ON THE QUESTION OF THE PATHOGENESIS OF HIV-INFECTION: THE ROLE OF IMMUNE ACTIVATION IN PROGRESSION OF DISEASE

Full Text

Так называемая «математическая» модель ВИЧ-инфекции, выдвинутая еще в середине 1990-х годов [1], предложила свое объяснение прогрессированию заболевания. Согласно ей, динамичное ухудшение состояния больного связывается с репликацией вируса в клетках-мишенях (преимущественно в СБ4-лимфоцитах), что неизбежно приводит к их массовой гибели. Активация иммунной системы, проявляющаяся в том числе и ускоренным созреванием СБ4-лимфоцитов, является в данном контексте своеобразным компенсаторным (гомеостатическим) ответом организма на инфекционную агрессию, благодаря которому до определенного момента обеспечивается поддержание достаточного количества СБ4-лимфоцитов. Однако поражение лимфоцитов ВИЧ проходит с существенно большей скоростью, чем образование новых СБ4-клеток, а потому с течением времени динамично снижается их количество, что приводит в конечном итоге к фатальному исходу. Данная модель, по-видимому, является чрезмерно упрощенной, так как не объясняет, к примеру, следующих фактов: Только 0,1-1% СБ4-лимфоцитов периферической крови содержат ВИЧ. Более того, все эти клетки на момент проникновения в них ВИЧ уже являются активированными, т. е. «обреченными» на скорую гибель [2]. Для корреспонденции: Хасанова Гульшат Рашатовна, канд. мед. наук, доцент каф. детских инфекций Казанского государственного медицинского университета, e-mail: gulshatra@mail. ru Большая часть погибших СБ4-клеток не содержит ВИЧ [3]. ВИЧ-инфекция в организме «природных хозяев» (шимпанзе и зеленых мартышек) не прогрессирует, несмотря на огромную вирусную нагрузку, в тысячи раз превышающую таковую у человека. Примечательно, что признаки активации иммунной системы при этом отсутствуют [4]. В 1988 году M. Asher и H. Sheppard [5] и параллельно Z. Grossman и соавт. [6] выдвинули гипотезу о решающей роли активации иммунной системы в патогенезе СПИДа. Согласно ей, разрушение СБ4-клеток является следствием не столько репликации в них вируса, сколько их предшествующей активации на фоне ВИЧ-инфекции. СПИД в данном случае является результатом или конечным звеном всей цепи процессов, вызывающих чрезмерную активацию иммунной системы. Некоторое время спустя J. Giorgi и соавт. [7] доказали, что степень гиперактивации иммунной системы, определяемая ими по экспрессии CD38+ на Т-клетках, является основным индикатором прогрессирования ВИЧ-инфекции. В настоящее время неоспоримым является факт, что прогрессирование ВИЧ-инфекции ассоциировано с неконтролируемой активацией иммунной системы, причем большинство исследователей согласны с тем, что иммунная активация является скорее причиной, чем следствием поражения иммунной системы ВИЧ [8-10]. Гипотетические механизмы снижения СD4-клеток и прогрессирования ВИЧ-инфекции под влиянием гиперактива 47 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 3, 2012 ции иммунной системы, по мнению D. Sodora и G. Silvestri [11] могут быть сведены в 3 группы: 1) активация «наивных» и CD4-клеток памяти повышает экспрессию на их мембране CCR5-рецепторов, что способствует фиксации возбудителя на поверхности лимфоцита; 2) следствием усиленного «выброса» в кровоток «молодых» эффекторных T-лимфоцитов (CD4+ и CD8+) является прогрессирующее истощение пула «наивных» и CD4-клеток памяти с последующим снижением эффективности адаптивного иммунитета и так называемым «преждевременным старением» иммунной системы; 3) индукция воспаления и фиброза в тканях, в том числе в костном мозге, тимусе, лимфатических узлах, со снижением объема функционально активной ткани приводит к замедлению пролиферации тимоцитов, выброса «наивных» клеток и дифференцировки клеток иммунной системы. Помимо Т-клеток памяти активация затрагивает и другие клетки иммунной системы: В-клетки, NK-клетки, макрофаги [8, 12]. Основными маркерами гиперактивации иммунной системы являются: повышение содержания Т-клеток, экспрессирующих маркеры активации и пролиферации: СD38+, HLA-DR, Ki67 [13], высокий уровень апоптоза не-инфицированных Т-клеток [14, 15], ускорение пролиферации и короткий период жизни Т-клеток [8, 12], высокий уровень провоспалительных цитокинов и хемокинов [16]. Одним из основных маркеров активации моноцитов является белок sCD14 - растворимый компонент рецептора CD14 [17]. Если большинство исследователей не оспаривают роли активации иммунной системы в патогенезе и прогрессировании СПИДа, споры о причинах этого явления продолжаются. По-видимому, природа данного феномена полиэтиологична. Лист потенциальных факторов, которые могут запускать хроническую активацию звеньев иммунной системы и поддерживать ее у людей с ВИЧ-инфекцией, включает: 1) Прямой активирующий эффект ВИЧ на Т-клетки; связывание gp120/160-белков ВИЧ с CD4 и/или CCR5 с последующим запуском внутриклеточных сигналов или подавлением под действием nef-белка ВИЧ экспрессии CD3-рецептора Т-лимфоцитов [18]. 2) Иммунный ответ организма на ВИЧ - первоначально на уровне механизмов врожденного иммунитета через стимуляцию Toll-like-рецепторов (TLR) и привлечение дендритных клеток [19], затем посредством активации адаптивного клеточного и гуморального иммунного ответа. При этом роль ВИЧ-специфического ответа цитотоксических T-клеток двояка: с одной стороны, он сдерживает репликацию вируса, с другой -- вызывает малорезультативную по эффективности воздействия на вирус и в то же время чрезмерную хроническую активацию Т-клеток, подбрасывая тем самым “топливо” в “реактор” репликации вируса. 3) Транслокация микробных продуктов из просвета кишечника и активация XLR 2, 4, 5, 6 моноцитов и макрофагов с последующим выбросом цитокинов, хемокинов, интерфе-ронов [17]. 4) Неспецифическая активация T- и B-лимфоцитов вследствие повышения продукции цитокинов (TNF-а, IL-1 и др.) с последующей индукцией апоптоза активированных Т-клеток [20]. В свою очередь повышение продукции цитокинов является, отчасти, следствием описанных выше механизмов. 5) Уменьшение числа или дисфункция T-регуляторных клеток, которые в норме подавляют активацию иммунной системы через клеточно-клеточные контакты, продукцию цитокинов и угнетение активности дендритных клеток [21]. Основным показателем прогрессирования ВИЧ-инфекции считается потеря CD4-клеток [22]. По мнению J. Brenchley и D. Douek [22] механизмы поражения CD4-лимфоцитов при острой и хронической инфекции кардинально различаются. На стадии острой ВИЧ-инфекции основной мишенью ВИЧ являются CD4-клетки кишечника (главным образом, локализованные в lamina propria). Около 60% всех кишечных CD4-клеток поражается ВИЧ; через 2 нед 80% пораженных клеток погибает. На стадии же хронической ВИЧ-инфекции гибель CD4-клеток обусловлена главным образом иммунной активацией с ускоренной дифференциацией “наивных” Т-клеток в клетки памяти и их активацией [22]. Таким образом, кишечник является, по-видимому, основным “полем боя” иммунной системы с ВИЧ в периоды острой и ранней инфекции. При этом какая-либо избирательность вируса в отношении CD4-клеток отсутствует: вирус в одинаковой степени тропен к T-клеткам независимо от их локализации в организме. Кишечные CD4-лимфоциты “принимают на себя основной удар” в первые месяцы заболевания лишь ввиду того, что наибольшее количество Т-клеток локализовано именно на слизистых оболочках (в кишечнике сосредоточено около 60% Т-клеток); помимо этого они в высокой степени экспрессируют CCR5-рецепторы, т. е. уже находятся в “активном” состоянии [23]. Кроме этого, лимфоциты кишечника способны продуцировать значительное количество эффекторных цитокинов: у-интерферон, IL-4, IL-5. Таким образом, слизистая здорового кишечника постоянно находится в состоянии так называемого физиологического воспаления [23]. Интересно, что количество циркулирующих в крови CD4-лимфоцитов у большинства больных постепенно увеличивается после окончания острой стадии, приближаясь к исходному, кишечный пул T-клеток практически не восстанавливается [24]. Частичное восстановление числа эффек-торных Т-клеток памяти происходит за счет короткоживущих “наивных” и центральных клеток памяти [13]. Таким образом, масштабная гибель CD4-клеток кишечника в острой стадии заболевания зачастую становится необратимой потерей для иммунной системы организма [22]. Степень этой потери в какой-то степени предрешает темпы прогрессирования заболевания [3]. Даже комбинированная антиретровирусная терапия (АРВТ) кардинально ситуации не меняет. Если пул периферических лимфоцитов у 70-80% больных, получающих АРВТ, восстанавливается до уровня, близкого физиологическому, то у большинства (70%) этих же пациентов восстановления числа “кишечных” CD4-лимфоцитов не происходит вовсе, несмотря на непрерывную эффективную АРВТ в течение 5-7 лет. Среднее число кишечных CD4-лимфоцитов через несколько лет успешной терапии составляет лишь 50-60% от уровня группы сравнения (добровольцы без ВИЧ-инфекции) [25]. У больных, получающих АРВТ, в стенке кишки выявляется значительное число активированных CD4+ и CD8'лимфоцитов, что позволило сделать предположение о продолжающейся репликации вируса в Т-клетках ЖКТ даже на фоне эффективной терапии [26]. При этом количество вируса, темпы его репликации были значительно (в 102 раза) выше в CD4-лимфоцитах кишечного пула, чем в CD4-лимфоцитах периферической крови [27]. Следующим механизмом, препятствующим восстановлению «кишечных» CD4-лимфоцитов на фоне ВААРТ, по-видимому, является постоянно продолжающееся воспаление, сочетающееся с формированием фиброза в пейеровых бляшках, отмеченного даже на стадии острой инфекции. Изменения архитектоники лимфоидных образований кишечника напрямую связаны со способностью CD4-клеток кишечника к восстановлению и соответственно с прогнозом заболевания [28]. ВИЧ поражает основных “игроков” иммунной системы (Т -и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги). При этом, если роль адаптивного ответа на инфекцию изучена довольно подробно, то значительно меньше ясности в отношении значимости врожденного иммунитета в патогенезе болезни [13]. Несомненно, 48 что механизмы врожденного иммунитета подключаются уже с первых минут инфицирования. Об этом свидетельствует, в частности, относительно небольшая вероятность заражения при попадании вируса на слизистые оболочки (в том числе и при половых контактах), несмотря на то что для развития инфекции в организме человека достаточно одной вирусной частицы (что было продемонстрировано в исследованиях с использованием молекулярного анализа) [29]. По-видимому, именно функционирование компонентов врожденного иммунитета (целостность слизистых покровов, система комплемента, активация нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов) и защищает от заражения в большинстве случаев [30]. К сожалению, зачастую этот ответ оказывается недостаточным и развивается острая, а затем и хроническая инфекция. При этом факторы врожденного иммунитета играют, отчасти, неблаговидную роль, стимулируя миграцию и активацию клеток-мишеней для вируса (макрофагов и Т-клеток) [31]. Центральную роль в функционировании системы врожденного иммунитета играют самые древние рецепторы фагоцитирующих клеток - TLR, распознающие эволюци-онно консервативные частицы, кардинально отличающиеся от клеток человека. К настоящему времени у человека идентифицировано 10 типов TLR, различающихся по своей структуре и функциям [30]. К примеру, TLR2 распознают липотейхоевые кислоты грамположительных микробов, TLR4 - ЛПС грамотрицательных бактерий, TLR9 - ДНК бактерий и вирусов [30, 32] и т. д. Связывание TLR с лигандами запускает провоспалительный и антимикробный ответ через активацию внутриклеточных сигнальных путей, включающих транскрипционные факторы: ядерный фактор (NF)-kB, интерферон-регулирующие факторы 3/7, митоген-активированную протеин-киназу (MAPK). Результатом этой активации является продукция цитокинов, хемокинов, молекул клеточной адгезии и противовирусных интерферонов I типа [30]. Ключевую позицию в регулировании врожденного и адаптивного иммунного ответа, а также в формировании воспалительной реакции занимают клетки моноцитарно-макрофагальной линии [33]. Они являются первой ступенью в развитии иммунных и воспалительных реакций, взаимодействуя с большим количеством микробных и других антигенных стимулов, причем исход этого взаимодействия во многом зависит от клеточной дифференциации и функционального статуса клеток [34]. При адекватном функционировании моноцитарно-макрофагальной системы этот ответ приводит к активации эффекторных механизмов и уничтожению патогенного агента. При избыточном или недостаточном - к иммунному дисбалансу, неконтролируемому воспалению, сепсису и смерти [35]. Активация врожденного иммунитета необходима для последующего запуска и формирования механизмов адаптивного иммунитета посредством антиген-презентирующей функции моноцитов и макрофагов, стимуляции миграции и созревания дендритных клеток и, наконец, обеспечения сигнала, необходимого для поляризации и дифференцировки CD4-клеток [36]. IbR отводится ключевая роль в запуске реакций гиперактивации при ВИЧ-инфекции. В качестве потенциальных лигандов, запускающих воспалительные реакции при ВИЧ-инфекции, рассматриваются различные факторы. На основании того, что начало АРВТ приводит к быстрому снижению содержания маркеров активации иммунной системы, коррелирующему с уменьшением вирусной нагрузки, правомочно предположение об активирующей роли самого вируса [37]. В 2004 г было продемонстрировано, что короткоцепочечная РНК ВИЧ (guanine-uridine-rich ssRNA) способна взаимодействовать с TLR 7/8 и стимулировать дендритные клети и макрофаги с последующей секрецией a-интерферонов и провоспалительных цитокинов [32]. Эти результаты были подтверждены и другими исследователями [37, 38]. Тем не менее было установлено, что, несмотря на успешную АРВТ, показатели гиперактивации иммунной системы (оцениваемые по концентрации TNF-a и sCD14) у большинства пациентов не снижаются до уровня здоровых даже спустя год после начала АРВТ. И это, несмотря на полное подавление репликации вируса у всех больных [39]. Кроме этого исследование, проведенное в группе элит-контроля позволило выявить состояние активации иммунной системы даже при неопределяемой лабораторно вирусной нагрузке [40], что позволяет предположить участие других факторов помимо ВИЧ в развитии иммунной активации. В качестве потенциальных активаторов иммунной системы рассматриваются и другие лиганды TLR, к примеру оппортунистические патогены и компоненты микробов, попадающие в системный кровоток из кишечника [17, 41]. С учетом обширного спектра оппортунистических патогенов могут быть задействованы различные TLR. Было продемонстрировано, что практически все TLR человека могут индуцировать активацию и гибель CD4- и CD8-лимфоцитов, что может способствовать прогрессированию иммунодефицита при ВИЧ-инфекции [42]. Еще 10 лет назад исследованиями in vitro было показано, что липополисахарид клеточной стенки грамотрицательных бактерий (в данном случае энтеробактерий, или эндотоксин, ЛПС), связываясь с TLR4 эндотелиальных клеток человека, индуцирует транскрипцию ВИЧ [43]. Это опосредовано активацией транскрипционного фактора NF-kB, который является необходимым компонентом для успешной транскрипции ВИЧ [44]. Следовательно, репликация вируса помимо всего прочего поддерживается активацией TLR либо непосредственно самим вирусом [32, 38], либо компонентами оппортунистических возбудителей и микрофлоры кишечника. В большинстве таких взаимодействий независимо от класса TLR активируется NF-kB [17]. ВИЧ-энтеропатия является классическим компонентом ВИЧ-инфекции и гистологически проявляется инфильтрацией, атрофией ворсинок, гиперплазией крипт. Причем все вышеуказанные наблюдения наблюдаются на фоне ВИЧ-инфекции и в отсутствие кишечных патогенов [22]. Признанными маркерами микробной транслокации считаются ЛПС и фрагменты бактериальной дНк (16S гДНК) [17]. Чрезвычайно высокая биологическая активность эндотоксина позволяет рассматривать его не только как маркер микробной транслокации, но и как один из основных причинных факторов гиперактивации иммунной системы, следующей за повышением проницаемости стенки кишки [17, 45]. К примеру, исследование, проведенное в Гвинее-Бисау, выявило корреляцию между уровнем ЛПС в крови и тяжестью инфекции, вызванной как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2 [46]. Была продемонстрирована также корреляция между другим маркером микробной транслокации -- ДНК энтеробактерий - и степенью активации иммунной системы и показано, что ДНК энтеробактерий могут стимулировать воспалительные реакции через TLR9 или цитозольные рецепторы для ДНК [45]. Связывание ЛПС с CD14/TLR4-рецепторами моноцитов (макрофагов) приводит к выбросу растворимых CD14-рецепторов и провоспалительных цитокинов, таких как TNF-a, IL-1, IL-6 с запуском каскада воспалительных реакций, которые составляют суть гиперактивации иммунной системы при хронической ВИЧ-инфекции [17, 47]. Выявленная J. Breanchky и соавт. [17] корреляция уровня плазменного эндотоксина с толерантностью моноцитов к ЛПС ex vivo, а также с маркерами активации позволила им сделать предположение о том, что и активация Т-клеток у 49 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 3, 2012 больных ВИЧ-инфекцией также является результатом ЛПС-опосредованной стимуляции моноцитов. Доказана также стимуляция репликации вируса в макрофагах и спленоцитах под действием ЛПС. Причем если активация ВИЧ-1 в спле-ноцитах осуществляется опосредованно через выброс TNF-a и IL-1 активированными моноцитами, стимуляция репликации ВИЧ-1 в макрофагах, которые являются важнейшим резервуаром ВИЧ, обусловлена, видимо, активацией TLR4 через МАРК-ОТ-кВ-пути. Соответственно, супрессия молекул, которые вовлечены в этот путь, может препятствовать развитию СПИДа. Активация моноцитов ассоциируется с прогрессированием ВИЧ-инфекции, в том числе с развитием ВИЧ-деменции и когнитивных расстройств. [48]. В исследовании Р. Ancuta и соавт. [49] концентрация ЛПС независимо от уровня “вирусной нагрузки и CD4-клеток была статистически значимо выше в группе больных с ВИЧ-деменцией, чем без нее. Справедливости ради следует отметить, что результаты исследований по влиянию микробной транслокации и гипер-эндотоксинемии на прогрессирование ВИЧ-инфекции, проведенных в разных этнических группах людей, различаются между собой. В большинстве исследований, проведенных на североамериканском континенте, доказана связь между уровнем ЛПС (маркером микробной транслокации) и гиперактивацией иммунной системы у ВИЧ-инфицированных людей [17, 49, 50]. Так W. Jiang и соавт. [45] выявили статистически значимое превышение концентрации 16S гДНК у больных ВИЧ-инфекцией по сравнению со здоровыми людьми, причем она коррелировала с концентрацией ЛПС. Отмечена также прямая корреляция между концентрацией 16S гДНК и степенью активации T-клеток, а также с более медленным восстановлением CD4-клеток периферической крови на фоне АРВТ у больных, несмотря на подавление вирусной нагрузки [45]. J. Brenchley и соавт. [17] также отметили повышение уровня плазменного ЛПС у пациентов на стадиях хронической ВИЧ-инфекции, которое сочеталось с повышением концентраций sCD14 и ЛПС-связывающего белка, а также со снижением уровня антител к ЛПС. M. Troseid и соавт. [31] (2010) выявили значимое повышение концентрации ЛПС и параллельно HMGB1 (маркер тканевого некроза и иммунной активации) у больных ВИЧ-инфекцией, причем степень повышения имела расовые и этнические различия. Уровень ЛПС у выходцев из Африки и Азии в сравнении с европейцами был выше [51]. Исследования в Уганде не выявили ассоциации между уровнем циркулирующего ЛПС и скоростью прогрессирования ВИЧ-инфекции [52]. Исследование, проведенное в Кении в группе женщин, занимающихся коммерческим сексом, установило четкую ассоциацию между прогрессированием ВИЧ-инфекции и уровнями ЛПС, а также частотой экспрессии TLR4-mRNA на мононуклеарах периферической крови [53]. Помимо этого отмечено снижение толерантности к ЛПС у ВИЧ-инфицированных индивидов, что позволило авторам предположить, что ВИЧ-инфекция вызывает дисрегуляцию TLR с извращенным ответом на субклиническую эндотокси-немию. Вариабельность воспалительного ответа на ЛПС у отдельных лиц позволила автору выдвинуть гипотезу о том, что решающую роль в развитии синдрома гиперактивации иммунной системы играет исходное состояние всей иммунной системы индивида, включая, в том числе наследственно обусловленные, генетические особенности реагирования им-мунокомпетентных клеток на антигенные стимулы [53]. Таким образом, большинство исследований подтверждают факт повышения концентрации эндотоксина плазмы и, соответственно, феномен микробной транслокации у пациентов на разных стадиях ВИЧ-инфекции. У АРВТ-наивных пациентов выраженность этого явления прямо коррелирует со степенью иммуносупрессии и снижается в последующем на фоне проводимой терапии [17, 45, 51] Тем не менее АРВТ, видимо, лишь частично восстанавливает барьерные функции ЖКТ [17, 47]. Несмотря на снижение концентрации маркеров микробной транслокации на фоне терапии, она все же остается выше “физиологической” и, активируя иммунную систему, может, по-видимому, способствовать прогрессированию иммунодефицита [17, 45, 47]. Различия результатов исследований, проведенных в разных регионах и в различных этнических группах, наводят на мысль, что имеет значение не столько уровень эндоток-синемии, сколько вариант реагирования организма на ЛПС. R. Lester и соавт. [53] установили, что ЛПС-индуцированная активация моноцитов через комплекс CD14/TLR4 ассоциируется с уменьшением экспрессии TLR4mRNA и с последующим снижением чувствительности моноцита к стимуляции ЛПС. Этот феномен получил название “эндотоксиновая толерантность”. [54]. В противоположность этому сигнал, опосредованный TLR8 и обусловленный предварительной экспозицией моноцита с РНК ВИЧ-1, приводит к индукции транскрипции TLR4mRNA, повышенной чувствительности к ЛПС и утратой толерантности к ЛПС [53]. Соответственно, высокий уровень репликации ВИЧ будет способствовать ЛПС-индуцированной стимуляции моноцитов с активацией иммунной системы и прогрессированием ВИЧ-инфекции. Однако уровень экспрессии гена TLR4mRNA генетически обусловлен и, соответственно, может иметь этнические и национальные различия [55]. Таким образом, несмотря на мощный иммунный ответ в острой фазе заболевания, результатом чего являются снижение «вирусной нагрузки» на организм и частичное восстановление количества CD4-клеток, иммунный ответ оказывается недостаточным для того, чтобы избавить организм от вируса и предотвратить формирование его резервуаров [56]. Развивающиеся оппортунистические инфекции традиционно считаются характерными для лиц с так называемыми иммунодефи-цитными состояниями. Тем более парадоксальными являются результаты исследований последних лет, свидетельствующие о том, что при ВИЧ-инфекции хроническая активация иммунной системы доминирует над ее ингибированием (депрессией) и, по-видимому, ответственна за прогрессирование заболевания. В связи с этим правильнее говорить не о синдроме приобретенного иммунодефицита, а о синдроме приобретенной иммунной дисфункции. Результатом персистирующей активации (по сути, хронического воспаления) является истощение иммунной системы с неизбежным (в отсутствие АРВТ) прогрессированием болезни. Несмотря на то, что у большинства пациентов комбинированная АРВТ ассоциируется с подавлением вирусной репликации и снижением СПИД-ассоциированной летальности [57], она не всегда приводит к купированию избыточного системного воспаления [50, 58]. При этом у 20% пациентов постоянное воспаление ассоциируется с отсутствием восстановления количества CD4-лимфоцитов, повышенным риском развития опухолей и заболеваний, не связанных с ВИЧ, особенно у пациентов, начавших терапию при уровне CD4-клеток менее 200 в 1 мкл [58, 59]. Основными причинами смерти людей с ВИЧ-инфекцией в регионах с доступной АРВТ на сегодняшний день являются опухоли, традиционно не ассоциируемые с ВИЧ-инфекцией (например, рак мочевого пузыря, печени, прямой кишки, лимфома Ходжкина) [60], а также заболевания, в основе которых лежит эндотелиальная дисфункция, которая также должна рассматриваться как исход хронического воспаления (кардиоваскулярные заболевания, ОНМК, ВИЧ-деменция) [45]. Фактически, это отражает структуру общей смертности населения в развитых странах с той лишь разницей, что на фоне ВИЧ-инфекции вышеуказанные события развиваются в сравнительно “молодых” возрастных группах. 50 Продолжение исследований в данном направлении позволило бы разработать методы патогенетической терапии, которые при условии безусловного сочетания с АРВТ могут повысить эффективность терапевтических мероприятий при лечении больных ВИЧ-инфекцией и увеличить продолжительность жизни пациентов.

About the authors

G. R. Khasanova

State educational institution of Higher Professional Education “Kazan State Medical University”; Republic Centre for Prevention and Control of AIDS andInfectious Diseases, Mmistry of Public Health of the Republic of Tatarstan

Email: gulshatra@mail.ru

I. G. Mustafin

State educational institution of Higher Professional Education “Kazan State Medical University”

V. A. Anokhin

State educational institution of Higher Professional Education “Kazan State Medical University”

References

Supplementary files