THERAPY OF RECURRENT HEPATITIS C AFTER TRANSPLANTATION OF THE LIVER WITH DIRECT ACTING ANTI-HEPATITIS C VIRUS DRUGS: EXPERIENCE OF THREE RUSSIAN CENTERS

Full Text

Введение В этиологической структуре заболеваний печени, приводящих к необходимости проведения ортотопической трансплантации (ОТП), инфекция HCV сохраняет лидирующие позиции в России и мире [1]. Если инфекция HCV не была излечена до ОТП, то её рецидив после ОТП наблюдается в 100% случаев. Возвратная инфекция HCV после ОТП вызывает 2 варианта болезни: «классический» хронический гепатит и фиброзирующий холестатический гепатит (ФХГ). Этот последний вариант наблюдается после ОТП в 2 - 9% случаев, характеризуется особо тяжёлым течением и в отсутствие эффективной противовирусной терапии (ПВТ) фатально приводит к потере трансплантата [2]. В последние годы наметилась тенденция к уменьшению числа ОТП, связанных с терминальными стадиями хронического гепатита C, что главным образом связывают с изменением парадигмы ПВТ [3]. С заменой режимов ПВТ, содержащих препараты пегилированного интерферона (ПИФН), на комбинацию препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) появилась возможность значительно увеличить частоту эрадикации инфекции HCV на всех стадиях хронического гепатита, включая декомпенсированный цирроз и возвратный гепатит у реципиентов печени. Современные режимы ПВТ отличает удобство применения (все ПППД принимаются внутрь) и сокращение продолжительности лечения до 12 нед (или максимум до 24 нед). Частота получения стойкого вирусологического ответа через 12 нед после завершения ПВТ (СВО12) у реципиентов печени в результате применения ПППД достигает 90% и выше, а переносимость терапии сопоставима с переносимостью плацебо. Следует отметить, что СВО12 рассматривается как эквивалент полного очищения организма от инфекции HCV и ассоциируется у реципиентов печени с улучшением выживаемости трансплантатов и реципиентов, а также стабилизацией и регрессией фиброза трансплантата [4, 5]. Для лечения гепатита C применяются 3 класса ПППД, различающихся по механизму действия. Это ингибиторы сериновой протеазы вируса II поколения, ингибиторы полимеразы, а также ингибиторы комплекса NS5A, играющего важную роль в репликации HCV. К моменту подготовки настоящей публикации в каждом классе препаратов для клинического применения в мире зарегистрировано от 2 до 6 лекарственных форм и большое число их комбинаций (фиксированных и произвольных). Бурный рост числа одобренных для клинического применения режимов ПВТ привёл к необходимости частого (практически ежеквартального) пересмотра международных рекомендаций по лечению гепатита C [6]. Более того, в ряде случаев результаты контролируемых клинических испытаний, полученных в когортах иммунокомпетентных пациентов, экстраполируются на реципиентов печени без проведения дополнительных испытаний в этих группах больных. Например, фиксированная лекарственная комбинация софосбувир/велпатасвир рекомендована для лечения возвратного гепатита у реципиентов печени, инфицированных HCV 2 и 3 генотипов, опираясь на высокую эффективность и безопасность применения этой комбинации при лечении иммунокомпетентных больных гепатитом C и отсутствие потенциальных лекарственных взаимодействий с иммуносупрессантами. В этих условиях особое значение приобретают результаты ретроспективного анализа применения новых режимов ПВТ в реальной клинической практике. Мы представляем анализ результатов применения ПППД для лечения возвратной инфекции HCV, полученных в повседневной клинической практике трёх региональных российских центров трансплантации печени. Материалы и методы Критериями включения в исследование были: 1) обнаружение РНК HCV в крови на момент трансплантации печени; 2) проведение ПВТ, не содержащей препаратов интерферона, после ОТП; 3) длительность наблюдения по завершении ПВТ не менее 12 нед (СВО12) или подтверждение вирусологического рецидива (прорыва) в процессе или по завершении терапии. Восемьдесят девять реципиентов печени получили 91 курс ПВТ препаратами прямого действия, не включающей ПИФН. Два пациента получали ПВТ повторно. У всех пациентов, кроме одного, РНК HCV определялась в крови после ОТП. В одном случае после ОТП был продолжен курс ПВТ, начатый до ОТП. Характеристика режимов терапии представлена в табл. 1. Все пациенты перенесли ОТП по поводу цирроза в исходе хронического гепатита C, в том числе в сочетании с гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) в 22 (24%) случаях. У одного пациента (Краснодар) после ОТП развился ФХГ, проведена ретрансплантация печени, после которой назначена ПВТ. В двух других случаях (Екатеринбург) ОТП проведена по поводу цирроза, вызванного сочетанной инфекцией B и C и B, C, D (HBsAg+ на момент ОТП). Пациенты получали противовирусную профилактику энтекавиром, после ОТП возврат инфекции HBV не наблюдался. В одном случае (Москва) реципиент печени получал ПВТ после трансплантации почки, проведённой через 40 мес после ОТП по поводу хронического гломерулонефрита, ассоциированного с инфекцией HCV. В качестве основного компонента поддерживающей иммуносупрессии все больные получали ингибитор кальциневрина (ИК) - циклоспорин или такролимус. В зависимости от принятого в Центре протокола проводилась монокомпонентная иммуносупрессия (Москва и Екатеринбург), или пациенты получали также препараты микофеноловой кислоты (Краснодар). Наблюдавшиеся в Московском центре 13 из 53 пациентов во время проведения ПВТ получали эверолимус в сочетании с ИК. Минимальные дозы (4 мг/сут) метилпреднизолона получали только 2 пациента, один из которых являлся реципиентом почки. Демографическая, клиническая и вирусологическая характеристика включённых в исследование пациентов представлена в табл. 2. Фиброз трансплантата оценивался на основании фиброэластометрии печени у 70 пациентов, у 34 из них имеются результаты гистологического исследования ткани печени. В 10 случаях пациентам проводилось исследование мутаций устойчивости HCV к противовирусным препаратам. Результаты На момент проведения анализа все, кроме одного пациента, живы. Один больной умер от прогрессирования ГЦР. Медиана наблюдения за пациентами с момента ОТП составила 44 мес, с момента завершения ПВТ - 14 мес. У всех пациентов на момент завершения ПВТ вирус гепатита C в крови не выявлялся. Стойкий вирусологический ответ на 12 неделе был получен по завершении 82 из 89 первичных курсов, что составило 92%. Двум больным, у которых первый курс ПВТ оказался не эффективен, были проведены повторные курсы ПВТ, приведшие к СВО12. Проанализирована эффективность и безопасность применения шести режимов ПВТ, не включавших препараты интерферона. Фиксированную комбинацию, в которую вошли паритапревир, бустированный ритонавиром, омбитасвир и дасабувир (ПрОД), получали 3 пациента, инфицированные HCV 1b генотипа, в течение 12 нед без рибавирина (1) и в течение 24 нед с рибавирином (2). У всех пациентов получен СВО12. Комбинацию даклатасвира и асунапревира (ДАК/АСУНА) без рибавирина в течение 24 нед получали 4 пациента, инфицированные HCV 1b генотипа. У трёх из них получен СВО12. Софосбувир с рибавирином (СОФ/РИБ) в течение 20 - 24 нед получали 6 пациентов, в том числе с 1 генотипом HCV (4) и 3 генотипом HCV (2): СВО12 получен у пяти из них. Комбинацию софосбувира и симепревира (СОФ/СИМ) получали в течение 12 нед 5 пациентов, инфицированных HCV 1b генотипа. У двух из них ПВТ была дополнена рибавирином. СВО12 получен у трёх из пяти пациентов. Фиксированную комбинацию софосбувира и ледипасвира (СОФ/ЛЕД) получали 16 пациентов, инфицированных HCV 1b генотипа, в течение 12 (6) или 24 (10) нед. В том числе в шести случаях - в сочетании с рибавирином. У всех 16 пациентов получен СВО12, включая больного с ФХГ. Наконец, наибольшее число курсов ПВТ (57) было проведено комбинацией СОФ/ДАК. СВО12 получен по завершении 54 (94,7%) из 57 курсов. Детальная характеристика этой подгруппы по генотипу HCV, длительности терапии и добавлению рибавирина представлена в табл. 3. Рецидивы наблюдались по завершении 1 из 6 курсов ПВТ, включающей СОФ/РИБ; 2 из 5 курсов СОФ/СИМ ± РИБ; 1 из 4 курсов ДАК/АСУНА и 3 (5,3%) из 57 курсов СОФ/ДАК ± РИБ. Все больные с рецидивом были инфицированы HCV генотипа 1b. Таким образом, у больных с генотипом 1b частота СВО12 составила 89%; у больных, инфицированных HCV 3 генотипа - 100%. Характеристика пациентов, у которых наблюдался рецидив после ПВТ, представлена в табл. 4. Коррекция дозы ИК осуществлялась при начале терапии ПрОД согласно рекомендациям. Суточная доза циклоспорина у одного пациента снижалась в 6 раз от исходной дозы (до 25 мг/сут.) с переходом на однократный приём препарата. При этом концентрация циклоспорина в крови, оцененная через 24 ч после приема препарата, варьировала в пределах 50 - 180 нг/мл. В двух других случаях пациенты получали ПрОД на фоне иммуносупрессии такролимусом в сочетании с микофенолатом мофетила. Доза такролимуса при лечении ПрОД снижалась до 0,5 мг/нед. При этом концентрация такролимуса в крови составляла 6 - 10 нг/мл. После завершения ПрОД пациентам проводилась коррекция дозы такролимуса до ежедневного приёма, при поддержании уровня концентрации в пределах 8 нг/мл. Перед применением других режимов ПВТ коррекция доз иммуносупрессивных препаратов не проводилась. По завершении ПВТ в большинстве случаев (73) доза ИК не потребовала изменения. У семи пациентов, у которых был получен СВО12, возникла необходимость в увеличении дозы ИК. В 11 случаях доза ИК по завершении ПВТ была снижена, включая трёх больных с рецидивом HCV. Результаты фиброэластометрии трактовались как соответствующие начальному или умеренному фиброзу (УФ) при значениях плотности печени до 8,5 кПа, выраженному фиброзу или циррозу (ВФ) - до 8,5 кПА и более [7]. Все больные, получавшие ПрОД, имели УФ; так же 2 из 4 пациентов, получавших ДАК/АСУНА. В одном случае плотность печени до начала ПВТ соответствовала ВФ (9,3 кПа), у четвертого пациента ФЭМ не проводилась. Из 6 больных, получавших софосбувир с рибавирином, у трёх показатели ФЭМ соответствовали УФ, у двух - ВФ. У одного из них после завершения ПВТ наблюдался рецидив. У шестого пациента ФЭМ не проводилась. У двух пациентов с УФ после терапии СОФ/СИМ(РИБ) наблюдался рецидив HCV; у больного с ВФ и двух с неуточнённым фиброзом удалось получить СВО12. Фиброэластометрия проведена до начала терапии СОФ/ЛЕД в 12 из 16 случаев. В семи случаях зарегистрирован УФ, в пяти - ВФ. Еще у одного пациента гистологически подтверждён ФХГ. До начала терапии СОФ/ДАК (РИБ) ФЭМ проведена в 43 из 57 случаев. У 11 пациентов зарегистрирован ВФ; в остальных 32 случаях данные ФЭМ до начала терапии соответствовали УФ. Рецидивы случились у двух больных на фоне ВФ, в одном случае данные ФЭМ не уточнены. Поскольку наше исследование носило ретроспективный характер, тщательная регистрация нежелательных явлений не велась. У нескольких пациентов развилась анемия, связанная с приёмом рибавирина, и доза препарата была снижена. В одном случае пациентка прервала ПВТ на 20-й нед(при запланированной продолжительности в 24 нед) из-за тяжёлой анемии. Как выяснилось, анемия носила смешанный характер (гемолитическая на фоне приёма рибавирина и постгеморрагическая на фоне эндометриоза). У другого пациента, получавшего СОФ/ДАК, на фоне ПВТ отмечено нарастание почечной недостаточности, предположительно связанное с нефротоксичностью ИК. Отмена такролимуса и конверсия иммуносупрессии на эверолимус не привела к снижению содержания креатинина в крови. В течение последующих 18 мес наблюдения у пациента сохраняется снижение клубочковой фильтрации до 50 - 55 мл/мин. У одной пациентки на фоне терапии СОФ/ДАК без рибавирина наблюдалось значительное (в 2 раза от исходного уровня; 8-кратно по отношению к норме) увеличение активности АЛТ и АСТ, несмотря на зарегистрированную вскоре после начала ПВТ авиремию HCV. Аналогичная картина наблюдалась у другого нашего пациента, получавшего ПрОД на фоне приёма циклоспорина. При гистологическом исследовании ткани печени не получено данных за отторжение и лекарственное поражение. Увеличение иммуносупрессии не привело к снижению активности АЛТ и АСТ. Исключались сопутствующие инфекции всеми известными вирусами гепатита и герпетической группы, хирургические и иные причины. Показатели активности АЛТ и АСТ сохранялись высокими до окончания лечения и нормализовались через 2 мес после завершения ПВТ. Мы не нашли убедительных объяснений для наблюдаемой картины. Полный биохимический ответ на ПВТ также не был получен у трёх больных со стеатогепатитом на фоне метаболического синдрома и у двух больных с сопутствующей билиарной патологией (стриктура анастомоза и ишемическая холангиопатия). У всех этих пациентов получен СВО12. У одного пациента на фоне ПВТ зафиксирован рецидив ГЦР; в другом случае рецидив ГЦР наблюдался по завершении ПВТ и привёл к смерти больного. В обоих случаях ОТП проведена при размерах опухолевых узлов, выходящих за пределы Миланских критериев. Появление HBsAg и ДНК HBV на фоне ПВТ нами наблюдалось у трёх пациентов, в четвёртом случае признаки реактивации HBV были зафиксированы до начала ПВТ. Обсуждение Впервые в России мы обобщили и ретроспективно проанализировали опыт применения ПППД у реципиентов печени с возвратной инфекцией HCV в рутинной клинической практике трёх региональных Центров трансплантации печени. Многоцентровой характер исследования позволил включить значительное число наблюдений. Применение современных ПППД у реципиентов печени продемонстрировало высокую эффективность (92%), что подтверждает результаты, сообщаемые исследователями из других регионов мира. Выше мы отмечали быстрое изменение международных клинических рекомендаций при лечении инфекции HCV, в связи с чем некоторые из применявшихся нами режимов терапии в настоящее время признаны не оптимальными и не рекомендованы для клинического применения. Такова комбинация СОФ/РИБ, применявшаяся нами на заре эры ПППД (2015 г.) у шести пациентов. Согласно результатам клинических испытаний, у иммунокомпетентных пациентов эффективность данного режима ПВТ может превышать 90% [8]; у реципиентов печени частота СВО12 составляет 70% [9]. В нашей небольшой группе больных успех получен в 5(83%) случаях. Рецидив наблюдался у больного с ВФ (циррозом?) трансплантата, не ответившего ранее на тройную терапию ПИФН, рибавирином и телапревиром. Интересно, что у этого пациента не было выявлено мутаций лекарственной устойчивости ни в одном из участков NS3, NS5A, NS5B (см. табл. 4). Повторный курс ПВТ софосбувиром, даклатасвиром и рибавирином в течение 24 нед привёл к излечению этого пациента. Другим режимом ПВТ на основе ПППД, который в настоящее время не рекомендован для рутинного клинического применения у реципиентов печени, является фиксированная лекарственная комбинация ПрОД. Эта комбинация ПППД была первой ПВТ, не включавшей препараты ПИФН, зарегистрированной в России для лечения гепатита C под торговым названием Викейра Пак. Её применение эффективно только у больных, инфицированных HCV 1 и 4 генотипа. Первоначальные рекомендации по её применению у реципиентов печени основаны на результатах исследования CORAL-1 [10], в котором СВО12 получен у 33 (97%) из 34 реципиентов печени с возвратным гепатитом C. Все включённые в исследование реципиенты имели УФ трансплантата и получали ПрОД в сочетании с рибавирином 24 нед. Главным ограничением широкого применения этого режима ПВТ у реципиентов солидных органов является необходимость уменьшения доз ИК при очень тщательном мониторинге их концентраций. Дозу циклоспорина рекомендуется снижать в 5 раз, а такролимуса - более чем в 50 раз от исходной дозы, начиная с 0,5 мг/нед, из-за сильных лекарственных взаимодействий. Период полувыведения такролимуса на фоне терапии ПрОД составляет 272 ч. Согласно протоколу CORAL-1, вопрос о сроках приёма первой дозы такролимуса после начала терапии оставлен на усмотрение врача. Только 9 пациентов получили первую дозу такролимуса (0,5 мг) в первый(!) день исследования; у 20 пациентов приём первой дозы такролимуса был отложен (медиана составила 9 cут) [11]. К счастью, три наших пациента завершили курс ПрОД без серьёзных нежелательных явлений. Однако мы наблюдали тяжёлые токсические реакции у реципиентов печени, получавших ПрОД по рекомендации врачей других учреждений, из-за отсутствия должного контроля над концентрацией ИК. Важно отметить также, что применение ПрОД не совместимо с приёмом ингибиторов mTOR, к которым относится эверолимус. В настоящее время этот режим ПВТ исключён из международных клинических рекомендаций по лечению гепатита C у реципиентов печени [6, 12]. Комбинация ДАК/АСУНА была предложена производителями для регистрации в странах Азии и России, где большая часть популяции больных гепатитом C имеют 1b генотип вируса. Именно в этих странах проводились регистрационные испытания, продемонстрировавшие высокую эффективность этой комбинации. Частота СВО12 в общей популяции больных хроническим гепатитом C составляла 82 - 90%, а в отсутствие мутации Y93H - 92% [13, 14]. Эта лекарственная комбинация рекомендована Азиатско-тихоокеанским сообществом гепатологов [15] и была зарегистрирована для клинического применения в России вскоре после ПрОД. Применение комбинации ДАК/АСУНА у реципиентов печени не требует одновременного назначения рибавирина, а также коррекции доз ИК. Допустимо совместное применение этих препаратов с эверолимусом. Эти преимущества по сравнению с ПрОД определили выбор комбинации ДАК/АСУНА у четырёх наших пациентов с 1b генотипом HCV, у которых ПВТ была инициирована в 2015-2016 гг. ПВТ оказалась успешной в трёх случаях. В последнем случае у пациентки выявлены сразу 3 мутации, с которыми ассоциирована устойчивость вируса к даклатасвиру (см. табл. 4). Учитывая относительно невысокую (по современным стандартам) эффективность комбинации ДАК/АСУНА, и принимая во внимание наш небольшой опыт, мы не считаем правильным её применение у реципиентов печени без предварительного тестирования на мутации в NS3 и NS5A участках HCV. Первым ингибитором сериновой протеазы HCV второго поколения, который был зарегистрирован для клинического применения в мире и в России в составе режимов, содержащих ПИФН, является симепревир. Как и комбинации ПрОД и ДАК/АСУНА, симепревир обладает противовирусной активностью только в отношении HCV 1 генотипа (и генотипа 4, который в России встречается крайне редко), поэтому комбинация СОФ/СИМ (± РИБ) изучалась прежде всего в группе больных с первым генотипом вируса. Опубликованы результаты мета-анализа девяти оригинальных исследований: 325 реципиентов печени получали комбинацию СОФ/СИМ (± рибавирин). Частота СВО12 составила 88% по результатам анализа совокупных данных. По-видимому, эффективность терапии такой комбинацией ПППД зависела от выраженности фиброза трансплантата. Частота СВО12 в группе больных с УФ составила 93,6%; а в группе больных с ВФ - 76,9%. Наиболее частыми нежелательными явлениями являлись слабость (21%), кожные проявления (сыпь, зуд и фотосенсибилизация - 15%), головные боли (9%) и желудочно-кишечные проявления (тошнота или диарея в 6% случаев) [16]. Другие авторы также сообщают о высокой частоте СВО12 (93 - 96%) в результате терапии возвратного гепатита C комбинацией СОФ/СИМ (± рибавирин) [17 - 19]. Issa с соавт. (2016) применяли комбинацию СОФ/СИМ для лечения ФХГ у 5 реципиентов печени. На фоне ПВТ вирус перестал выявляться в крови у всех пациентов; один из больных с множественной сопутствующей патологией умер от сепсиса на шестой неделе терапии. В остальных случаях получен СВО12 [20]. Пять наших пациентов получали ПВТ комбинацией СОФ/СИМ в течение 12 нед, в двух случаях - в сочетании с рибавирином. У двух пациентов после завершения курса ПВТ наблюдался рецидив инфекции HCV. В одном случае были выявлены мутации устойчивости вируса к ингибиторам протеазы, у другого пациента анализ на выявление мутаций, ассоциированных с устойчивостью к ПППД, не проводился (см. табл. 4). На момент подготовки настоящей публикации комбинация СОФ/СИМ сохраняется в рекомендациях Североамериканской Ассоциации гепатологов как один из альтернативных режимов, который может применяться у больных, инфицированных HCV 1 и 4 генотипов с компенсированной болезнью трансплантата, не получающих циклоспорин. Совместное применение симепревира и циклоспорина не рекомендовано из-за риска развития токсических реакций на фоне 5-кратного увеличения концентрации симепревира в крови. [21]. Европейской Ассоциацией гепатологов применение комбинации СОФ/СИМ в обсуждаемой группе больных не рекомендовано с 2016 г. [12]. Итак, применение четырёх описанных режимов у 18 больных с возвратной инфекцией HCV закончилось неудачей в четырёх (22%) случаях. Комбинация СОФ/РИБ исключена из международных рекомендаций для клинического применения во всех группах больных гепатитом C в связи с недостаточной эффективностью. Остальные режимы ПВТ содержат ингибитор протеазы HCV (паритапревир, асунапревир или симепревир), поэтому их возможное клиническое применение в России ограничивается больными с первым генотипом HCV. Применение комбинации СОФ/ЛЕД также рекомендовано только больным, инфицированным HCV первого генотипа. В подгруппе больных, инфицированных HCV 3 генотипа, эффективность данной комбинации оказалась ниже приемлемого уровня. В исследовании SOLAR-1 фиксированную комбинацию СОФ/ЛЕД с добавлением рибавирина (1000/1200 мг/сут) с течение 12 или 24 нед получали 162 реципиента печени с возвратным гепатитом C, инфицированных вирусом первого генотипа (в том числе, 31% - с компенсированным циррозом Чайлд A). СВО12 получен в 96 - 98% (157/162) вне зависимости от продолжительности ПВТ (12 или 24 нед) [22]. Столь же высокая частота СВО12 была получена в аналогичном по дизайну исследовании SOLAR-2 [23]. В исследования SOLAR-1 и 2 включены в общей сложности 444 реципиента печени, в том числе с декомпенсированным циррозом трансплантата. Наш опыт полностью подтверждает результаты многоцентровых клинических испытаний. Больные, получавшие комбинацию СОФ/ЛЕД, были во всех трёх Центрах. Независимо от продолжительности терапии, добавления рибавирина и выраженности фиброза трансплантата, СВО12 был получен у всех 16 реципиентов (в 100% случаев). В это число входит пациентка, у которой СВО12 не был получен после курса терапии СОФ/СИМ/РИБ. Терапия СОФ/ЛЕД в течение 24 нед без рибавирина оказалась эффективна. Текущие пересмотры клинических рекомендаций всех крупнейших международных Ассоциаций гепатологов рекомендуют применять эту лекарственную комбинацию для лечения возвратного гепатита C у реципиентов печени, инфицированных HCV 1 генотипа [6, 12, 15, 24]. Наконец, наибольшее число курсов ПВТ нашим больным было проведено комбинацией софосбувира и даклатасвира. Частота СВО12 в этой подгруппе составила 94,7%. Комбинация софосбувира и даклатасвира одинаково эффективна в отношении всех генотипов HCV. Первоначальная регистрация комбинации СОФ/ДАК(± рибавирин) основывалась на результатах клинического испытания ALLY-1. Частота СВО12 в группе больных с возвратным гепатитом C после ОТП составила 94% [25]. Эта комбинация ПППД привела к СВО12 у 10 (91%) из 11 пациентов с третьим генотипом HCV. Не наблюдалось серьёзных нежелательных явлений, связанных с софосбувиром или даклатасвиром, а также клинически значимых лекарственных взаимодействий со всеми комбинациями иммуносупрессантов (циклоспорин, такролимус, эверолимус, сиролимус, кортикостероиды, микофенолаты). Позднее завершено несколько исследований, посвящённых изучению этой лекарственной комбинации в реальной клинической практике [26, 27]. Нам, как и большинству исследователей, не удалось провести факторный анализ в попытке выяснить влияние различных факторов вируса и хозяина на частоту СВО12 из-за небольшого числа неудач. Из факторов, возможность влияния которых на эффективность ПВТ комбинацией СОФ/ДАК обсуждается в литературе, особый интерес представляют длительность ПВТ и необходимость включения в схему рибавирина. На момент появления ПППД предполагалось, что влияние иммуносупрессии будет значительно снижать эффективность стандартных курсов ПВТ. Это отражало требование проводить ПВТ в течение 24 нед с рибавирином. Эффективность 12-недельного курса ПВТ комбинацией софосбувира и даклатасвира без рибавирина была продемонстрирована во французском исследовании CO23 ANRS CUPILT [27]. Стойкий ответ был получен у всех (21) пациентов, которые получали ПВТ в указанном режиме (включая 11 больных с выраженным фиброзом и циррозом трансплантата). Также СВО12 наблюдался и у всех 14 наших пациентов, получавших терапию СОФ/ДАК без рибавирина 12 нед (см. табл. 3). Особый интерес представляют результаты мета-анализа, опубликованного исследователями из Китая. Проанализированы результаты семи многоцентровых клинических исследований комбинации СОФ/ДАК (± рибавирин) у 379 реципиентов печени [28]. Частота СВО12 по совокупным данным составила 93,3% (95% ДИ: 83,3%; 99,4%). Авторами не выявлено влияния генотипа HCV, выраженности фиброза трансплантата, а также длительности ПВТ (12 или 24 нед) на эффективность ПВТ. В трёх исследованиях, включавших 229 реципиентов печени, которые получали терапию СОФ/ДАК, в 83 случаях добавлялся рибавирин [26, 27, 29]. Субанализ результатов этих трёх исследований неожиданно выявил более низкую частоту СВО12 в подгруппе больных, получавших СОФ/ДАК в комбинации с рибавирином, чем в его отсутствие (ОШ 0,33; 95% ДИ: 0,12 - 0,87; p = 0,02). Несмотря на значительное число проанализированных пациентов, ретроспективный характер исследования предполагает настороженное отношение к полученным результатам и вытекающим из них практическим рекомендациям. Можно предположить, что врачи назначали рибавирин более тяжёлым пациентам, что привело к систематической ошибке при анализе результатов. Из трёх наших пациентов с рецидивом после курса СОФ/ДАК двое получали рибавирин. Продолжительность ПВТ во всех этих трёх случаях была максимальной (24 нед). Реактивация HBV у больных, которым ОТП была проведена на фоне отсутствия HBsAg в крови реципиента, получила в трансплантологии название «гепатит B de novo». Как правило, гепатит B de novo развивается в тех случаях, когда реципиент не сталкивался с инфекцией HBV и не имел до ОТП антител к HBV, а донор перенес инфекцию HBV. На фоне иммуносупрессивной терапии наблюдается реактивация инфекции HBV с появлением в крови HBsAg, HBeAg, ДНК HBV и возможным развитием картины активного гепатита вплоть до появления желтухи [30]. После внедрения ПППД в клиническую практику появилось значительное число сообщений о реактивации инфекции HBV на фоне терапии ПППД у иммунокомпетентных пациентов [31 - 33]. Более того, у больных хроническим гепатитом C на фоне лечения ПППД отмечено падение содержания анти-HBs в крови [34]. Обсуждаются 2 механизма снижения содержания антител к HBsAg, когда: 1) контроль над репликацией HCV приводит к прекращению подавления этим вирусом активности HBV, восстанавливающим репликативную активность в гепатоцитах и начинающим секретировать HBsAg, который, в свою очередь, связывает циркулирующие антитела с образованием иммунных комплексов; 2) HCV вызывает пролиферацию и активацию В-клеток, которые активно секретируют различные классы антител (в том числе анти-HBs). После эрадикации HCV, активность В-лим-фоцитов снижается. Нам не удалось найти в литературе сведений о влиянии ПППД на частоту реактивации инфекции HBV у реципиентов солидных органов, получающих иммуносупрессивную терапию. У одного из наших пациентов гепатит B de novo развился до начала ПВТ. Если не включать этот случай в анализ, частота реактивации инфекции HBV у наших пациентов составила 3,3%, что не превышает сообщаемую в литературе частоту развития гепатита B de novo после ОТП в неэндемичных по HBV регионах [35 - 37]. Одним из косвенных результатов успешной ПВТ является улучшение метаболизма иммуносупрессантов безотносительно лекарственных взаимодействий. Исследователи отмечают необходимость изменения дозы ИК по завершении ПВТ у реципиентов печени в ряде случаев. К сожалению, в публикациях не отражена направленность этих изменений [10, 11, 22]. Ингибиторы кальциневрина полностью метаболизируются в печени (в системе цитохрома P-450 3A4), и улучшение печеночного метаболизма существенно влияет на биодоступность ИК [38]. Можно предположить, что успешная ПВТ приведёт к падению концентраций ИК в крови и увеличению риска развития отторжения. Так, Saxena с соавт. (2017) сообщают о четырёх случаях отторжения трансплантированной печени и двух случаях отторжения трансплантированной почки (1,4%) из 415 реципиентов после успешной терапии ПППД [39]. Кроме того, при хронической инфекции HCV наблюдается нарушение функции вирус-специфичных клеток CD8+. Восстановление иммунного ответа хозяина в результате успешного лечения HCV может потребовать коррекции иммуносупрессии. Так, Saab с соавт. (2016) опубликовали результаты исследования, убедительно доказывающие необходимость коррекции дозы такролимуса у большинства реципиентов трансплантата печени, у которых получен СВО12. При этом коррекции доз циклоспорина не требовалось [40]. Из 18 наших пациентов, которым по завершении ПВТ доза ИК была изменена, 17 получали такролимус (в трёх случаях в сочетании с эверолимусом) и только 1 пациент получал циклоспорин. Заключение Первые российские результаты анализа повседневной клинической практики трёх региональных Центров трансплантации печени хорошо соотносятся с аналогичными исследованиями, проведёнными в других регионах мира. Современная противовирусная терапия позволяет в течение короткого времени (12 нед) полностью излечить от возвратной инфекции HCV до 95% реципиентов печени. Эффективность ПВТ не зависит от генотипа вируса, выраженности фиброза трансплантата (по крайней мере, на стадии компенсированной болезни печени). Отсутствие успеха ПВТ проявляется рецидивом репликации HCV по завершении терапии, и, главным образом, связано с мутациями лекарственной устойчивости HCV. ПППД в целом хорошо переносятся и не приводят к развитию серьёзных нежелательных явлений. Целесообразность добавления к ПППД рибавирина спорна и требует дальнейших исследований. Необходимо уточнить влияние ПППД и эрадикации HCV на частоту реактивации инфекции HBV; на прогрессирование ГЦР. Особого внимания требует оценка значения преходящего увеличения активности аминотрансфераз на фоне ПВТ; а также целесообразность увеличения иммуносупрессии по завершении успешной ПВТ. Благодарность Авторы выражают благодарность коллективу Центра молекулярной диагностики ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора и лично доктору мед. наук, профессору Чуланову В.П., а также канд. биол. наук Карандашовой И.В. за помощь в проведении исследований мутаций лекарственной устойчивости HCV.

About the authors

Vladimir E. Syutkin

N.V. Sklifosovsky Research Institute of First Aid

Email: vladsyutkin@gmail.com
MD, Ph.D., DSci., leading researcher of the N.V. Sklifosovsky Research Institute of First Aid, 3, bldg. 21, Bolshaya Sukharevskaya Square, Moscow, 129090, Russia 3, Bldg. 21, Bolshaya Sukharevskaya Square, 129090 Moscow, Russia

E. N Bessonova

Sverdlovsk Regional Clinical Hospital No 1, Sverdlovsk Regional Hepatology Center

Email: ben@okb1.ru
185, Volgogradskaya str., 620102 Ekaterinburg, Russia

M. N Davydenko

Professor S.V. Ochapovsky Research Institute - Regional Clinical Hospital No 1

Email: davidenkogastro@rambler.ru
167, 1 Maya str., 350901 Krasnodar, Russia

References

Supplementary files