Baloxavir marboxil as a new specific anti-influenza drug

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Грипп — инфекционное заболевание, которое может протекать от бессимптомных и лёгких форм поражения верхних дыхательных путей до тяжёлого заболевания с лихорадкой, ознобом, мышечными болями и пневмонией. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодный уровень заболеваемости гриппом в мире колеблется от 20 до 30% для детского населения и до 10% — для взрослого населения [1]. Число смертей от гриппа составляет примерно 290 000–650 000 в год. Эти цифры представляют глобальное бремя в области здравоохранения, медицины и экономики.

Для снижения последствий от гриппа ведётся разработка новых противовирусных средств. На данный момент зарегистрировано три группы препаратов, которые имеют специфический механизм воздействия на вирусы гриппа:

• антагонисты протонных каналов М2 (адамантаны);
• ингибиторы нейраминидазы (NAIs: занамивир, осельтамивир, перамивир и ланинамивир);
• ингибитор полимеразной кислой эндонуклеазы (балоксавира марбоксил), который является новым с точки зрения его механизма действия.

Следует отметить, что резистентность к препаратам адамантанового ряда среди вирусов гриппа А возникла и росла в период 2002–2008 гг., и к пандемии 2009 г. количество устойчивых штаммов А(H1N1)pdm09 достигло 99% [1]. При этом NAIs остаются препаратами выбора для лечения гриппозной инфекции, вызванной вирусами гриппа А и В, а также создания стоковых запасов на случай пандемии [2]. Специфический механизм их действия основан на блокировании активного центра нейраминидазы (NA) вирусов гриппа, что препятствует высвобождению вновь сформированных вирионов и распространению вирусов от клетки к клетке [3].

Балоксавира марбоксил — первое в своём классе противовирусное средство с уникальным однократным приёмом, одобрено в Японии 23 февраля 2018 г. для лечения инфекции, вызванной вирусами гриппа А и В [4, 5]. Препарат обладает выраженной противогриппозной активностью и останавливает репликацию и выделение вируса значительно быстрее, чем плацебо или осельтамивир [5]. Многочисленные исследования продемонстрировали безопасный профиль препарата и эффективность лечения гриппа у пациентов различных групп (без факторов риска и пациентов высокого риска) [5, 6].

Балоксавира марбоксил действует как селективный низкомолекулярный ингибитор специфического для вируса гриппа фермента в комплексе вирусной РНК-полимеразы [7]. Гидролизованная активная форма балоксавира марбоксила (балоксавировая кислота; S-033447) ингибирует кэп-зависимую эндонуклеазу вирусов гриппа [7]. Ингибирование этого фермента приводит к остановке транскрипции и репликации генома [8]. В исследованиях in vitro установлено, что балоксавира марбоксил активен в отношении вирусов гриппа A, B, C и D [8].

К настоящему времени балоксавира марбоксил зарегистрирован в Японии, США и ряде стран Европы и Азии, а также с сентября 2020 г. в России под торговым названием «Ксофлюза» [9]. Именно поэтому особый интерес представляет изучение результатов проведённых исследований этого препарата зарубежными коллегами.

ИССЛЕДОВАНИЯ IN VITRO

Восприимчивость вирусов гриппа к балоксавира марбоксилу определяли с помощью общепринятых методик [10–12]. В работе E. Takashita и соавт. ни один из циркулировавших штаммов вирусов гриппа A(H1N1)pdm09, A(H3N2) или B в сезоне 2017–2018 не обладал пониженной чувствительностью к балоксавира марбоксилу [7].

Следует отметить, что ранее были обнаружены два штамма A(H1N1)pdm09 со сниженной чувствительностью к балоксавира марбоксилу на 7-м и 9-м пассаже в культуре клеток MDCK в присутствии этого препарата [11]. Кратное изменение значений IC50 (дозы, при которой достигается 50% от максимального ингибирующего эффекта) для каждого вируса были 41 и 40. Молекулярно-генетические исследования штаммов выявили замену I38T в кислотном белке полимеразы (polymerase acid protein, PA) [7, 11] и подтвердили её роль в снижении чувствительности вирусов гриппа к балоксавира марбоксилу. Следует отметить, что исследования другого ингибитора эндонуклеазы, RO-7, показали, что замена I38T в белке полимеразы PA была обнаружена после последовательных пассажей вирусов гриппа A(H1N1)pdm09 в клетках MDCK в его присутствии [13]. Остаток 38 участвует в связывании балоксавира марбоксила и RO-7 с N-концевым доменом PA [12]. Результаты свидетельствуют о том, что замена I38 в PA может вызывать множественную лекарственную устойчивость [7].

Замена I38T в PA увеличивала IC50 балоксавира марбоксила в 30–50 раз в отношении вирусов A(H1N1)pdm09 и A(H3N2) и в 7 раз — в отношении вирусов гриппа B [12]. Известны другие замены в аминокислотной последовательности PA вирусов гриппа А(H3N2) — E23K и A37T, которые увеличивали IC50 в 5–10 раз. Вирусы A(H1N1)pdm09 и A(H3N2) с заменами в PA I38T/F/M утрачивали способность к репликации в связи со сниженной активностью эндонуклеазы по сравнению с вирусами дикого типа. Напротив, вирусы гриппа В с заменами в PA I38T/M размножались сопоставимо с вирусами дикого типа, а замена I38F приводила к нарушению этой способности [7, 12].

Следует отметить, что в исследовании, проведённом E. Takashita и соавт. в Японии во время сезона гриппа 2018–2019, было зарегистрировано 32 мутантных вируса гриппа A(H3N2), несущих различные типы замен PA I38, четыре из которых были выделены у детей в возрасте до 12 лет без предварительного воздействия балоксавира марбоксила [14]. Почти все мутантные вирусы, выделенные у пациентов, получавших препарат, обладали смешанными заменами PA I38T/I, I38M/I, I38R/I, I38T/M/I, I38T/K/I или I38T/M/R. Напротив, один изолят из тех четырёх, которые были обнаружены у детей без предварительного лечения балоксавира марбоксилом, содержал вирус с заменой в РА I38T, а не смесь с вариантом I38 дикого типа [14]. Эти четыре ребёнка, вероятно, были уже инфицированы мутантными вирусами. Один мутантный вирус был обнаружен уже на следующий день после введения препарата у двухлетнего пациента из семейного кластера. Изолят уже содержал смесь с заменами РА I38T/I (50% T и 50% I). Этот ребёнок был заражён смешанной популяцией, что позволило предположить возможность передачи от человека к человеку мутантного вируса гриппа A(H3N2), кодирующего замену PA I38T. В результате этого исследования 4 из 5 вирусов A(H1N1)pdm09 и 26 из 32 вирусов H3N2 с заменами PA I38 были выделены у детей в возрасте до 12 лет [14]. Таким образом, частота вирусов с такой мутацией выше у пациентов в возрасте до 12 лет, чем у пациентов в возрасте 12–64 лет, как сообщалось в более ранних исследованиях [15–17].

M. Imai и соавт. в 2020 г. сообщали об изоляции вирусов A(H1N1)pdm09 и A(H3N2) с заменами I38T в кислотном белке полимеразы РА от пациентов до и после лечения балоксавира марбоксилом в Японии [18]. Эти варианты показали репликативные способности и патогенность, сходные с таковыми у изолятов дикого типа у хомяков; они также эффективно передавались между хорьками воздушно-капельным путём [18].

Следует отметить, что штаммы с заменами в PA/I38 остаются чувствительными к NAIs. Существенных различий в чувствительности устойчивых к ингибиторам нейраминидазы вирусов и их чувствительных аналогов к балоксавира марбоксилу обнаружено не было [7]. У устойчивых к осельтамивиру и перамивиру вирусов A(H1N1)pdm09 с мутацией H275Y обнаружены также другие замены в белке NA, которые компенсировали отрицательное влияние на приспособленность и жизнеспособность вируса [19–24].

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для оценки эффективности и безопасности балоксавира марбоксила были проведены многоцентровые исследования CAPSTONE.

В исследовании фазы II CAPSTONE-1 по подбору дозы препарата оценивали эффективность и безопасность балоксавира марбоксила у взрослых без факторов риска в возрасте 20–64 лет с сезонным гриппом в период с декабря 2015 по март 2016 г. [5]. Большинство включённых пациентов были инфицированы вирусом A(H1N1)pdm09. При сравнении с плацебо средняя разница во времени до облегчения симптомов была на 23,4–28,2 ч короче у пациентов, получавших балоксавира марбоксил. В течение 24 ч после приёма у пациентов, получавших препарат, наблюдали статистически значимое снижение вирусной нагрузки по сравнению с плацебо [5]. Наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ) были головная боль, диарея, повышение уровня печёночных ферментов (аспартатаминотрасфераза или аланинаминотрансфераза) и снижение количества лейкоцитов. Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано серьёзных НЯ и летальных исходов [5].

Частота снижения чувствительности вирусов гриппа к балоксавира марбоксилу была незначительной. У 4 из 182 (2,2%) реципиентов были обнаружены вирусы с заменой в PA I38T/F после лечения, что приводило к снижению чувствительности к препарату в 27,2 и 10,6 раза соответственно [5, 12]. У штаммов A(H1N1)pdm09 и B были обнаружены замены в PA (E23K и G548R соответственно). Мутация E23K приводила к увеличению значения IC50 в 4,7 раза, тогда как замена G548R не влияла на чувствительность к балоксавира марбоксилу [7].

В исследовании фазы III CAPSTONE-1 оценивали эффективность и безопасность однократной пероральной дозы балоксавира марбоксила по сравнению с плацебо или осельтамивиром для лечения гриппа у пациентов в возрасте 20–64 лет без факторов риска [5]. Исследование было проведено в США и Японии в период с декабря 2016 по март 2017 г. Среднее время до прекращения выделения вируса составляло 24 ч у пациентов, получавших балоксавира марбоксил, по сравнению с 72 ч в группе осельтамивира и 96 ч в группе плацебо. В целом 20,7, 24,8 и 24,6% пациентов сообщили о НЯ при лечении балоксавира марбоксилом, осельтамивиром и плацебо соответственно [5].

У 9,7% из 370 получивших курс лечения балоксавира марбоксила были обнаружены вирусы A(H3N2) с заменой в PA (I38T/M) [2]. У пациентов, инфицированных мутантными штаммами, наблюдали более длительную элиминацию вируса и увеличение среднего времени до облегчения симптомов [5, 7].

Следует отметить, что в исследованиях CAPSTONE-1 вирусы с заменами I38T/M были идентифицированы в пределах обнаруживаемого диапазона на 5-й день у 90,6% пациентов. У штаммов, изолированных от 7,5% пациентов, замен обнаружено не было. Аналогичную тенденцию наблюдали на 9-й день (16,7 против 1,7% соответственно) [5]. У пациентов, выделяющих вирусы с заменами PA/I38, также не наблюдали возобновления симптомов гриппа или лихорадки в течении всего периода заболевания [5, 25].

Исследование фазы III CAPSTONE-2 проводили в 17 странах с целью оценки эффективности и безопасности однократной пероральной дозы балоксавира марбоксила по сравнению с плацебо или осельтамивиром при лечении гриппа у амбулаторных пациентов в возрасте 12 лет и старше с высоким риском развития осложнений [6, 15]. Пациенты, получавшие балоксавира марбоксил, продемонстрировали время до облегчения симптомов в среднем 73,2 ч по сравнению с 102,3 ч в группе плацебо. У пациентов, получавших осельтамивир, среднее время до облегчения симптомов составляло 81 ч. НЯ были примерно одинаковыми во всех группах наблюдения и колебались в пределах от 25,1 до 29,7%. Серьёзные НЯ были отмечены у пяти пациентов в группе, принимавших балоксавира марбоксил, у девяти пациентов в группе плацебо и у восьми пациентов в группе осельтамивира [6, 15].

Варианты полимеразного кислого белка РА с заменами I38T/M/N, приводящие к снижению чувствительности к балоксавира марбоксилу, были выявлены у 15 (5%) из 290 принимавших препарат [6].

Таким образом, для облегчения симптомов гриппа у амбулаторных пациентов высокого риска однократная доза балоксавира марбоксила обладала более высокой эффективностью по сравнению с группой плацебо и аналогичной эффективностью с осельтамивиром. Это исследование выявляет актуальность ранней терапии пациентов с высоким риском осложнений гриппа для ускорения выздоровления и уменьшения количества осложнений [6].

miniSTONE-2 — исследование фазы III, в котором оценивали безопасность, фармакокинетику и эффективность однократной пероральной дозы балоксавира марбоксила по сравнению с осельтамивиром для лечения неосложнённого гриппа у детей в возрасте от 1 года до 12 лет без факторов риска [16]. Пациенты, получавшие балоксавира марбоксил, продемонстрировали время до облегчения симптомов в среднем 138,1 ч по сравнению с 150,0 ч в группе осельтамивира (разница 11,9 ч). При приёме балоксавира марбоксила выделение вируса в среднем прекращалось в течение 24,2 ч, что в 3 раза короче по сравнению с группой осельтамивира, где вирус выделяли в среднем 150,0 ч. Летальных исходов и серьёзных НЯ зарегистрировано не было. Связанные с лечением НЯ были отмечены в 2,6% случаев в группе балоксавира марбоксила и в 8,6% — в группе осельтамивира [16].

В открытом многоцентровом неконтролируемом исследовании фазы III, проведённом в Японии, оценивали эффективность и безопасность балоксавира марбоксила у детей без факторов риска в возрасте от 6 месяцев до 12 лет в течение эпидемического сезона 2016–2017 [17]. В среднем время до облегчения симптомов и устранения лихорадки составило 21,4 ч в группе балоксавира и 44,6 ч в группе плацебо. Лечение препаратом привело к прекращению выделения вируса в среднем через 24 ч. Эти результаты были сопоставимы с эффективностью лечения, которую наблюдали в исследовании CAPSTONE-1 у подростков и взрослых в возрасте до 20 лет [5, 17]. Все отмеченные НЯ были лёгкими или умеренными по степени тяжести [17].

В педиатрических исследованиях замены PA I38T/M появились у 18 (23,4%) из 77 вирусов A(H3N2) [7, 17]. Кроме того, были обнаружены замены A37T, E199G, N412D, V517A и P632S. Штаммы A(H3N2) с заменами PA I38T/M, A37T и E199G показали в 56,6, 13,8, 8,1 и 4,5 раза более высокие значения IC50 соответственно, в то время как замены PA N412D, V517A или P632S не влияли на чувствительность к балоксавира марбоксилу. Эти результаты в очередной раз демонстрируют, что аминокислотные замены в остатке 38 в PA являются основной причиной снижения чувствительности к препарату [7].

В исследовании T. Komeda и соавт. сравнивали частоту передачи вируса гриппа в домашних условиях между пациентами, получавшими балоксавира марбоксил и NAIs (осельтамивир, занамивир, ланинамивир) в течение эпидемического сезона 2018–2019 [26]. Выявляли наличие вируса гриппа в образцах от членов семьи, контактировавших с заболевшим, в течение 3–8 дней. Доля семей с подтверждённой передачей вируса другим членам составила 17,98% в группе, принимавших балоксавира марбоксил, и 24,16% в группе, принимавших осельтамивир. Таким образом, балоксавира марбоксил способствовал снижению передачи вируса гриппа в домашних условиях по сравнению с осельтамивиром. При сравнении балоксавира марбоксила и препаратов, применяемых интраназально (занамивир и ланинамивир), аналогичного снижения уровня передачи не наблюдали, что могло быть связано с различиями в способах введения действующего вещества (местное и системное действие) [26].

Следует отметить, что в более ранних исследованиях H. Ikematsu и соавт. однократная доза балоксавира марбоксила показала значительную постконтактную эффективность в профилактике гриппа при бытовых контактах [27]. В исследовании T. Komeda и соавт. также сравнили частоту госпитализаций у пациентов, получавших балоксавира марбоксил и NAIs (осельтамивир, занамивир и ланинамивир) [26]. Частота госпитализаций была выше в группах осельтамивира и занамивира. По сравнению с пациентами, получавшими балоксавира марбоксил, дополнительное применение противогриппозных препаратов было выше у пациентов, получавших NAIs [28].

Результаты исследования S. Tejada и соавт. свидетельствуют о том, что своевременное назначение противовирусных препаратов пациентам с лабораторно подтверждённым гриппом снижало количество осложнений и случаев последующей антибиотикотерапии, особенно при остром среднем отите, синусите и бронхите [28].

Метаанализ исследований балоксавира марбоксила показал значительное сокращение времени появления симптомов и общего количества осложнений по сравнению с плацебо [29, 30].

D. Kumar и соавт. провели в 2020 г. исследование III фазы у госпитализированных пациентов с тяжёлым гриппом, в котором сравнивалось комбинированное применение балоксавира марбоксила и NAIs (осельтамивир, занамивир или перамивир) со стандартным лечением и плацебо [31]. Исследование не выявило клинически значимой пользы, но комбинированная терапия привела к более быстрому выведению вируса и снижению смертности: 1,9% балоксавира марбоксил плюс NAIs против 5% плацебо плюс NAIs и снижению риска появления устойчивых штаммов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Частота вирусов, проявляющих пониженное или сильно пониженное ингибирование (RI или HRI) с помощью NAIs, оставалась низкой — 0,5 и 0,6% за периоды 2018–2019 и 2019–2020 гг. соответственно. Наиболее распространённой аминокислотной заменой была NA-H275Y, придающая HRI (highly reduced inhibition — сильно сниженное ингибирование) осельтамивиру и перамивиру в вирусах A(H1N1)pdm09 [32]. Устойчивость вирусов гриппа A(H3N2), A(H1N1)pdm09 и В к NAIs, особенно к осельтамивиру, остаётся на низком уровне (0,8%) по всему миру [28].

Следует отметить, что на протяжении пандемии 2009–2010 гг. NAIs были рекомендованы для лечения заболевания, вызванного вирусом A(H1N1)pdm09, а также для селективной постконтактной профилактики у людей высокого риска [33]. По причине глобального использования осельтамивира устойчивые штаммы появились во многих странах. Глобальная сеть эпиднадзора за гриппом сообщила о 340 случаях резистентности к осельтамивиру. В 26% зарегистрированных случаев наблюдалась связь с лечением, тогда как 6% были связаны с профилактикой [33].

Балоксавира марбоксил влияет на стадию транскрипции вирусной РНК посредством селективного ингибирования активности эндонуклеазы и останавливает репликацию вируса без цитотоксического влияния на культуру клеток [34]. Кэп-зависимая эндонуклеаза находится в PA-субъединице вируса гриппа и опосредует критическую стадию кэп-захвата транскрипции вирусной РНК, которая считается противогриппозной мишенью. Противовирусная активность балоксавира марбоксила подтверждена в отношении различных подтипов вирусов гриппа A (H1N2, H5N1, H5N2, H5N6, H7N9 и H9N2) и В, включая устойчивые к NAIs штаммы [34]. Последовательные пассажи вирусов в присутствии препарата приводят к выделению вариантов PA/I38T со сниженной чувствительностью. Эти результаты подтверждают клиническое применение балоксавира марбоксила как специфического средства для лечения гриппа [34]. Большинство исследований показало более быстрое прекращение выделения вируса и изменение его исходных титров в течение 24 ч после введения препарата по сравнению с NAIs и плацебо [5, 28, 29, 35, 36].

Глобальный анализ чувствительности вирусов гриппа к ингибитору полимеразы балоксавира марбоксилу и NAIs был проведён пятью Сотрудничающими центрами ВОЗ по гриппу в течение 2018–2020 гг. [35]. Комбинированный фенотипический анализ и анализ на основе последовательности PA показали, что частота вирусов, проявляющих пониженную восприимчивость к балоксавира марбоксилу или несущих замены, связанные со сниженной восприимчивостью, была низкой — 0,5 и 0,1% за периоды 2018–2019 и 2019–2020 гг. соответственно [35]. Большинство этих вирусов имели аминокислотные замены I38 — T/F/M/S/L/V в PA. В Японии, где использование препарата было самым высоким, этот показатель составил 4,5% в период 2018–2019 гг.

Согласно данным, представленным странами Европейского региона ВОЗ и США за период 2021–2022 гг., было протестировано 3984 штамма на чувствительность к осельтамивиру, занамивиру и перамивиру и 3297 — к балоксавира марбоксилу. Выявлен 1 вирус гриппа A(H1N1)pdm09 с пониженной чувствительностью к осельтамивиру и 3 вируса гриппа A(H3N2) с пониженной чувствительностью к балоксавира марбоксилу [4].

Мировые данные коррелируют с результатами, полученными в Институте вирусологии имени Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России в отношении изучения чувствительности к NAIs циркулирующих в России в период 2021–2022 гг. вирусов гриппа 1. Сто изученных штаммов вируса гриппа А(H3N2) и 11 штаммов вируса гриппа В сохранили благоприятный профиль чувствительности к NAIs — осельтамивиру и занамивиру в концентрациях, рекомендованных ВОЗ. Для штаммов вируса гриппа A(H3N2) среднее значение IC50 к осельтамивиру составило 0,45 nM, к занамивиру — 1,0 nM; для штаммов вируса гриппа В — 34,95 и 3,64 nM соответственно. Следует отметить, что среднее значение IC50 занамивира для вирусов гриппа В стало ниже практически в 10 раз по сравнению с периодом 2019–2020 гг. до пандемии COVID-19, где среднее значение IC50 составило 15,8 nM [2].

Резистентные к балоксавира марбоксилу штаммы встречаются редко (около 0,08%). Это может быть связано с достаточно узким применением препарата в рамках мирового масштаба [37]. Следует отметить, что бÓльшая часть устойчивых к балоксавира марбоксилу и NAIs вирусов появляется в результате терапии на второй или третий дни лечения [5, 35, 38]. T. Uehara и соавт. (2021) обнаружили временное повышение титров резистентных к балоксавира марбоксилу вирусов у пациентов, причём титры были выше, чем в группе плацебо [25]. Однако существенного увеличения времени до облегчения симптомов обнаружено не было, что позволяет предположить, что вирусная нагрузка напрямую не связана с симптомами. F.G. Hayden и соавт. в 2018 г. сообщили, что у устойчивых к балоксавира марбоксилу штаммов сохранялась инфекционность, что может указывать на длительное время передачи [5].

Ингибиторы нейраминидазы уже много лет являются стандартом лечения гриппа [39]. Одобрение препаратов с новыми механизмами действия, таких как балоксавира марбоксил, расширяет возможности комбинированной терапии, одним из преимуществ которой является сочетание препаратов с различными механизмами действия, что может снизить вероятность развития резистентности в результате лечения. Кроме того, комбинированная терапия может стать способом улучшения результатов лечения пациентов с тяжёлыми осложнениями от инфекции или с ослабленным иммунитетом. Такие схемы лечения должны быть тщательно исследованы на потенциал по сравнению с монотерапией и в различных группах пациентов, особенно если существует большая вероятность неблагоприятного исхода.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате анализа литературных данных можно выделить следующие отличительные характеристики балоксавира марбоксила:

• препарат активен в отношении вирусов гриппа A, B, C и D и избирательно воздействует на РНК-зависимую РНК-полимеразу — фермент вируса гриппа, которого нет в организме человека;
• останавливает репликацию вируса гриппа на ранних стадиях процесса, что приводит к прекращению его выделения в течение первых суток, а на вторые сутки достоверно облегчает состояние пациента;
• уникальный однократный приём за весь период лечения;
• количество НЯ меньше, чем в группе плацебо или NAIs.

Мониторинг противовирусной активности балоксавира марбоксила, особенно в группах детей в возрасте до 12 лет, лиц с ослабленным иммунитетом и тяжелобольных пациентов, должен находиться под пристальным наблюдением в целях разработки клинических рекомендаций для предотвращения формирования замены I38(T/F/M/S/L/V) в РА вирусов гриппа А и В, снижающих чувствительность к препарату.

Следует отметить, что многочисленные исследования в рамках эпидемиологического надзора в ряде стран мира выявляют низкую частоту формирования резистентных к балоксавира марбоксилу форм вирусов гриппа. Изучение роли комбинированной терапии средствами с отличающимся механизмом действия имеет первостепенное значение, как и ежегодный мониторинг клинических последствий возникновения резистентности к специфическим препаратам.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Н.В. Бреслав — проведение исследований, написание статьи; А.В. Игнатьева, Е.А. Мукашева, А.С. Крепкая — проведение поисково-аналитической работы; Е.И. Бурцева — научное руководство, редактирование текста статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. N.V. Breslav — conducting research, writing an article; A.V. Ignatjeva, E.A. Mukasheva, A.S. Krepkaia — conducting the work; E.I. Burtseva — scientific guide, editing the article.

 

1 Данные не опубликованы.

About the authors

Natalia V. Breslav

National Research Centre of Epidemiology and Microbiology named after honorary academician N.F. Gamaleya, D.I. Ivanovsky Institute of Virology

Email: n.belyakova1983@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6946-5119

Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher

Russian Federation, 18, Gamaleya St., Moscow,123098

Anna V. Ignatjeva

National Research Centre of Epidemiology and Microbiology named after honorary academician N.F. Gamaleya, D.I. Ivanovsky Institute of Virology

Email: valgella@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6206-2299
Russian Federation, 18, Gamaleya St., Moscow, 123098

Evgeniya A. Mukasheva

National Research Centre of Epidemiology and Microbiology named after honorary academician N.F. Gamaleya, D.I. Ivanovsky Institute of Virology

Email: mukasheva_evgeniya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5688-5309
Russian Federation, 18, Gamaleya St., Moscow, 123098

Anastasiya S. Krepkaia

National Research Centre of Epidemiology and Microbiology named after honorary academician N.F. Gamaleya, D.I. Ivanovsky Institute of Virology

Email: nastya18-96@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7272-4011
Russian Federation, 18, Gamaleya St., Moscow, 123098

Elena I. Burtseva

National Research Centre of Epidemiology and Microbiology named after honorary academician N.F. Gamaleya, D.I. Ivanovsky Institute of Virology

Author for correspondence.
Email: elena-burtseva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2518-6801

MD, Dr. Sci (Med.), Professor

Russian Federation, 18, Gamaleya St., Moscow, 123098

References

Supplementary files