Practical aspects of HIV multiresistance in modern clinical practice The article presents an analysis of a special clinical case of a patient with perinatal HIV-infection and the development of HIV multi-resistance to antiretroviral drugs (ARVd). This observation demonstrates the difficulty in choosing the effective antiretroviral therapy (ART) taking into account the established sensitivity of HIV to ARVd and the possibility of their progredient administration. It is certainly necessary to analyze all ART regimens with the results of HIV resistance to ARVd using to improve the effectiveness of therapy is in each case.



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

The aim of the work is to analyze the clinical case of a patient with perinatal HIV-infection and the development of HIV multi-resistance to antiretroviral drugs.

Methods: retrospective analysis of medical documentation data with an in-depth study of the results of determining HIV resistance to antiretroviral drugs during using various antiretroviral therapy regimens.

Results: Despite the use of various antiretroviral drug regimens, including drugs with fundamentally new mechanisms of action for HIV replication, it was not possible to achieve suppression of the HIV viral load in the blood of this patient.

Conclusions: this clinical observation demonstrates the difficulties in choosing the effective antiretroviral therapy, taking into account the established sensitivity of HIV to ARVd and the possibility of their progressive use. In each case, a thorough analysis of all ART regimens is necessary to determine the resistance of HIV to the ARVd used to increase the effectiveness of therapy.

Full Text

Достигнутые в последние годы противоэпидемические, клинические и социальные успехи в борьбе с ВИЧ / СПИДом существенно изменили отношение общества к этой болезни. С начала XXI века в мире и в России темпы роста заболеваемости и смертности от ВИЧ-инфекции являются крайне актуальной проблемой здравоохранения. По данным ВОЗ в мире зарегистрировано 37,9 млн ВИЧ-инфицированных, из них 1,7 млн выявлены в 2018 году [1,  2]. По сведениям Роспотребнадзора заболеваемость ВИЧ-инфекцией с 2016 по 2018 гг. составила в среднем 58,7 на 100 тыс. населения страны, без тенденции к снижению. В 2019 г. наивысшие уровни распространённости заболевания отмечены в Иркутской, Кемеровской, Новосибирской, Оренбургской, Свердловской, Самарской, Тюменской, Ульяновской областях, Пермском крае и Ханты-Мансийском автономном округе [3 – 5]. Течение эпидемии ВИЧ-инфекции играет важную роль в демографической, политической и социальной сферах, а также является значимым экономическим бременем. Одним из путей противодействия эпидемии ВИЧ / СПИДа служит создание АРВП и совершенствование АРТ, которая посредством подавления вирусной репликации восстанавливает функцию иммунной системы, снижает риск развития оппортунистических и других ассоциированных заболеваний, сохраняет социализацию пациентов и влияет на прогноз болезни [5 – 7]. В настоящее время для клинического применения доступно более 40 препаратов, воздействующих на разные механизмы воспроизведения ВИЧ. Несмотря на документально подтверждённую эффективность АРТ, у части пациентов репликация ВИЧ не может быть подавлена в достаточной мере из-за появления устойчивых штаммов ВИЧ [4, 6 – 8]. В литературе имеются сведения о применении препаратов, обладающих высоким генетическим барьером к развитию устойчивости ВИЧ, у пациентов с резистентностью вируса к АРВП [9 – 14]. К таким средствам относятся препараты из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ) 2 поколения, ингибиторов протеазы ВИЧ (ИП), ингибиторов интегразы ВИЧ (ИИ) нового поколения, ингибиторы слияния (фузии) ВИЧ (ИнС) и ингибиторы CCR5-рецепторов, которые продемонстрировали свою перспективность в лечении ВИЧ-инфекции, вызванной устойчивым вирусом [10,  15 – 19]. В настоящее время ведутся разработки препаратов с принципиально новыми путями воздействия на ВИЧ, обладающий множественной устойчивостью к АРВП. Так, в марте 2018 года Управлением по контролю за качеством продуктов и медицинских препаратов США был одобрен к применению препарат Ибализумаб (IBA), который относится к рекомбинантным моноклональным антителам человека, предотвращающим активизацию ВИЧ клеточных ко-рецепторов после его прикрепления к CD4+-рецепторам [20,  21]. Данный препарат рекомендован к применению пациентам с МР ВИЧ и неадекватным вирусологическим ответом на применяемые ранее схемы АРТ. В июне 2018 года в Китае одобрен для применения у ВИЧ-инфицированных пациентов с МР ВИЧ к АРВП инъекционный препарат из группы ИС ВИЧ нового поколения Альбувиртид (ABT) [22]. Продолжается исследование по эффективности и безопасности применения препарата с принципиально новым механизмом действия Фостемсавир (FTR), предназначенного для ведения пациентов с МР ВИЧ. Препарат предотвращает проникновение и прикрепление ВИЧ к CD4+-лимфоцитам за счёт изменения конфигурации вирусного протеина gp120, который необходим вирусу для взаимодействия с CD4+-рецепторами. Результаты III фазы исследования BRIGHTE продемонстрировали, что 54 % участников, получивших FTR в рандомизированной группе, и 38 % в открытой группе исследования достигли неопределяемой ВН к 48 нед исследования [23]. Высокий уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией, активная миграция населения, широкий охват АРТ пациентов создают предпосылки для увеличения лекарственной устойчивости вирусной популяции, а опасность увеличения распространённости этих штаммов в регионе требует тщательного динамического мониторинга. Лечение ВИЧ-инфекции у пациентов с МР ВИЧ к АРВП требует внимательного и осторожного подбора препаратов с учетом чувствительности ВИЧ к ним, межлекарственного взаимодействия и доступности их использования в клинической практике.

 

Клинический пример.

Пациент П., 1999 г.р. (23 года), состоит на диспансерном учёте в МГЦ СПИД с диагнозом: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4В, фаза прогрессирования на фоне АРТ: орофарингеальный кандидоз, правосторонняя пневмония неясной этиологии, дефицит массы тела >10 %, ВИЧ-энцефалопатия; в анамнезе – частые повторные бронхиты, диарея неясной этиологии. МР ВИЧ к АРВП. Сопутствующий диагноз: Нефроптоз справа 1 степени. Частичное удвоение правой почки. Кистозная трансформация шишковидной железы.

Из анамнеза: мать пациента, активный потребитель психоактивных веществ, 05.07.1999 г. поставлена на диспансерный учёт в МГЦ СПИД, антитела к ВИЧ впервые выявлены в июне 1999 г. (при обследовании в родильном доме в апреле 1999 г. антитела к ВИЧ не обнаруживались). До 1,5 мес кормила ребёнка грудью. 17.08.1999 г. в сыворотке крови ребёнка выявлена ДНК ВИЧ. Иммунный статус (ИС) 04.10.1999 г. – CD4+ – 28 % (1460 мкл-1), иммунорегуляторный индекс (ИРИ) – 0,7. Назначена АРТ (табл. 1).

 

Таблица 1. Пациент П. Анамнез АРТ в период 1999 – 2007 гг.

Определяющие точки

CD4+,
мкл-1

РНК ВИЧ, коп/мл

Схема АРТ

Примечание

10.1999 г.

1.460 (28 %)

-

AZT

 

2000 г. (1,5 года)

1.100 (24 %)

-

AZT, 3TC, NFV

ОРВИ, инфекция мочевыводящих путей, гидронефроз

12.2000 г.

700 (25 %)

440.000

AZT, 3TC, NFV

 

2001 г.

200 (10 %)

-

AZT, 3TC, NFV

тошнота (AZT)

02.2002 г.

-

-

d4T, 3TC, NFV

иммунозаместительная терапия, тошнота (NFV)

08.2002 г.

459 (18 %)

209.000

d4T, 3TC, LPV / r

тошнота (LPV / r)

2003 г.

-

-

d4T, 3TC, NFV

 

01.2004 г. (5 лет)

191 (8 %)

852.000

d4T, ddI, LPV / r

 

04.2004 г.

343 (10 %)

95

d4T, ddI, LPV / r

снижение массы тела

2005 г. (6 лет)

417 (16 %)

400

d4T, ddI, LPV / r

 

2006 г.

651 (22 %)

626 – 799

d4T, ddI, LPV / r

 

2007 г. (8 лет)

263 (16 %)

1.060.000

d4T, 3TC, LPV / r

определение резистентности ВИЧ, (табл. 2)

 

Как видно из представленных данных, АРТ у пациента П. назначена впервые в 1999 г. (в возрасте 6 мес): Зидовудин (AZT) 2,5 мл × 3 р / сут. Через год лечения АРТ продолжена комбинацией AZT, Ламивудина (3TC) и Нелфинавира (NFV) в соответствующей возрастной дозировке. За год наблюдения пациент перенёс острую респираторную вирусную инфекцию, инфекцию мочевыводящих путей, впервые выявлен гидронефроз. В контрольных исследованиях на протяжении двух лет (до 2002 г.) на фоне приёма АРТ ИС продолжал снижаться (CD4+-лимфоциты – 24 % →10 %), виремия сохранялась на высоком уровне (440.000 коп / мл).

В феврале 2002 г. в связи с постоянной тошнотой и рвотой AZT был заменён на Ставудин (d4T), а в августе NFV – на Лопинавир / Ритонавир (LPV / r). С иммунозаместительной целью осуществлялись инфузии Иммуноглобулина человека нормального. Указанная терапия способствовала некоторой положительной динамике в виде подавления виремии ВИЧ (209.000 коп / мл) и двукратного увеличения уровня CD4+-лимфоцитов (18 %).

Плохая переносимость LPV / r и отказ от их приёма в 2003 г. послужили поводом для возврата к предыдущей схеме: d4T, 3TC, NFV, что негативно сказалось на показателях ИС и ВН при динамическом лабораторном наблюдении. Терапия была расценена, как неэффективная, и это послужило поводом к ревозврату с января 2004 г. в схему лечения LPV / r и замене d4T Диданозином (ddI).

Объективный осмотр пациента при удовлетворительном общем состоянии показал снижение массы тела (10 %). В апреле 2004 г. отмечена положительная динамика в значительном снижении РНК ВИЧ (95 коп / мл) и незначительном повышении количества CD4+-лимфоцитов.

В дальнейшем (2004 – 2007 гг.) при регулярном наблюдении и обследовании в МГЦ СПИД, несмотря на проведение адекватной АРТ, показатели ИС существенно не изменялись (CD4+-лимфоциты 16 % – 22 %), а ВН прогрессивно возрастала (95 – 1.060.000 коп/мл).

В 2007 г. ввиду иммунологической и вирусологической неэффективности разных схем АРТ (последняя d4T, 3TC, LPV / r) у пациента впервые выполнено определение резистентности ВИЧ к АРВП, полученные результаты представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Определение резистентности ВИЧ к АРВП от 08.08.2007 г.

 

Наименование исследования

Результат

определение резистентности ВИЧ к НИОТ

Ziagen (Abacavir, ABC)

высокая

Viread (Tenofovir, TDF)

отсутствует

Epivir (Lamivudine, 3TC)

возможная

Emtriva (Emtricitabin, FTC)

возможная

Hivid (Zalcitabine, ddC)

высокая

Retrovir (Zidovudine, AZT)

высокая

Videx (Didanosine, ddI)

высокая

Zerit (Stavudine, d4T)

высокая

определение резистентности ВИЧ к ИП

Agenerase (Amprenavir, APV)

высокая

Lexiva (Amprenavir, FOS)

высокая

Crixivan (Indinavir, IDV)

высокая

Fortovase (Saquinavir, SQV)

высокая

Kaletra (Lopinavir + Ritonavir, LPV / r)

высокая

Norvir (Ritonavir, RTV)

высокая

Viracept (Nelfinavir, NFV)

высокая

определение резистентности ВИЧ к ННИОТ

Rescriptor (Delavirdine, DLV)

высокая

Sustiva (Efavirenz, EFV)

возможная

Viramune (Nevirapine, NVP)

высокая

 

 

Из представленных данных видно, что в группе НИОТ выявлена высокая резистентность ВИЧ к ddC, ddI, d4T, AZT, ABC, возможная – к FTC, 3TC, отсутствие резистентности к TDF; в группе ННИОТ выявлена высокая резистентность ВИЧ к NVP, DLV, возможная – к EFV; в группе ИП – высокая резистентность к FOS, NFV, LPV, RTV, APV, SQV, IDV, ATV. На основании проведенного исследования были установлены причины неэффективности АРТ у ребенка на протяжении 9 лет лечения – выявлена высокая резистентность ВИЧ к применяемым препаратам d4T, AZT, 3TC, NFV, LPV, RTV, также сформирована перекрестная резистентность ВИЧ к препаратам, которые не входили в схемы лечения, что значительно сузило спектр выбора возможных АРВП.

На основании данных определения резистентности ВИЧ к АРВП терапия была временно прекращена. АРТ возобновлена в январе 2008 г. при показателях CD4+-лимфоцитов 6 % (117 мкл-1), РНК ВИЧ 333.400 коп / мл препаратами: Абакавир (ABC), 3TC, Эфавиренз (EFV). С апреля 2008 г. к схеме был добавлен Энфувиртид (ENF) 2 мг / кг × 2 р / сут подкожно, лечение которым продолжалось в течение 4 мес. (табл. 3).

 

Таблица 3. Пациент П. АРТ, январь – август 2008 г.

Дата

CD4+,
мкл-1

РНК ВИЧ, коп/мл

Схема АРТ

Примечание

10.2007 г.

-

-

АРТ не применялась

 

01.2008 г.

117 (6 %)

333.400

ABC, 3TC, EFV

 

04.2008 г.

-

-

ABC, 3TC, EFV, ENF

Т-20 (ENF) в течение 4 мес

08.2008 г.

52 (4 %)

777.000

ABC, 3TC, EFV, ENF

НИОТ – резистентность: высокая – ddC, ddI, d4T, AZT, ABC, 3TC, FTC;

отсутствует – TDF;

ННИОТ – резистентность: высокая – NVP, DLV, EFV;

ИП – резистентность: отсутствует – FOS, NFV, LPV, RTV, APV, SQV, IDV, ATV

 

При динамическом наблюдении на фоне проводимой АРТ было отмечено отсутствие эффективности применяемых АРВП в виде негативной динамики лабораторных показателей: количества CD4+-лимфоцитов и ИРИ в ИС (4 % –52 мкл-1, ИРИ – 0,05) и возрастания ВН (777.000 коп/мл), что послужило причиной повторного определения резистентности ВИЧ, результаты которого отражены в табл. 3.

При повторном анализе у 9-летнего пациента П. резистентность ВИЧ выявлена ко всем препаратам групп НИОТ и ННИОТ, зарегистрированным в РФ на 2008 г., за исключением Тенофовира (TDF), который до 18 лет в таблетированной форме не разрешен к применению. Сохранялась чувствительность вируса к ИП ВИЧ. Таким образом, ENF и EFV были отменены и дальнейшее лечение в 2009 – 2010 гг. было продолжено схемой, состоящей из ABC, 3TC и LPV / r. Параллельно пациенту регулярно проводилось определение резистентности ВИЧ к АРВП (табл. 4).

 

Таблица 4. Пациент П. АРТ, январь 2009 – 2010 гг.

 

Дата

CD4+,
мкл-1

РНК ВИЧ, коп/мл

Схема АРТ

Примечание

2009 г. (9 лет)

49 (5 %)

492.000

ABC, 3TC, LPR / r

НИОТ – резистентность: высокая – ddC, ddI, d4T, AZT, ABC, FTC, 3TC;

возможная – TDF;

ННИОТ – резистентность: высокая – NVP, DLV, EFV; возможная – ETR;

ИП – резистентность:

высокая – FOS, NFV, APV, SQV, IDV, ATV;

возможная – TPV, LPV; отсутствует: DRV

2009 г.

 

 

различные схемы АРТ

диарейный синдром, токсико-аллергический дерматит

2010 г.

(10 лет)

57 (4 %)

873.000

отмена АРТ

НИОТ – резистентность: высокая – ddC, ddI, d4T, AZT, ABC, FTC, 3TC, TDF;

ННИОТ – резистентность: высокая – NVP, DLV, EFV; возможная – ETR;

ИП – резистентность:

высокая – FOS, NFV, APV, SQV, IDV, ATV;

возможная – TPV, LPV; отсутствует – DRV

 

Проведенное определение резистентности ВИЧ к АРВП в 2009 г. выявило сохранение МР ВИЧ к АРВП, за исключением Дарунавира (DRV), а попытки изменения схем лечения не имели успеха, как по лабораторным показателям (ВН и ИС), так и по общесоматическому статусу ребёнка (появление диарейного синдрома и токсико-аллергического дерматита).

С апреля 2010 г. с учётом результатов определения резистентности ВИЧ назначена АРТ: DRV 20 мг / кг × 2 р / сут, LPV/ r 300 / 75 мг/м2 × 2 р / сут, EFV 15 мг / кг × 1 р / сут. На фоне новой схемы АРТ через месяц лечения были отмечены положительная динамика показателей ИС и снижение ВН ВИЧ: количество CD4+-лимфоцитов 7 % –180 мкл-1; ИРИ – 0,09; РНК ВИЧ – 8.000 коп / мл. Лабораторные данные пациента П. (ИС, ВН) и результаты определения резистентности ВИЧ к АРВП на фоне проведения АРТ в течение последующих 10 лет с апреля 2010 г. по март 2020 г. представлены в табл. 5 и рис. 1.

 

Таблица 5. Пациент П. АРТ, апрель 2010 г. – март 2020 г.

 

Дата

CD4+,
мкл-1

РНК ВИЧ, коп/мл

Схема АРТ

Примечание

04.2010 г.

57 (4 %)

873.000

DRV, LPV / r, EFV

 

05.2010 г.

180 (7 %)

8.000

DRV, LPV / r, EFV

 

12.2010 г.

224 (10 %)

< 40

DRV, LPV / r, EFV

 

02.2013 г.

 

25.987

DRV, LPV / r, EFV

НИОТ – резистентность:

высокая – ddC, ddI, d4T, AZT, ABC, TDF;

возможная – 3TC, FTC;

ННИОТ – резистентность:

высокая – NVP, EFV;

возможная – ETR;

ИП – резистентность:

высокая – FOS, NFV, LPV APV, SQV, IDV, ATV;

возможная – TPV;

отсутствует – DRV

04.2014 г.

 

 

ETR, 3TC, RAL

 

11.2014 г.

73 (4 %)

75.057

DRV, LPV / r, TDF

НИОТ – резистентность:

высокая – ddC, ddI, d4T, AZT, ABC, TDF;

возможная – FTC, 3TC;

ННИОТ – резистентность:

высокая – NVP, EFV, ETR;

ИП – резистентность:

отсутствует – TPV;

возможная – DRV;

высокая – FOS, NFV, LPV APV, SQV, IDV, ATV

03.2015 г.

104 (5 %)

200.136

DRV, RTV, 3TC, RAL

НИОТ – резистентность:

высокая – ddC, ddI, d4T, AZT, ABC, TDF, 3TC, FTC;

ННИОТ – резистентность:

высокая – NVP, EFV, ETR;

ИП – резистентность:

высокая – FOS, NFV, LPV APV, SQV, IDV, ATV;

возможная – DRV, TPV

07.2017 г. – 05.2018 г.

130 (7 %)

140

DTG 50 мг × 2 р / сут, DRV, RTV

 

09.2018 г.

 

8.108

DTG 50 мг × 2 р / сут, DRV, RTV

НИОТ – резистентность:

высокая – ddC, ddI, d4T, AZT, ABC, TDF;

возможная – 3TC, FTC;

ННИОТ – резистентность:

высокая – NVP, EFV, ETR;

ИП – резистентность:

высокая – FOS, NFV, LPV APV, IDV;

возможная – SQV, DRV, ATV;

отсутствует – TPV

09.2018 г. – 11.2018 г.

115 (6 %)

84.515

DTG 50 мг × 2 р / сут, DRV, RTV, 3TC, ESV

см. рис. 1

11.2018 г.

115 (6 %)

84.515

DRV, RTV, DTG 50 мг × 2 р / сут, 3TC

10.2019 г.

54 (3 %)

73.840

DRV, RTV, DTG 50 мг × 2 р / сут, 3TC

03.2020 г.

37 (2 %)

177.646

DRV 2400 мг / сут, RTV 200 мг / сут, TDF 300 мг / сут, 3TC 300 мг / сут, Albuvirtid 320 мг на 1, 2, 3, 8 дни, далее 1 р / нед в / в

 

Из представленных данных видно, что в конце 2010 г. на фоне проводимой АРТ впервые достигнута вирусологическая эффективность лечения (ВН < 40 коп / мл) при продолжающейся иммуносупрессии (CD4+-лимфоциты 10 % – 224 мкл-1) с сохранением МР ВИЧ к АРВП. Вероятнее всего достижение неопределяемой ВН произошло в результате применения DRV, к которому сохранялась чувствительность ВИЧ.

С февраля 2013 г. вновь имело место повышение ВН ВИЧ до 25.987 коп/мл и в дальнейшем вплоть до 2020 г. отмечалось ундулирующее изменение уровня РНК ВИЧ в крови с периодами подъёма до 177.646 коп/мл и снижения до 140 коп/мл; ИС (количество CD4+-лимфоцитов колебалось от 10 % – 224 мкл-1 до 2 % – 37 мкл-1.

Определение резистентности к АРВП и анализ мутаций проводились в динамике, условный фрагмент показателей которых отражен в табл. 6.

Таблица 6. Мутации резистентности ВИЧ у пациента П.

 

Дата

Ген протеазы

Ген обратной транскриптазы

22.02.2013 г.

L10F, L33I, M46I, I54V, V82A, L90M

A62V, D67N, T69Sins, L74V, A98G, V108I, Y181C, V184V, G190S, T215F, K219H

24.03.2014 г.

L10F, M46I, I50V, I54L, I84V, L90M

A62V, D67N, L74V, V118I, V108I, Y181C, G190S, T215F, F227L

05.11.2014 г.

L10F, M46I, I54L, I84V, L90M

A62V, L74V, A98G, V108I, V118I, V179F, Y181C, M184V, G190S, T215F

17.02.2015 г.

L10F, K20T, L33I, M46I, I50V, I54L, T74S, L90M

A62V, L67N, T69Sins, L74V, A98G, V108I, Y181C, G190S, T215F

27.07.2015 г.

L10F, M46I, I50V, I54L, L90M

A62V, D67N, L74V, A98G, V108I, V118I, Y181C, M184V, G190S, T215F

18.11.2015 г.

L10F, K20T, I50V, I54L, L90M

A62V, D67N, T69S, T69ins, L74V, A98G, V108I, Y181C, G190S, T215F

 

Неоднократно менялись схемы АРТ: в начале 2014 г. Этравирин (ETR) 400 мг / сут, 3TC 300 мг / сут, Ралтегравир (RAL) 800 мг / сут, в ноябре 2014 г. – DRV 1200 мг / сут, LPV / r 800 мг / 200 мг /сут, Тенофовир (TDF) 300 мг / сут, с марта 2015 г. – DRV 1200 мг / сут, Ритонавир (RTV) 200 мг /сут, 3TC 300 мг / сут, RAL 800 мг / сут, в июле 2017 г. – Долутегравир (DTG) 100 мг / сут, DRV 1200 мг / сут, RTV 200 мг /сут.

В 2018 г. в очередной раз проведено определение резистентности ВИЧ к АРВП и получен результат: отсутствие – к Типранавиру (TPV), возможная – к Саквинавиру (SQV), DRV, Атазанавиру (ATV), 3TC, Эмтрицитабину (FTC), высокая – к другим препаратам групп НИОТ, НИИОТ и ИП. В связи с полученными данными определения резистентности ВИЧ к АРВП в сентябре 2018 г. принято решение усилить АРТ и к прежней схеме (DTG 100 мг / сут, DRV 1200 мг / сут, RTV 200 мг / сут) добавить 3TC 300 мг / сут и Элсульфавирин (ESV) 20 мг / сут, однако вирусологической и иммунологической эффективности лечения достигнуто не было (ИС: количество CD4+-лимфоцитов 6 % – 115 мкл-1; ВН: 84.515 коп/мл). С ноября 2018 г. АРТ продолжена по схеме: DRV 1200 мг / сут, RTV 200 мг / сут, DTG 100 мг / сут, 3TC 300 мг / сут.

При определении чувствительности ВИЧ к АРВП в 2018 г., в том числе к препарату новой группы из класса антагонистов CCR5-корецепторов Маравирок (MVC; проведен анализ тропизма ВИЧ к рецепторам и установлено, что антагонист CCR5-корецепторов MVC не может быть использован) и новым препаратам из группы ингибиторов интегразы ВИЧ (Биктегравир (BIC), Элвитегравир (EVG)), которые пациент никогда не получал, получен отрицательный результат (рис. 1).

Рисунок 1. Пациент П. Определение резистентности ВИЧ к АРВП от 16.11.2018 г.

Учитывая отсутствие эффективности разных схем АРТ, включающих все препараты, зарегистрированные в Российской Федерации, формирование МР ВИЧ ко всем препаратам (применяемым и неприменяемым), решением врачебной комиссии (ВК) по контролю за назначением АРТ пациентам, находящимся на амбулаторном лечении в поликлиническом отделении МГЦ СПИД, от 26.12.2018 г. и решением консилиума врачей Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России от 20.12.2018 г. пациенту П. по жизненным показаниям назначены препараты принципиально новых классов, не зарегистрированных в Российской Федерации (закупка препаратов осуществляется в соответствии с приказом Минздрава России от 02.08.2012 г. № 58н «Об утверждении Административного регламента Министерства здравоохранения Российской Федерации по предоставлению государственной услуги по выдаче разрешений на ввоз на территорию Российской Федерации конкретной партии <...> незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных <...> для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента»): гуманизированное моноклональное антитело IgG4 IBA и ИнС ABT. Оформлены соответствующие документы для осуществления Департаментом здравоохранения города Москвы индивидуальной закупки препаратов.

В связи с ухудшением общего состояния (забывчивость, нарушение памяти, слабость) 03.12.2018 г. пациент П. с целью комплексного обследования был госпитализирован в ГБУЗ «ИКБ № 2 ДЗМ». По результатам обследования: СМЖ – без патологических отклонений, РНК ВИЧ в СМЖ – 2.298 коп/мл; ПЦР, микроскопия, латекс-агглютинация СМЖ – геномов оппортунистических возбудителей не выявлено. МРТ головного мозга от 12.12.2018 г. – очаговых патологических изменений в веществе головного мозга не выявлено; кистозная трансформация шишковидной железы. УЗИ почек в 12.02.2019 г. – гидронефроз правой почки; на КТ почек: признаки пиелокаликоэктазии справа (аномалия развития почечных сосудов? уретеровазальный конфликт справа?). Стриктура правого мочеточника? Гидронефроз справа. Опущение правой почки. Снижение выделительной функции правой почки. При сцинтиграфии почек с Пентатехом 99mTc от 19.07.2019 г. выявлено нарушение секреторно-выделительной функции правой почки средней степени с преобладанием нарушения выделения – гидронефроз справа. С 01.08.2019 г. по 09.08.2019 г. пациент П. находился на стационарном лечении в ГКБ им. Е.О. Мухиной ДЗМ, где было проведено оперативное лечение: лапароскопическая пластика лоханочно-мочеточникового сегмента справа с установкой внутреннего мочеточникового стента. 15.10.2019 г. появились жалобы на резь и боль при мочеиспускании. При повторной госпитализации проведена операция по удалению внутреннего мочеточникового стента. При обследовании в октябре 2019 г.: CD4+-лимфоциты 3 % – 54 мкл-1, ИРИ – 0,04, РНК ВИЧ – 73.840 коп / мл, ДНК ЦМВ – < 20 коп / мл, других клинически значимых изменений в общеклиническом и биохимическом анализах крови не выявлено. 06.02.2020 г. закуплен и поставлен на склад «Центра лекарственного обеспечения ДЗМ» только препарат ABT, препарат IBA не закуплен.

Клинический случай пациента П. был обсужден с профессором медицины Боннского университета Юргеном К. Рокштро, – рекомендовано воздержаться от назначения AZT. Учитывая наличие с 2007 г. у пациента П. документально подтвержденной МР ВИЧ ко всем АРВП, зарегистрированным на территории РФ, сохранение высокого уровня РНК ВИЧ в крови, несмотря на проводимую терапию, выраженного иммунодефицита, решением ВК по контролю за назначением АРТ от 06.02.2020 г. установлено, что продолжение лечения имеющимися лекарственными препаратами приведёт к дальнейшему нарастанию уровня РНК ВИЧ в крови и, как следствие, прогредиентному снижению ИС, присоединению вторичных заболеваний и фатальному финалу. По жизненным показаниям пациенту рекомендовано начать лечение ВИЧ-инфекции с 11.03.2020 г. препаратом из группы ИнС ВИЧ – ABT в / в 320 мг в 1-2-3-8 дни, далее 1 р. в нед (строго в условиях стационара) с коррекцией существующей схемы АРТ: перорально DRV 2400 мг / сут, RTV 200 мг / сут, 3TC 300 мг / сут, TDF 300 мг / сут. DTG – отменен.

Препарат ABT был закуплен ДЗМ в феврале 2020 г. Учитывая прогрессирование ВИЧ-инфекции, в соответствии с решением ВК от 06.02.2020 г. по жизненным показаниям пациенту П. 13.03.2020 г. начато лечение ВИЧ-инфекции по вышеприведённой схеме. Нежелательных реакций на фоне проведения АРТ не отмечалось, однако эффективности применения данной схемы лечения не получено, ВН сохранялась в пределах 88.695 – 294.058 коп / мл.

Таким образом, после изменения схемы АРТ и добавления нового препарата ABT не было получено ожидаемого положительного эффекта: в мае 2020 г. сохранялась высокая виремия ВИЧ до 111 416 коп / мл, снижение количества CD4+-лимфоцитов до 24 мкл-1.

26.05.2020 г. пациент П. был госпитализирован в ГБУЗ «ИКБ № 2 ДЗМ» в связи с лихорадкой до 39° С, умеренной слабостью. В ходе обследования заподозрен туберкулёз лёгких, терапия антибиотиками широкого спектра действия была неэффективна. Начата пробная терапия противотуберкулёзными препаратами, на фоне которой отмечено повышение печеночных трансаминаз. В связи с отсутствием эффекта от проводимой АРТ, развитием токсического гепатита, АРТ временно отменена. В ТКБ № 3 им. проф. Г.А. Захарьина подтверждён диагноз туберкулёза правого лёгкого и ВГЛУ (МБТ-), с 06.08.2020 г. назначена противотуберкулёзная терапия per os: Изониазид 0,6 мг; Пиразинамид 1,5 мг; Этамбутол 1,2 мг; Рифабутин, 0,3 мг.

Препарат IBA был закуплен ДЗМ в мае 2020 г. Однако, учитывая наличие токсического гепатита, необходимость первоочередного лечения туберкулёза лёгких, ВГЛУ, возможности развития ВСВИС у пациента с выраженным иммунодефицитом на фоне приёма гуманизированного моноклонального антитела IBA, АРТ отложена до купирования проявлений активного туберкулезного процесса и нормализации печеночных показателей.

С 23.12.2020 г. решением ВК от 11.12.2020 г. была возобновлена АРТ по схеме: моноклональное антитело IBA, внутривенно после растворения в 250 мл 0,9% хлорида натрия в насыщающей дозе 2000 мг, затем в поддерживающей дозе 800 мг каждые 2 нед, ИнС АВТ в / в дозе 320 мг 1 р. в нед, DRV 1200 мг / сут, RTV 200 мг / сут, DTG 100 мг / сут. Инфузии препаратов ABT и IBA производились исключительно в условиях стационара.

В декабре 2020 г. пациент был консультирован фтизиатром: рекомендовано продолжить лечение pr os по схеме: Изониазид 0,6 мг; Этамбутол 1,2 мг; Рифабутин 0,15 мг.

Учитывая отсутствие эффективности лечения препаратом АВТ, решением ВК от 25.12.2020 г. АРТ была продолжена по схеме: гуманизированное моноклональное антитело IBA в / в после растворения в 250 мл 0,9 % изотонического раствора натрия хлорида в поддерживающей дозе 800 мг каждые 2 нед, DRV 1200 мг / сут, RTV 200 мг / сут, DTG 100 мг / сут.

Показатели ИС и уровня РНК ВИЧ в крови от 18.01.2021 г. на фоне проводимой АРТ составили 13 (1%) мкл-1 и 14 588 коп / мл соответственно.

В связи с наличием в схеме лечения пациента П. только одного эффективного препарата IBA для полного подавления ВН ВИЧ в крови, 27.01.2021 г. в соответствии с решением ВК была подана электронная заявка в программу раннего доступа пациентов к незарегистрированному в РФ лекарственному препарату МНН Фостемсавир (FTR, Rukobia). Рекомендуемая схема АРТ: моноклональное антитело IBA в / в после растворения в 250 мл 0,9 % изотонического раствора натрия хлорида в поддерживающей дозе 800 мг каждые 2 нед, DRV 1200 мг / сут, RTV 200 мг / сут, FTR (Rukobia) 1200 мг / сут.

08.03.2021 г. электронная заявка в программе быстрого доступа на получение незарегистрированного в РФ препарата FTR (Rukobia), таблетки 600 мг для пациента П. была одобрена.

С 28.05.2021 г. пациент П. согласно решению ВК получал АРТ по схеме: IBA внутривенно после растворения в 250 мл 0,9 % изотонического раствора натрия хлорида в поддерживающей дозе 800 мг каждые 2 нед, FTR (Rukobia) 1200 мг / сут, DRV 1200 мг / сут, RTV 200 мг / сут.

На фоне проводимой терапии было достигнуто подавление ВН ВИЧ в крови (от 22.07.2021 г. РНК ВИЧ в крови менее 40 коп / мл), отмечалось незначительное повышение трансаминаз, неустойчивый стул на фоне приёма DRV, но в целом переносимость новой схемы – сохранялась удовлетворительной. ДНК ЦМВ в крови не обнаруживалась. Однако с 03.09.2021 г. снова появилась и стала нарастать ВН ВИЧ в крови. Показатели иммунного статуса за период с сентября по декабрь 2021 г. представлены в табл. 7.

 

Таблица 7. Пациент П. АРТ, сентябрь – декабрь 2021 г.

 

Дата

CD4+, мкл-1

РНК ВИЧ, коп / мл

03.09.2021 г.

36 (2 %)

159

16.09.2021 г.

24 (2 %)

47.902

14.10.2021 г.

54 (3 %)

214.582

19.10.2021 г.

-

235.203

28.10.2021 г.

43 (3 %)

212.476

25.11.2021 г.

68 (3 %)

129.945

24.12.2021 г.

47 (3 %)

103.259

 

С больным неоднократно проводились беседы о необходимости строгого соблюдения режима приема АРТ. Пациент отмечал, что иногда забывал принять лекарства вовремя, или принимал их один раз в день. Проведен анализ крови на резистентность, согласно которому у пациента П. по-прежнему диагностируется её высокий уровень ко всем антиретровирусным препаратам, за исключением DRV (возможная) и TPV (отсутствие), анализ резистентности на ИИ не проводился.

Таким образом, до настоящего времени у пациента П. не удалось достигнуть стойкой иммунологической и вирусологической эффективности АРТ. Несмотря на проводимое лечение, включающее ИП ВИЧ DRV, ингибитор проникновения ВИЧ FTR и в / в введение моноклонального антитела IBA, мы наблюдаем у пациента продолжающееся прогредиентное снижение показателей ИС и повышение ВН ВИЧ в крови, появление клинических симптомов вторичных заболеваний, указывающих на прогрессирование ВИЧ-инфекции и неблагоприятный витальный прогноз.

На основании представленного двадцатилетнего клинического наблюдения и лечения пациента с перинатальным инфицированием ВИЧ можно сделать вывод, что отсутствие желаемого эффекта от АРТ, включая ключевые лабораторные маркеры, представляет собой серьёзную проблему для врачей-клиницистов и здравоохранения в целом. При рефрактерности показателей ИС и ВН ВИЧ на фоне приёма АРТ необходимо обследование ВИЧ-инфицированных на резистентность вируса к АРВП. Крайне важное значение имеет и база знаний, включающая надлежащий массив клинико-лабораторных наблюдений по обсуждаемой теме. Данная проблема требует дальнейшего изучения и тщательного индивидуального подхода для эффективного лечения ВИЧ-инфекции.

×

About the authors

Dinara Nabiullina

Moscow City Centre for AIDS Prevention and Treatment

Author for correspondence.
Email: dinara.nab@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1862-245X
SPIN-code: 5137-7597

infectionist, outpatient department

Russian Federation, 15, 8 Sokolinaya Gora Str., building 5, Moscow, Russia, 105275

Alexey Mazus

Moscow City Centre for AIDS Prevention and Treatment

Email: lettermazus@spid.ru
ORCID iD: 0000-0003-2581-1443

д.м.н. руководитель Московского городского центра профилактики и борьбы со СПИДом Департамента здравоохранения города Москвы (МГЦ СПИД ДЗМ), главный внештатный специалист по проблемам диагностики и лечения ВИЧ-инфекции МЗ РФ и Департамента здравоохранения города Москвы

Russian Federation, 15, 8 Sokolinaya Gora Str., building 5, Moscow, Russia, 105275

Agunda Khamatova

Moscow City Centre for AIDS Prevention and Treatment; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: khamatova_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0312-1380

аспирант кафедры детских инфекционных болезней Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; врач-педиатр амбулаторно-поликлинического педиатрического отделения Московского городского центра профилактики и борьбы со СПИДом Департамента здравоохранения города Москвы

Russian Federation, 15, 8 Sokolinaya Gora Str., building 2, Moscow, Russia, 105275; 28, Geroev Panfilovthev Str., M0scow, Russia, 125373

Nataliya Litvinova

Moscow City Centre for AIDS Prevention and Treatment

Email: nlitvinova25@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1257-2594

врач-инфекционист поликлинического отделения МГЦ СПИД ДЗМ

Russian Federation, 15, 8 Sokolinaya Gora Str., building 5, Moscow, Russia, 105275

Margarita Nagibina

Moscow City Centre for AIDS Prevention and Treatment

Email: infector03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5327-9824

д.м.н. проф. кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ, врач-инфекционист отделения профилактики ВИЧ-инфекции МГЦ СПИД

Russian Federation, 15, 8 Sokolinaya Gora Str., building 5, Moscow, Russia, 105275

Tatiyana Chebotareva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: t_sheina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6607-3793

д.м.н. проф. кафедры детских инфекционных болезней Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Russian Federation, 28, Geroev Panfilovthev Str., M0scow, Russia, 125373

Timur Bessarab

Moscow City Centre for AIDS Prevention and Treatment

Email: bessarab@spid.ru
ORCID iD: 0000-0001-6565-7407
SPIN-code: 1859-2381

заслуженный врач РФ, к.м.н. заведующий отделением профилактики ВИЧ-инфекции МГЦ СПИД ДЗМ

Russian Federation, 15, 8 Sokolinaya Gora Str., building 5, Moscow, Russia, 105275

Evgeniy Ivannikov

Moscow City Centre for AIDS Prevention and Treatment

Email: patin1961@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4981-0824

заведующий поликлиническим отделением МГЦ СПИД ДЗМ

Russian Federation, 15, 8 Sokolinaya Gora Str., building 5, Moscow, Russia, 105275

Nikita Smirnov

Moscow City Centre for AIDS Prevention and Treatment; Infectious Diseases Hospital № 2

Email: came4u@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4991-3241

врач-инфекционист 10 инфекционного отделения МГЦ СПИД ДЗМ ГБУЗ «ИКБ № 2 ДЗМ»

Russian Federation, 15, 8 Sokolinaya Gora Str., building 2, Moscow, Russia, 105275

Victoria Mashael

Infectious Diseases Hospital № 2

Email: v.mashael@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5444-1918

врач-инфекционист инфекционного отделения ГБУЗ «ИКБ № 2 ДЗМ»

Russian Federation, 15, 8 Sokolinaya Gora Str., building ABK, Moscow, Russia, 105275

Yulia Vlatshkaya

Moscow City Centre for AIDS Prevention and Treatment

Email: dr.vlatskaya@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-1408-0879

к.м.н. заведующая амбулаторно-поликлиническим педиатрическим отделением МГЦ СПИД ДЗМ

Russian Federation, 15, 8 Sokolinaya Gora Str., building 2, Moscow, Russia, 105275

References

  1. WHO (2019). World Health Organization. Newsletter. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids.
  2. Kayongo А., Gonzalo-Gil E., Gümüşgöz E. et al. Identification of Elite and Viremic Controllers from a Large Urban HIV Ambulatory Center in Kampala, Uganda J Acquir Immune Defic Syndr. 2018 Nov 1; 79(3): 394–398.
  3. Nechaeva О. HIV epidemic situation in Russia. 2019: 104 (In Russ).
  4. Nechaeva О., Podymova А. Impact of HIV infection on demographic situation in Russia. Med alyans. 2018; 1: 6-16. (In Russ).
  5. Belyakov N.A., Ogurtsova S.V., Azovtseva O.V., et al. Analysis of the main epidemiological indicators of HIV infection and the results of multi-year application of antiretroviral therapy (by the materials from the North-West of Russia). Infection diseases: news, opinions, training. 2020; 9 (1): 19-27. doi: 10.33029/2305-3496-2020-9-1-19-27.
  6. Vostroknutov M. Analysis of lethal outcomes in patients with HIV/tuberculosis co-infection undergoing inpatient treatment in penitentiaries. Consilium Medicum. 2019; 21 (3): 33–36. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/20751753.2019.3.190208.
  7. Azovtseva O.V., Bogacheva T.E., Veber V.R., Arkhipov G.S. Analysis osnonye cause of death in HIV-infected patients. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders. 2018; 10(1):84-91. (In Russ.) https://doi.org/10.22328/2077-9828-2018-10-1-84-91).
  8. Bartlett J.A., DeMasi R., Quinn J., et al. Overview of the effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral naive HIV-1 infected adults. AIDS, 2001; 15: 1369-1377.
  9. Oette M., Kaiser R., Daumer M., et al. Primary HIV drug resistance and efficacy of first-line antiretroviral therapy guided by resistance testing. JAIDS (Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes), 2006; 41(5): 573-81.
  10. Kravchenko A.V., Golokhvastova E.L., Vinogradova E.N., Volova L.Y. HAART in HIV-infected patients with multiple-drug HIV resistance. Epidemiology and infectious diseases. 2008; 3: 46-51 (In Russ).
  11. Tang M., Shafer R. HIV-1 Antiretroviral Resistance. Scientific Principles and Clinical Applications. Drugs 2012; 72 (9): 1-25.
  12. Bobkova M.R. Drug resistance of HIV. Moscow: Chelovek, 2014, 288 p. (In Russ.).
  13. Zakharova N.G., Dvorak S.I., Guba Z.V. at al. The causes of unfavorable outcomes among patients taking HAART. Part II. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders. 2015;7(4):52-63. (In Russ.) https://doi.org/10.22328/2077-9828-2015-7-4-5-8.
  14. Lebedeva N.N., Zverev S.Y., Kulagin V.V. at al. HIV drug resistance early warning indicators and their assessment in some regions of Russia. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders. 2018; 10(4): 67-75. (In Russ.) https://doi.org/10.22328/2077-9828-2018-10-4-67-75.
  15. Castagna A., Ferrara M, Galli L., et al. Long-term efficacy of dolutegravir in treatment-experienced subjects failing therapy with HIV-1 integrase strand inhibitor-resistant virus. J Antimicrob Chemother 2018; 73: 177–182.
  16. Rusconia S., Adornib F., Taua P., at al. Dolutegravir (DTG)-containing regimens after receiving raltegravir (RAL) or elvitegravir (EVG): Durability and virological response in a large Italian HIV drug resistance network (ARCA). Journal of Clinical Virology 2018; 105: 112-117.
  17. Castagna A., Maggiolo F., Penco G., at al. Dolutegravir in antiretroviral-experienced patients with Raltegravir- and/or Elvitegravir - resistant HIV-1: 24-week results of the phase III VIKING-3 study. The Journal of Infectious Diseases 2014; 210:354–62.
  18. Akil B., Blick G., at al. Dolutegravir versus placebo in subjects harbouring HIV-1 with integrase inhibitor resistance associated substitutions: 48-week results from VIKING – 4, a randomized study. Antiretroviral therapy 2015; 20: 343-348.
  19. Allavena С., Katlama C., Cotte K, at al. Long-term efficacy and safety of etravirine-containing regimens in a real-life cohort of treatment-experienced HIV-1-infected patients. Infectious disease 2016; 48 (5): 392–398.
  20. New drug for multidrug-resistant HIV. Nature Biotechnology 2018; 36 (4): 291.
  21. Beccari M., Mogle B, at al. Ibalizumab, a novel monoclonal antibody for the management of multidrug-resistant HIV-1 infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2019; 63(6): 110 -19.
  22. Zhang H., Jin R., Yao C., at al. Combination of long-acting HIV fusion inhibitor albuvirtide and LPV/r showed potent efficacy in HIV-1 patients. AIDS Res Ther 2016; 13: 8.
  23. Kozal M., Aberg J., at al. Fostemsavir in Adults with MultidrugResistant HIV-1 Infection. New Engl and Journal of Medicine 2020; 382: 1232-43.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Eco-vector



Свидетельство о регистрации СМИ № 014448 от 08.02.1996 г. выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). 
Свидетельство о регистрации СМИ ЭЛ № ФС 77 - 80652 от 15.03.2021 г. выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies