OF SEVERE DENGUE FEVER DENGUE ASSOCIATED WITH WILSON-KONOVALOV DISEASE

Full Text

Лихорадка денге (ЛД) - широко распространенная трансмиссивная инфекция, возбудителем которой является вирус денге (ВД), имеющий 4 серотипа, относящийся к семейству флавивирусов и входящий в экологическую группу арбовирусов [2, 6, 14, 15, 17]. Ареал распространения ВД охватывает весь тропический и субтропический пояс земного шара и тесно привязан к распространению переносчика - комара Aedes Aegypti. По оценкам ВОЗ ежегодно более 2,5 млрд человек подвергаются риску заражения ЛД, 50-100 млн заболевают, из них 500 тыс. - в тяжелой форме. При этом ежегодная летальность от ЛД составляет 2,5% [1]. ЛД входит в перечень заболеваний, требующих проведения мероприятий по санитарной охране территории Москвы [6, 9]. В последние годы в Москве регистрируется более 20 случаев ЛД ежегодно, при этом абсолютно все случаи являются завозными, а география в 96% случаев представлена странами Южной и Юго-Восточной Азии [3, 7, 8]. Трудности диагностики ЛД в условиях Москвы обусловлены отсутствием не только настороженности врачей терапевтов и инфекционистов в отношении экзотических инфекционных заболеваний, но и тест-систем как в государственных, так и в коммерческих лабораториях. В связи с невысокой частотой выявления ЛД в Москве в настоящее время регистрируются лишь единичные случаи тяжелой ЛД. Ввиду этого они вызывают особый интерес и должны рассматриваться индивидуально. Традиционно в классификации выделяются три формы ЛД: классическая, геморрагическая и шоковый синдром денге [15, 17]. В 2009 г. эксперты ВОЗ предложили классифицировать ЛД на нетяжелую и тяжелую [20]. Триггерным фактором общепризнан феномен иммунологического усиления инфекции (Antibody dependent enhancement, ADE). Патогенез данного состояния объясняется, во-первых, формированием типоспецифического иммунитета при первичном заражении ЛД и, во-вторых, способностью сформировавшихся антител усиливать проникновение вируса в макрофаги при повторном заражении иным типом вируса, тем самым усиливая репликацию самого вируса [12, 13, 15, 16]. По различным оценкам, частота бессимптомного течения ЛД может достигать 80% [14, 17, 18]. Если исходить из этой концепции, то большую настороженность должны вызывать пациенты, ранее посещавшие эндемичные районы, даже при отсутствии в анамнезе лихорадочных состояний, ассоциированных с прошлыми поездками. Кроме того, наличие хронической соматической патологии может приводить к более тяжелому течению любого инфекционного заболевания, в том числе и ЛД. Пациентка С., 26 лет, проживающая в Московской области, работающая продавцом, без ранее выявленных хронических заболеваний, посещала Таиланд (о. Пхукет) с туристической целью, находилась там с 20 августа по 3 сентября 2011 г. Проживала в отеле с Для коррекспонденции: Сайфуллин Мухаммад Абдулфаритович, зав. отд-нием, e-mail: dr_saifullin@mail.ru мужем, который во время поездки перенес кратковременное лихорадочное заболевание. Отмечались укусы комаров. Не отрицала употребление алкоголя, в том числе и факт отравления после употребления виски (была многократная рвота, к врачу не обращалась). Ранее однократно посещала Таиланд, заболеваний, ассоциированных с предыдущей поездкой, не было. Заболевание началось 12.09.11 (через 9 дней после возвращения) остро с озноба, повышения температуры до фебрильных цифр, головной боли, ломоты, артралгий. Была осмотрена врачом поликлиники, поставлен диагноз ОРЗ, назначено симптоматическое лечение, антипиретики. В течение 3 сут сохранялась фебрильная лихорадка, нарастала интоксикация и 15.09 пациентка была госпитализирована в медсанчасть (МСЧ) Красноармейска с подозрением на пневмонию. При поступлении состояние было расценено как среднетяжелое, сохранялась фебрильная лихорадка, в гемограмме от 16.09 лейкоциты 4,2 · 109/л, тромбоциты 59 · 109/л. Диагноз пневмония был исключен, но за время наблюдения в стационаре появились резкие боли в животе, в связи с чем 18.09 под общим наркозом была проведена диагностическая лапароскопия, во время которой выявлен геморрагический выпот в брюшной полости, отек круглой связки, уплотнение и бледность печени. В брюшной полости установлен силиконовый дренаж. В последующие сутки состояние продолжало ухудшаться: с 18.09 появились кровоточивость со слизистых оболочек, петехиальная сыпь на коже. Отмечалось кровотечение по дренажу из брюшной полости, обильное серозное отделяемое из послеоперационной раны. В гемограмме - снижение содержания тромбоцитов до 48 · 109/л. После консультации инфекциониста больная была переведена в ИКБ № 1 с диагнозом геморрагическая лихорадка. При поступлении в ИКБ № 1 пациентка предъявляла жалобы на головную боль, боль в животе, тошноту и рвоту съеденной пищей; состояние было расценено как тяжелое за счет интоксикации и общемозговой симптоматики: отмечалось повышение температуры до 38°С, больная была вялая, адина-мичная, сонливая. Кожные покровы были диффузно гиперемированы, с обильной петехиальной сыпью по всему телу и геморрагиями, кровоизлияниями на конъюнктивах. Отмечались также отеки кистей, стоп, лица. В гемограмме гемоглобин 110 г/л, лейкоциты 13,4 · 109/л с палочкоядерным нейтрофил-лезом, тромбоцитопения 83 · 109/л. Коагулограмма: АЧТВ 65 с, протромбиновый индекс 48%, тромби-новое время 76 с, МНО 2,2, фибриноген 0,6 г/л. В биохимических показателях обращали на себя внимание АСТ 2816 ЕД/л, АЛТ 788 ЕД/л, билирубин 70 (прямой 46) мкмоль/л. Проведенный консилиум назначил инфузионную, гемостатическую, антибактериальную терапию. За период с 19.09 по 21.09 состояние больной постепенно ухудшалось за счет нарастающего геморрагического синдрома и синдрома печеночной недостаточности (нарастание желтухи, снижение протромбинового индекса, тромбоцитопе- 51 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 5, 2012 ния), в связи с чем она была переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии, где помимо назначенного лечения проводилась трансфузия свежезамороженной плазмы. В течение 3 суток в биохимических показателях произошло снижение уровня трансаминаз (26.09 - АСТ 597 ЕД/л, АЛТ 221 Ед/л), при этом наблюдался значительный рост содержания билирубина до 284 (прямой 184) мкмоль/л, а также ЛДГ до 4000, креатинина до 170 мкмоль/л; УЗИ: нарастание гепатоспленомегалии, увеличение размеров почек, явления асцита, что было расценено как признаки полиорганной недостаточности. Серологические обследования на ГЛПС, лепто-спироз, тифо-паратифозную группу, вирусные гепатиты, ВИЧ, бактериологические исследования крови, мочи, кала, повторные исследования на малярию были отрицательными. Методом ИФА (MAC-ELISA) [3] были обнаружены IgM к ВД в титре 1:3200. После осмотра хирургом 26.09 (14-й день болезни) в связи с несостоятельностью послеоперационной раны и угрозой ее инфицирования (из раны выделение асцитической жидкости до 2000 мл/сут) было принято решение о переводе пациентки в ИКБ № 3, где есть хирургическая служба. При переводе из ИКБ № 1 был установлен клинический диагноз: лихорадка денге, токсический гепатит, коагулопа-тия, геморрагический синдром, острая печеночноклеточная, острая почечная недостаточность, состояние после лапароскопии, несостоятельность швов послеоперационной раны. При поступлении в ИКБ № 3 состояние тяжелое, что обусловлено синдромом полиорганной недостаточности и явлениями энцефалопатии: пациентка была гиподинамична, эйфорична, с заметным снижением критики. Отмечено увеличение печени до 5-6 см. В лабораторных показателях: отмечались анемия (гемоглобин 85 г/л), лейкоцитоз 11 · 109/л, тромбоцито-пения 122 · 109/л, грубые отклонения в коагулограмме (снижение протромбинового индекса до 29%, МНО 3,21, АЧТВ 42,5 с, фибриноген 0,53 г/л), удлинение времени свертываемости - более 12 мин. В течение 3 сут, несмотря на проводимую дезинтоксикакцион-ную, антибактериальную, заместительную (альбумин, плазма) терапию, отмечалось прогрессирование печеночной недостаточности, в биохимических показателях - повышение содержания билирубина до 381 мкмоль/л, нарастание уровня ЛДГ > 4500 при сохранении АЛТ и АСТ на уровне 187 и 762 МЕ соответственно. Протромбиновый индекс 27.09 был 25%, в последующем произошло повышение до 43%. 29.09 больная консультирована в ЦТП НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, учитывая наличие гепатоспленоме-галии, печеночных знаков, асцита, снижения уровня гемоглобина, поставлен предположительный диагноз: болезнь Вильсона-Коновалова (БВК); и 30.09 (18-й день болезни) больная была переведена в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. При повторном обследовании на антитела к ВД от 10.10 - нарастание титра антител до 1:12800. Дополнительно была проведена сцинтиграфия печени, выявлены признаки цирроза печени, нарушение желче выделительной функции. Отклонений уровня церуло-плазмина и сывороточной меди не обнаружено, однако суточная секреция меди с мочой в 5 раз превышала норму (45,3 мкмоль при норме менее 9,4 мкмоль), спектр аутоиммунных маркеров: ANA 1:40, cANCA, pANCA не обнаружены, ASMA 1:320. При проведении ДНК-анализа выявлена мутация c3207C > A. Таким образом, диагноз БВК - был подтвержден молекулярно-генетическим методом. Параллельно с обследованием проводилась интенсивная терапия: экстракорпоральная детоксикация (плазмаферез, MARS), гормональная терапия ме-тилпреднизолоном, на фоне которой состояние стабилизировалось. В дальнейшем отмечалась стойкая положительная динамика, о чем свидетельствовало снижение уровня ферментемии, билирубина, полное восстановление белково-синтетической функции печени. В удовлетворительном состоянии больная была выписана домой 01.11. В дальнейшем больная наблюдалась в клинике нефрологии и внутренних болезней им. Е.М. Тареева, где ей была назначена терапия D-пеницилламином. Больная выздоровела в декабре 2011 г., и с января 2012 г. вновь приступила к работе. В настоящее время состояние удовлетворительное, активных жалоб не предъявляет, получает постоянную терапию D-пеницилламином. Сочетание двух редких заболеваний (ЛД и болезни Вильсона-Коновалова) привело к значительным трудностям в постановке диагноза и лечении данной пациентки. Уже при обращении в МСЧ Красноармейска наличие лихорадки, изменений в гемограмме (лейко-цитопения, тромбоцитопения) при соответствующем эпидемиологическом анамнезе давали основание предположить наличие арбовирусного заболевания. Однако данные симптомы были интерпретированы в пользу геморрагической лихорадки только врачом-инфекционистом на 4-е сутки после госпитализации. Хронические фоновые заболевания так же могут рассматриваться как факторы, способствующие тяжелому течению ЛД [11], в то же время в литературе описан фульминантный гепатит на фоне ЛД у пациента с отсутствием хронической патологии печени [18]. БВК - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, в генезе которого лежит врожденное нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим нарушениям функций центральной нервной системы и внутренних органов. Чаще всего БВК манифестирует в возрасте 6-20 лет, но может быть диагностирована и в более старшем возрасте. Основанием для предположения о наличии БВК могут быть как симптомы поражения печени, так и неврологическая симптоматика [5, 10]. Латентное течение БВК у пациентки могло стать причиной тяжелой печеночно-клеточной недостаточности. Помимо диагностированной БВК, причиной тяжелого поражения печени могли стать злоупотребление алкоголем во время отдыха, назначение большого количества медикаментов в связи с ошибочно установленными диагнозами ОРЗ и пневмония, а также препараты для общего наркоза. Кроме 52 того, при ретроспективной оценке истории болезни обращают на себя внимание указания на предыдущие выезды в Юго-Восточную Азию. Однако даже своевременно диагностированная ЛД на общем пре-морбидном фоне с большой степенью вероятности имела бы тяжелое течение. Приобретенный опыт позволяет медицинским работникам пересмотреть свое отношение к завозным заболеваниям и в дальнейшем рассматривать их в дифференциальной диагностике лихорадочных состояний у лиц, прибывших из-за рубежа.

About the authors

M. A. Saifullin

Federal Treasury Institution of healthcare “Clinical Infectious Diseases Hospital No.1”, Department of Health care of Moscow

Email: dr_saifullin@mail.ru
63, Volokalamskoye Sh, Moscow, Russian Federation, 125367

V A. Kadyshev

Federal Treasury Institution of healthcare “Clinical Infectious Diseases Hospital No.3”, Department of Health care of Moscow

Email: info@ikb3.mosgorzdrav.ru
Moscow, Russia, 109235

V F. Larichev

Federal State Budgetary Institution “D.I. Ivanovsky Institute of Virology” of the Ministry ofHealth and Social Development of the Russian Federation

Email: vlaritchev@mail.ru
16, Gamalei Str., Moscow, 123098

O. I. Andreytseva

Research Institute of Emergency Care. N. V. Sklifosovsky, Department ofHealth care of Moscow

Email: ltc@sklf-ltc.ru
Moscow, Russia, 129090

P. V Boitsov

Federal Treasury Institution of healthcare “Clinical Infectious Diseases Hospital No.1”, Department of Health care of Moscow

Email: ikb_1@mail.ru
63, Volokalamskoye Sh, Moscow, Russian Federation, 125367

A. M. Butenko

Federal State Budgetary Institution “D.I. Ivanovsky Institute of Virology” of the Ministry ofHealth and Social Development of the Russian Federation

Email: arboelisa@mail.ru
16, Gamalei Str., Moscow, 123098

N. A. Malyshev

Federal Treasury Institution of healthcare “Clinical Infectious Diseases Hospital No.1”, Department of Health care of Moscow

Email: ikb_1@mail.ru
63, Volokalamskoye Sh, Moscow, Russian Federation, 125367

References

Supplementary files