A method for predicting the effectiveness of glucocorticoid therapy in patients with moderate COVID-19 based on simple clinical and laboratory data



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Background: In patients hospitalized with coronavirus infection (COVID-19), methods for predicting the effectiveness of anti-inflammatory therapy have important practical implications for optimizing treatment and outcomes. To date, a number of indicators of COVID-19 patients (age, comorbidities, laboratory criteria for the intensity of inflammation) have been identified that indicate a high probability of a severe course and a risk of an adverse outcome. However, the problem of predicting the effectiveness of anti-inflammatory therapy in patients with moderate COVID-19 is not well understood.

Aims: to develop a predictive model to determine the effectiveness/failure of glucocorticosteroid (GCS) monotherapy in patients with moderate COVID-19.

Methods. Retrospective analysis of electronic medical record data of all patients admitted consecutively from October 1, 2020 to January 31, 2021. The study included 71 patients with a probable (clinically confirmed) and confirmed (laboratory) case of COVID-19 of moderate course, with characteristic changes in the lungs according to computed tomography of the chest organs (CT-CCT). Given the severity of the course, all patients in this sample were prescribed GCS in accordance with the current version of the Interim Guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation.

Results. A total of 71 patients were studied, 53 (74.7%) of them did not require an escalation of anti-inflammatory therapy, which was regarded as an effective use of corticosteroids in the form of monotherapy (group 1). In the remaining 18 patients, the use of corticosteroids for an average of 5.5 (from 3 to 6) days did not have a definite clinical effect and required the additional use of monoclonal antibodies (MCA) to interleukin-6 (IL-6) or to its receptor (group 2). Using logistic regression analysis and ROC analysis, a mathematical model was developed and evaluated to predict the outcome of anti-inflammatory corticosteroid therapy in patients with moderate COVID-19. As risk factors, indicators were selected that had significant differences in the studied groups before the appointment of GCS: the number of lymphocytes, platelets and body temperature.The quality of the constructed model is assessed as very good, the optimal cutoff point is 0.697. The sensitivity index of the model is 81.1%, the specificity index is 72.2%.

Conclusions. The mathematical model makes it possible to predict the effectiveness of GCS therapy according to the number of lymphocytes, platelets and body temperature. The mathematical model is adequate, has a high sensitivity and specificity.

Full Text

Обоснование. Основными причинами тяжелого течения COVID-19 и ее неблагоприятных исходов являются повреждение сердца и легких, развитие острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС) и генерализованного воспаления, крайняя степень выраженности которого трактуется как «цитокиновый шторм» [1]. При этом, клиническая картина COVID-19 отличается широкой вариабельностью - от бессимптомных форм до развития синдрома полиорганной недостаточности.

Опасность тяжелого течения и неблагоприятного исхода инфекции, отсутствие конкретного препарата, специально разработанного против SARS-CoV-2 делает актуальным более раннее применение, обоснованное с точки зрения патофизиологии, противовоспалительной терапии у госпитализированных пациентов с целью предупреждения развития тяжелых осложнений COVID-19 [2, 3, 4]. Имеются определенные противоречия в оценке значимости и тактики применения ГКС в качестве противовоспалительной терапии у госпитализированных пациентов со среднетяжелым течением инфекции [5, 6, 7, 8]. Поэтому актуальной задачей является разработка показаний к назначению ГКС на основе ранних и надежных клинико-лабораторных маркеров, позволяющих прогнозировать тяжесть течения инфекции и вероятность успешного ответа на проводимую терапию. Особенно это важно для пациентов, состояние которых на момент госпитализации не оценивается как тяжелое или крайне тяжелое, но при динамическом наблюдении - остается нестабильным или ухудшается. Ряд немодицифируемых показателей: возраст, сопутствующая патология, ожирение - уже используются в качестве глобальных предикторов развития тяжелого состояния [9, 10].

Наиболее распространенными симптомами у пациентов с COVID-19, являются лихорадка, общая слабость и сухой кашель, у части пациентов может развиваться дыхательная недостаточность [11, 12]. Основными лабораторными признаками неблагоприятного течения и прогноза инфекции являются снижение количества лимфоцитов и тромбоцитов, при исходно нормальном количестве лейкоцитов и нарастание синдрома активации макрофагов [13]. У пациентов в критическом состоянии, в следствие неэффективного или чрезмерного иммунного ответа, приводящего к генерализованному воспалению, повышается концентрации таких маркеров воспаления, как высокий уровень C-реактивного белка, ферритина, повышение уровня прокальцитонина и D-димера, интерлейкина-1, интерлейкина-6. Результаты метаанализов, показали, что повышенные уровни маркеров воспаления, тромбоцитопения, лимфопения и лихорадка являются предикторами неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19 [9, 10, 14, 15].

В случае, если процесс воспаления принимает генерализованный характер и развивается тяжелое осложнение COVID-19 «цитокиновый шторм» – с целью контроля генерализованного воспаления широко применяют кортикостероидные гормоны, эффективность которых была подтверждена в многоцентровом проспективном исследовании [5, 16]. Однако, прогноз эффективности кортикостероидов у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 с наличием риска неблагоприятного течения на раннем этапе стационарного лечения является недостаточно изученной и очень актуальной задачей.

Цель исследования: Разработать прогностическую модель для определения эффективности/неэффективности монотерапии ГКС у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19, для улучшения результатов лечения госпитализированных пациентов.

 

Методы

Дизайн исследования: обсервационное, одноцентровое, ретроспективное, выборочное наблюдательное исследование. Проведен скрининг историй болезни 121 пациентов, всех последовательно поступивших с диагнозом «COVID-19, среднетяжелое течение», из них критериям включения в исследование (назначение ГКС) соответствовал 71 пациент, у которых были изучены данные электронной истории болезни.

Время проведения: с 1 октября 2020 года по 31 января 2021 года.

Место проведения: исследование проводилось на базе инфекционного центра филиала №1 «НМИЦ ВМТ им. А. А. Вишневского» МО РФ.

Критерии включения: все пациенты, госпитализированные с: (1) вероятным (клинически подтвержденным) и (2) подтвержденным (лабораторно) случаем COVID-19 среднетяжелого течения, в сочетании с характерными изменениями в легких по данным КТ ОГП; (3) наличие показаний для назначения ГКС; (4) включение в схему лечения ГКС.

Описание медицинского вмешательства:

Обследование пациентов, диагностика коронавирусной инфекции (COVID-19), её осложнений, сопутствующих заболеваний проводились согласно «Временным методическим рекомендациям (ВМР): «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) версия 8, 9», актуальным на момент проведения исследования [17, 18]. Данные демографических показателей, сопутствующая патология, симптомы, клинические показатели, результаты лабораторных и инструментальных исследований были получены из базы электронных историй болезни пациентов, находившихся на стационарном лечении в инфекционном центре филиала № 1 ФГБУ «НМИЦ ВМТ им. А. А. Вишневского» МО РФ, г. Красногорск, поступивших последовательно в период с 1 октября 2020 года по 31 января 2021 года с диагнозом: (новая) коронавирусная инфекция (COVID-19), среднетяжелого течения. Тяжесть состояния пациентов и порядок назначения ГКС определялись согласно положениям, изложенным в актуальном для времени исследования варианте ВМР [17, 18]. Среднетяжелое течение COVID-19 характеризовалось: повышением температуры тела >38°C; частотой дыхательных движений – более 22 в минуту, одышкой при физической нагрузке; изменениями в легких по данным КТ ОГП, типичные для вирусного поражения (объемом поражения легких минимальным или средним; КТ 1-2); SatO2 <95%; СРБ сыворотки крови >10 мг/л. ГКС являлись основными препаратами для проведения противовоспалительной терапии, показаниями к назначению вне отделений реанимации и интенсивной терапии служили: наличие признаков «цитокинового шторма» и нарастание синдрома активации макрофагов (нарастание уровня ферритина, СРБ сыворотки крови, развитие двух-трехростковой цитопении). Тактика ведения таких больных подразумевала назначение препаратов группы ГКС по схеме: метилпреднизолон по 120-125 мг внутривенно каждые 6-8 ч или дексаметазон 20 мг в сутки внутривенно в два введения в течение не менее 3 дней с последующим постепенным снижением дозы на 20-25% на введение каждые 1-2 суток в течение 3-4 суток, далее на 50% каждые 1-2 суток, до полной отмены.

 

Исходы исследования

Основной исход исследования: Используя логистический регрессионный анализ и ROC-анализ, получена и проведена оценка математической модели, позволяющей прогнозировать исход противовоспалительной терапии ГКС у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 по показателям абсолютного количества лимфоцитов, тромбоцитов и температуры тела.

Дополнительные исходы исследования: Получены клинико-лабораторные доказательства ухудшения течения COVID-19 у пациентов, которые нуждались в последующей эскалации противовоспалительной терапии моноклональными антителами, в среднем, на 5,5 (3-6) сутки лечения кортикостероидами.

Анализ в подгруппах: не проводился.

Методы регистрации исходов: исходом эффективного применения ГКС считалась стабилизация клинического состояния, нормализация лабораторных показателей и отсутствие показаний к эскалации противовоспалительной терапии. Данные об исходах получены из электронных историй болезни (эпикризов).

Этическая экспертиза: в соответствии с положениями Хельсинской декларации от 2013 года, ретроспективный наблюдательный дизайн исследования не требовал получения информируемого согласия пациентов и выделения контрольной группы (не получавших ГКС).

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался. Методом групповой выборки из совокупности электронных историй больных, находящихся на стационарном лечении в инфекционном центре филиала № 1 ФГБУ «ВНИЦ ВМТ им. А. А. Вишневского» МО РФ, г. Красногорск, поступивших последовательно за 4 месяца (количество) отобраны случаи заболевания COVID-19 среднетяжелого течения.

Методы статистического анализа данных: статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ Stat of Statistica 10 для Windows. Проверку принадлежности выборок к нормальному распределению, осуществляли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка. Категориальные переменные выражались в виде частот и процентов, а непрерывные переменные с тенденцией к центральной позиции основной массы значений - в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). Для сравнения количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, применяли медианы значений (Me) и межквартильные интервалы (Q1-Q3). Анализ достоверных различий между двумя независимыми группами проводили с помощью U-критерия Манна – Уитни. Анализ различий между двумя зависимыми группами проводили с помощью W-критерия Вилкоксона. Анализ корреляционных связей определяли с применением коэффициента Спирмена, Гамма. Для построения прогностической модели использовали логистический регрессионный анализ. Прогностическую оценку модели проводили с помощью ROC-анализа, по данным которого определяли значения чувствительности и специфичности прогноза в оптимальной точке разделения. Качество построенной модели оценивалась по площади под кривой ROC-кривой.

Достоверно статистически значимыми считали различия при р <0,05.

Результаты

Участники исследования

Проведен скрининг 121 электронных историй болезни пациентов, поступивших с диагнозом «COVID-19, среднетяжелое течение», из них 50 пациентов не получали ГКС, т.е. не соответствовали критериям включения. Проанализированы данные электронных историй болезни всех пациентов (n=71), госпитализированных в период с 1 октября 2020 года по 31 января 2021 в инфекционный центр филиала № 1 ФГБУ «НМИЦ ВМТ им. А. А. Вишневского» МО РФ соответствующих критериям включения: (1) наличие вероятной (клинически подтвержденной) и подтвержденной (лабораторно) коронавирусной инфекции (COVID-19) среднетяжелого течения, с характерными изменениями в легких по данным компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ-ОГП) и (2) назначение курса ГКС в стационарных условиях при поступлении. Показанием к госпитализации была недостаточная эффективность амбулаторного лечения. В дальнейшем ретроспективно пациенты были разделены на две группы: группа 1 (n=53) – пациенты с эффективным назначением ГКС; группа 2 (n=18) – пациенты с недостаточной эффективностью ГКС и потребности эскалация противовоспалительной терапии с использованием МКА к ИЛ-6 или его рецептору. Дополнительно проведено сравнение показателей в группе 2 до назначения  ГКС и МКА.

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 57,4±11,8 (54,6-60,2) лет, преобладали лица мужского пола – 71,8%. Пациенты поступили в стационар, в среднем, на 7,1±3,0 (6,4-7,8) день болезни. Продолжительность госпитализации в среднем составила 16,1±5,4 (14,8-17,3) суток. Выписаны с полным выздоровлением – 64 пациента (90,1%), умерло 7 (9,9%) пациентов, причиной смерти была полиорганная недостаточность.

До назначения ГКС (таблица 1) выявлено достоверное различие (P<0,05) показателей абсолютного количества лимфоцитов (1,4 (0,9-1,9) vs 1,0 (0,7-1,3)х109/л) и тромбоцитов (172 (127-215) vs 138,5 (120-160)х1012/л), температуры тела (37,9 (37,5-38,5) vs 38,5 (38,5-39,0) Со). Причем, снижение абсолютного количества лимфоцитов и тромбоцитов, фебрильный характер лихорадки, - существенно чаще встречался у пациентов группы 2, по остальным изученным показателям достоверных различий в группах не выявлено. Наличие лимфопении, тромбоцитопении и фебрильной лихорадки умеренно коррелировали с низким ответом на применение ГКС и указывали на необходимость ранней эскалации противовоспалительной терапии с помощью МКА к ИЛ-6 или его рецептору (таблица 1).

Низкая эффективность ответа на терапию ГКС и, как причина, эскалации противовоспалительной терапии МКА, наблюдалась в среднем на 5,5 (3-6) сутки от начала применения ГКС (рисунок 1). В первые 5 суток лечения МКА были назначены 6 (33%) пациентам, остальные 12 (66%) - получали МКА после 5 суток. 

 

Основные результаты исследования

Для прогнозирования эффективности применения монотерапии ГКС использовался логистический регрессионный анализ. Логистическая регрессия - классический инструмент для решения задачи регрессии и классификацииROC-анализ - аппарат для анализа качества моделей. Оба алгоритма широко используются для построения моделей в медицине и проведения клинических исследований.

В качестве предикторов рассматривались показатели, по которым были выявлены достоверные различия в изучаемых группах на момент перед назначением ГКС: количество лимфоцитов, тромбоцитов и температура тела (таблица 1).

c2 = 19,176 при 3 степенях свободы и P=0,00025 для модели в целом означает наличие связи между переменными: количеством лимфоцитов, тромбоцитов, температурой тела и результатом применения ГКС.

Согласно данным, таблицы 2, каждый из включенных в исследование факторов независимо связан (P<0,05) с исходом изучаемого события – эффективностью применения ГКС. Для расчёта уравнения логистической регрессии использована формула:

Р = 1/(1+e–(b0+b1хX1+b2хX2+b3хX3)), где: Р – значение прогноза эффекта применения глюкокортикостероидных гормонов у пациентов со среднетяжёлым течением COVID-19; e – константа, основание натурального логарифма (2,72), b0, b1, b2 b3 - рассчитанные регрессионные коэффициенты независимых признаков; Х1 – абсолютное количество лимфоцитов (х 109 /л); Х2, – количество тромбоцитов (х 109/л); Х3 – температура тела (СО).

После вычисления регрессионных коэффициентов, получено уравнение логистической регрессии для вычисления вероятности эффективности терапии ГКС у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19:

Р = 1/(1+e–(– 42,65+1,19 х X1 + 0,014 х X2 - 1,183 х X3)).

Эту модель можно использовать для задачи оценки вероятности исхода события, так как предварительно были определены стандартные коэффициенты регрессии. Модель является статистически значимой (P=0,00025) и имеет точность – 77,46 %. Чувствительность модели составила 90,6%, а специфичность 38,9% (таблица 3).

Для проведения оценки качества построенной математической модели использовали ROC-кривую (Receiver operating characteristic). ROC-кривая математической модели представлена на рисунке 2. Качество построенной модели оценивалась по площади под кривой (таблица 4) AUC (Area under ROC). Площадь под ROC-кривой составила 0,81±0,05 (95% 0,703 - 0,920). Качество моделей, имеющих площадь по ROC-кривой в диапазоне от 0,8-0,9 расценивается как «очень хорошее» [19, 20]. Таким образом, можно говорить об «очень хорошем» качестве построенной модели.

По данным ROC-анализа была определена оптимальная точка отсечения – 0,697. Данной точке отсечения соответствует показатель чувствительности, равный 81,1% и показатель специфичности – 72,2%. Таким образом можно говорить о том, что нижний порог вероятности успешного применения ГКС в монотерапии = 0,697. При данном показателе достигается максимальная чувствительность и специфичность модели.

При введении в уравнение значений показателей факторов риска конкретного пациента, можно рассчитать значение P (вероятность эффективного применения ГКС). P может принимать значение от 0 до 1. При P ≥0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют, как высокую, а при P <0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют, как низкую.

Дополнительные результаты исследования

У больных (n=18), которым монотерапия ГКС не оказала значимого эффекта и не привела к стабилизации состояния, в среднем через 5,5 (3-6) дней от начала терапии ГКС наблюдалась негативная динамика в виде нарастания уровня маркеров воспаления (СРБ) и усиления выраженности респираторных нарушений. При сравнении показателей этой группы до назначения ГКС и до начала применения МКА, выявлены достоверные различия по всем изученным параметрам, за исключением количества лимфоцитов (таблица 5). Наличие достоверных различий по уровню СРБ (61,5 (33,9-80,9) vs 83 (44,5-121,9) г/л), оценке по шкале NEWS (повышение показателя в 2,5 раза), оценке по шкале 4С Mortality (повышение показателя в 1,6 раз), повышению ИСНЛ (в 2,7 раза), усугублению респираторных нарушений (снижение Sat О2 и увеличение ЧДД) являлись показаниями для эскалации противовоспалительной терапии с помощью МКА к ИЛ-6 и указывали на недостаточную эффективность ГКС в плане стабилизации состояния.

 

Нежелательные явления

Нежелательных явлений в исследовании зарегистрировано не было.

 

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Прогнозирование эффективности планируемой терапии ГКС у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 по показателям количества лимфоцитов, тромбоцитов и уровню температуры тела является общедоступным способом, который позволяет своевременно оптимизировать схему проведения противовоспалительной терапии.

 

Обсуждение основного результата исследования

При изучении пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 было показано наличие достоверных различий по показателям количества тромбоцитов, лимфоцитов и выраженности лихорадки у пациентов с эффективным и неэффективным применением ГКС. Доказано, что лимфопения, тромбоцитопения и фебрильная лихорадка отмечаются уже при госпитализации пациентов в относительно ранние сроки заболевания (7,9±3,0 сутки). Наличие этой триады связанно с низкой вероятностью позитивного эффекта ГКС на течение заболевания и позволяет использовать эти показатели в качестве прогностических признаков. Однако в отличие от предшествующих, настоящее исследование показано, что исходный уровень С-реактивного белка, ИСНЛ, возраст изученной когорты, а также наличие сопутствующих заболеваний, достоверно не оказывали влияния на эффект применения ГКС и, поэтому, в прогностическую модель не были включены [9, 10, 21].

Одной из первых моделей для прогнозирования летального исхода у пациентов с вирусной пневмонией является модель MuLBSTA [22]. Данная прогностическая модель позволяет проводить оценку наступления летального исхода, используя такие показатели как: данные КТ ОГК, абсолютное количество лимфоцитов, наличие бактериальной инфекции, наличие факта курения, артериальная гипертензия и возраст. Однако, следует отметить, что в исследование были включены пациенты с вирусной пневмонией, вызванной различными респираторными вирусами (вирус гриппа, аденовирус, коронавирус, РС-вирус и другие).

Результаты одноцентрового ретроспективного когортного исследования продемонстрировали, что повышенная концентрация ИЛ-6, СРБ и количества лейкоцитов, снижение абсолютного количества лимфоцитов, а также степень тяжести поражения легочной ткани по данным КТ ОГК являются факторами риска госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии [23]. Построенная на основе этих показателей математическая модель имела высокий показатель точности – 80%, чувствительности – 72% и специфичности – 86%. Полученная нами математическая модель сопоставима по показателям точности, чувствительности и специфичности. Однако при сходстве с результатами этого исследования, следует отметить, что в качестве факторов риска в построенной нами модели используются показатели абсолютного количества лимфоцитов, тромбоцитов и уровень температуры тела, зарегистрированные в период выбора тактики лечения при госпитализации или появлении данных о недостаточной эффективности применения, то есть в конкретные временные рамки. По другим показателям (концентрация СРБ, количество лейкоцитов, тяжесть по данным КТ ОГК) в изучаемых нами группах достоверных различий получено не было – что не позволило включить их в качестве факторов риска в математическую модель.

Результаты другого исследования, посвященного прогнозированию риска развития тяжелого течения COVID-19 показали, что наиболее значимыми показателями, которые используются в модели, являются оценка тяжести оп шкале APACHE II, количество лейкоцитов и лимфоцитов, время от появления симптомов до поступления в стационар, и SatO2 [24]. Построенная модель показала высокие показатели точности, чувствительности и специфичности – 92%, 88% и 92,7% соответственно. Необходимо отметить, что в изученной нами когорте пациентов со среднетяжелым течением инфекции, такие показатели, как количество баллов по шкале APACHE II, применяется только в исследовательских целях, но не в рутинной практике, а существенное снижение показателя SatO2 – наблюдалось при появлении тяжелой дыхательной недостаточности, что также не было характерно для изученной когорты пациентов. При построении нашей модели, был также проведен анализ всех указанных выше показателей, однако только абсолютное количество лимфоцитов имело прогностическую ценность. При сопоставлении дизайна исследований, несмотря на изучение в качестве конечных точек разных исходов, изучаемые нами группы на момент сравнения имели схожие показатели течения инфекции (среднетяжелое).

Анализ 26 показателей, включающих демографические данные, сопутствующую патологию, показатели клинического и биохимического анализов крови, показал, что только ИСЛН имел важное прогностическое значение [25]. Пороговый уровень ИСНЛ высокой вероятности развития критического состояния составил ≥3,13. При сравнении модели с использованием показателя ИСНЛ определены более высокие показатели площади под ROC-кривой (0,867), чувствительности (66,7%) и специфичности (97,8%), чем у моделей MuLBSTA и CURB-65. Так же показано, что интеграция показателя ИНСЛ в уже существующие прогностические модели MuLBSTA и CURB-65 повышает качество прогноза. Изученная нами когорта пациентов сопоставима по степени тяжести с когортой пациентов в указанном исследовании (состояние 72,1% пациентов расценено как легкое или среднетяжелое), достоверной разницы в изучаемых группах по показателю ИСНЛ (3,0 vs 3,1) также получено не было. Однако, в группе пациентов с низкой эффективностью применения ГКС, в среднем через 5,5 дней регистрировалось достоверное повышения ИСНО (3,1 vs 8,6, p <0,05), что указывает на существенную важность не только одномоментной, но и динамической оценки показателей воспаления на фоне проводимой патогенетической терапии.

Таким образом, на момент проведения нашего исследования уже были предложены различные модели, позволяющие прогнозировать тяжесть течения COVID-19 и риски развития неблагоприятного исхода. Имелись данные показывающие, что тромбоцитопения и степень ее выраженности связана с тяжестью состояния и высокой вероятностью неблагоприятного исхода [26, 27]. Несмотря на это, показатель количества тромбоцитов не нашел широкого применения в качестве предиктора для использования в математических моделях прогноза. Показатель уровня температуры тела в качестве предиктора неблагоприятного исхода так же не нашел практического применения в моделях, в виду того, что данные исследований не позволяли сделать однозначный вывод о наличии связи между лихорадкой и показателем летальности [28].

Особенностью нашего исследования является то, представленная модель построена на основании данных пациентов, которые на момент изучения расценивались как среднетяжелые согласно ВМР, а в качестве неблагоприятного исхода рассматривали не показатель летальности, а неэффективность терапии ГКС и необходимость последующей эскалации противовоспалительной терапии. После анализа демографических показателей, сопутствующей патологии, клинических, лабораторных и инструментальных данных, были выявлены и включены в прогностическую модель показатели, достоверно связанные с низким ответом на монотерапию ГКС. Примечательно, что такие показатели, как уровень С-реактивного белка ИСНЛ, возраст пациентов и наличие у них сопутствующих заболеваний не показали своей прогностической значимости на относительно ранних сроках заболевания и не были использованы в качестве предикторов при построении модели. Однако, у больных которым монотерапия ГКС не оказала значимого эффекта, в динамике наблюдалось нарастание уровня СРБ, ИСНЛ, тяжести состояния по шкалам NEWS и 4C Mortality, усиление выраженности респираторных нарушений. С учетом этого, важно проводить не только одномоментную, но и динамическую оценку показателей воспаления на фоне проводимой патогенетической терапии.

 

Ограничения исследования

Заключение

 

Разработана математическая модель прогноза эффективности терапии ГКС по актуальным данным количества лимфоцитов, тромбоцитов и уровню температуры тела. Математическая модель адекватная, имеет высокий показатель чувствительности и специфичности и может применяться в практической работе для прогнозирования эффективности применения ГКС у паципентов со среднетяжелым течением COVID-19.

 

Дополнительно

 

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

 

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Таблица 1. Основные показатели госпитализированных пациентов, получавших кортикостероиды (группа 1) или получавших последовательно глюкокортикоиды и моноклональные антитела (МКА) против ИЛ-6 или его рецептора (группа 2) перед применением ГКС

Показатели

Группа 1 (n=53)

Группа 2

(n=18)

P

r, P

Мужской пол, n (%)

38 (71,7)

13 (72,3)

 

 

Избыточная масса тела (ИМТ>25 кг/м2)

43 (81,1)

15 (83,3)

 

 

Ожирение (ИМТ>30 кг/м2)

18 (33,9)

10 (55,5)

 

 

Госпитализация от начала болезни (дни)

8 (5-9)

6 (5-8)

P>0,05

 

Назначение ГКС от начала болезни (дни)

8 (6-10)

7 (5-8)

P>0,05

 

Назначение МКА от начала болезни (дни)

-

11 (9-13)

 

 

Неэффективность лечения ГКС (дни)

-

5,5 (3-6)

 

 

Средняя суточная доза ГКС (дексаметазон, мг)

14,3 (12,7-15,3)

14,7 (14-16,7)

P>0,05

 

Количество лейкоцитов х 109

6,3 (5-7,7)

5,1 (4,2-6,8)

P>0,05

 

Количество лимфоцитов х 109

1,4 (0,9-1,9)

1,0 (0,7-1,3)

P<0,05*

Гамма= -0,32, Р<0,0144

Количество нейтрофилов х 109

4,3 (2,9-5,2)

3,6 (2,9-4,4)

P>0,05

 

Количество тромбоцитов х 109

172

(127-215)

138,5

(120-160)

P<0,05*

R= -0,28, Р<0,05

Показатель СРБ мг/л

 

59,3

(23,4-74,2)

61,5

(33,9-80,9)

P>0,05

 

Температура СО

37,9

(37,5-38,5)

38,5

(38,5-39,0)

P<0,05*

R= -0,38, Р<0,05

Компьютерная томография органов грудной клетки, КТ 1–4

2 (1–2)

1 (1–2)

P>0,05

 

Возраст (лет)

57 (46-63)

60 (50-68)

P>0,05

 

Оценка по шкале NEWS (баллы)

2 (2-2)

2 (1-2)

P>0,05

 

Sat О2 без инсуфляции кислорода

95 (93-97)

95 (93-96)

P>0,05

 

Частота дыхательных движений/ мин

18 (18-20)

18 (18-20)

P>0,05

 

Индекс массы тела (кг/м2)

28,4

(26,9-31,9)

31,2

(29,4-33,4)

P<0,05

 

Индекс соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (ИСНЛ)

3,0 (1,8-5,4)

3,1 (2,2-6,3)

P>0,05

 

Фибриноген г/л

4,7 (3,2-6,3)

4,8 (3,8-5,5)

P>0,05

 

Индекс коморбидности Чарльсон (баллы)

2 (1-3)

2 (1-3)

P>0,05

 

Оценка по шкале 4С Mortality (баллы)

4,0 (3,0-8,0)

5,5 (4,0-9,0)

P>0,05

 

Table 1. Main indicators of hospitalized patients who received corticosteroids (group 1) or who received sequentially glucocorticoids and monoclonal antibodies (MA) against IL-6 or its receptor (group 2) before using corticosteroids

 

Рисунок 1. Сроки назначения МКА к ИЛ-6 или его рецептору от начала применения ГКС (обозначены синими точками, n=18)

Figure 1. Timing of the appointment of MCA to IL-6 or its receptor from the start of the use of GCS (indicated by blue dots, n=18)

Таблица 2. Результаты взаимосвязи между эффективностью монотерапии ГКС и факторами риска

№ п/п

Факторы риска

Регрессионный коэффициент B

SD

χ2

Вальда

P

ОШ

 
 

1.

Количество лимфоцитов

1,19

0,595

4,031

0,045

3,303

 

2.

Количество тромбоцитов

0,014

0,007

4,030

0,045

1,014

 

3.

Температура

-1,118

0,512

5,346

0,021

0,306

 

4.

B0

42,65

19,591

4,739

0,029

3,331

 

Table 2. Results of the relationship between the effectiveness of glucocorticosteroids monotherapy and risk factors

 

Таблица 3. Классификационная таблица для информации по модели

Table 3. Classification table for model information

Результат исследования

Предсказанное значение

Итого

Процент совпадения

Неэффективность ГКС

Эффективность ГКС

Неэффективность ГКС

7

11

18

38,9%

Неэффективность ГКС

5

48

53

90,6%

 

Рисунок 2. ROC-кривая оценки качества логистической регрессионной модели прогноза эффективности терапии ГКС

Figure 2. ROC-curve for assessing the quality of the logistic regression model for predicting the effectiveness of GCS therapy

Таблица 4. Результаты ROC-анализа

Table 4. ROC analysis results

Чувствительность, %

Специфичность, %

Площадь под кривой

Оптимальный порог отсечения

Стандартная ошибка

Асимптоматический 95 доверительный интервал

Нижняя граница

Верхняя граница

81,1

72,2

0,811

0,697

0,055

0,703

0,920

 

Таблица 5. Лабораторные показатели госпитализированных пациентов, получавших последовательно ГКС и МКА (группа 2) перед назначением ГКС и перед назначением МКА

 

 

Table 5. Laboratory indicators of hospitalized patients receiving sequentially GKS and MKA (Group 2) before the appointment of the GKS and before the appointment of MKA

Показатель

Перед назначением ГКС

(n=18)

Перед назначением МКА

(n=18)

P

Сутки болезни, на которые назначен ГКС/МКА

7 (5-8)

11 (9-13)

P<0,05*

Лейкоциты (х109/л)

5,1 (4,2-6,8)

10,1 (7,9-12,0)

P<0,05

Лимфоциты (х109/л)

1,0 (0,7-1,3)

1,0 (0,7-1,2)

P>0,05*

Нейтрофилы (х109/л)

3,4 (3,9-4,4)

7,6 (6,4-10,2)

P<0,05*

Тромбоциты (х109/л)

138,5 (120-160)

200 (149-245)

P<0,05*

СРБ (мг/л)

61,5 (33,9-80,9)

83 (44,5-121,9)

P<0,05*

Температура СО

38,5 (38,5-39,0)

37,7 (37,1-38,1)

P<0,05*

Оценка по шкале NEWS (баллы)

2 (1-2)

5 (3-5)

P<0,05*

Sat О2 без инсуфляции кислорода

95 (93-96)

90 (88-93)

P<0,05*

Частота дыхательных движений/ мин

18 (18-20)

24 (20-24)

P<0,05*

ИСНЛ

3,1 (2,2-6,3)

8,6 (5,3-12,8)

P<0,05*

Фибриноген (г/л)

4,8 (3,8-5,5)

5,2 (3,9-6,4)

P>0,05

Оценка по шкале 4С Mortality (баллы)

5,5 (4,0-9,0)

9,0 (6,0-13,0)

P<0,05*

 

×

About the authors

Dmitry O Efremov

Branch No. 1 of the «National Medical Research Center for High Medical Technologies» of the Ministry of the Defense of the Russian Federation, Russia, Krasnogorsk.

Author for correspondence.
Email: Efremov-d24@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7889-6052
SPIN-code: 7115-2713

начальник инфекционного центра филиала №1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр высоких медицинских технологий имени А. А. Вишневского» Минобороны России

Russian Federation

Vladimir B. Beloborodov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: belvb1070@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0544-4167
SPIN-code: 4233-2046

проф., зав. каф. инфекционных болезней ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Eco-vector



СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: 014448 от 08.02.1996
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80652 от 15.03.2021
.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies