Current trends of the changes of the etiological structure and clinical and laboratory characteristics of hepatocellular carcinoma

Full Text

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одной из самых распространенных опухолей в мире и занимает 3-е место по частоте среди причин смерти от всех опухолей. В Санкт-Петербурге, по данным онкологической службы, в 2011 г. смертность от ГЦК составляет 2,7% среди других онкологических заболеваний. Причинами распространенности ГЦК является увеличение числа больных с хроническими вирусными гепатитами в цирротической стадии, так как основной причиной развития ГЦК является вирусное поражение печени. Ежегодная заболеваемость ГЦК при циррозе печени составляет 3-6%. ГЦК развивается через 10-29 лет после инфицирования [1-5]. В Японии, США, Латинской Америке и Европе главной причиной развития ГЦК является хронический гепатит С (ХГС) - 75-80% всех случаев, тогда как вирусом гепатита В вызваны только 10-15% ГЦК, что связано с широкой вакцинацией от ВГВ. В Азии, Африке и некоторых странах Восточной Европы главной причиной развития ГЦК является хронический гепатит В (ХГВ) - 75% случаев. При коинфекции вирусами гепатитов В и С риск развития ГЦК значительно возрастает, ВГВ отводится инициирующая роль за счет интеграции вируса в геном и перестройки ДНК гепатоцитов, а вирус гепатита С играет роль продвигающего фактора при высокой репликативной активности поддерживающего постоянные некрозы и регенерацию гепатоцитов [3, 4]. Злоупотребление алкоголем в сочетании с ХВГ, по данным многих авторов, в 2 раза и более повышает риск развития ГЦК. Причиной развития ГЦК могут быть врожденные заболевания печени, такие как наследственный гемохроматоз, дефицит α1-антитрипсина, тирозинемия; факторы окружающей среды: применение пероральных контрацептивов, анаболических стероидов, воздействие афлатокси-на, курение; сопутствующая патология: ожирение, сахарный диабет [3, 6-10]. В последние годы увеличилась заболеваемость ГЦК среди пациентов с ВИЧ-инфекцией. In vitro и на животных показана важная роль ВИЧ в гепатокарциногенезе посредством активации белка tat, но точно не установлено, является ли ВИЧ кофактором прогрессирования ГЦК или рост числа таких пациентов является следствием увеличения продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии. Однако у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ХВГ ге-патоцеллюлярная карцинома развивается на 10 лет раньше, чем у не инфицированных ВИЧ, и быстрее прогрессирует [11-16]. Диагностическими критериями ГЦК являются выявление очагов в печени при ультразвуковом исследовании брюшной полости и повышение уровня α-фетопротеина (АФП) более 400 нг/мл. Отрицательный результат АФП не исключает ГЦК [1, 4, 5, 8, 17]. Средняя выживаемость после постановки диагноза ГЦК - от 7 нед до 20 мес [5, 8]. Эффективного лечения ГЦК в настоящее время не существует, поэтому наиболее важное значение имеет профилактика, а именно максимально ранняя диагностика ХВГ и проведение противовирусной терапии [3]. Цель исследования - оценить этиологическую структуру ХВГ с исходом в гепатоцеллюляр-ную карциному на основании анализа клиникоанамнестических и лабораторных данных умерших пациентов. Материалы и методы Проведено ретроспективное исследование пациентов, умерших от ГЦК в Клинической инфекционной больнице (КИБ) им. С.П. Боткина Санкт-Петербурга. За период с 1949 по 2012 г. в больнице умерли 456 пациента с ГЦК (рис. 1). Ранее нами были опубликованы данные [18], в которых оценивались летальные исходы от ГЦК в Клинической инфекционной больнице им. С.П. Боткина за 1986-1998 гг. (49 случаев). За период 2002-2012 гг. пациентов, умерших от ГЦК в КИБ им. С.П.Боткина, было 98. У 71 (72,4%) из них диагноз был подтвержден гистологически при аутопсии. В 27 случаях вскрытие не проводи- 22 1949-1985 2002-2012 I 1986-1998 jgg 1999-2001 I 2002-2012 (клинически) Рис. 1. Общее количество случаев смерти от ГЦК за 19492012 гг лось, а диагноз ГЦК был подтвержден при жизни пациентов методом ультразвукового исследования брюшной полости. Так как у 7 пациентов этиология гепатита не была установлена при жизни, а вскрытие не проводилось, они не учитывались в исследовании. Таким образом, в исследование были включены: 49 случаев за 1986-1998 гг. и 91 случай за период 2002-2012 гг. (71 со вскрытием и 20 без вскрытия, но с клинически подтвержденным ХВГ и гепатоцеллюлярной карциномой), суммарно - 140 случаев смерти от ГЦК. Была оценена этиологическая структура ХВГ с исходом в ГЦК суммарно за оба периода и в сравнении. Этиология хронических вирусных гепатитов подтверждалась обнаружением HBsAg, HBcor Ab, HCV Ab, HBcorIgM, HBeAg, HBeAb методом имму-ноферментного анализа. В ряде случаев прижизненная диагностика не была проведена, пациенты не были полностью обследованы из-за краткосрочности пребывания в стационаре, эти случаи отнесены к неверифицированному гепатиту. С целью расшифровки этиологии так называемого неверифициро-ванного гепатита ретроспективно было проведено иммуногистохимическое исследование с образцами ткани печени из архива патолого-анатомического отделения КИБ им. С.П. Боткина. В ткани печени определялись антитела к HBsAg, HBcAg и NS3HCV, всего было исследовано 7 образцов. Сравнивалось соответствие клинического и патолого-анатомического диагнозов, были изучены непосредственные причины смерти больных. Поскольку за 1986-1998 гг. данные были взяты из ранее опубликованной статьи, суммарно оценивались те данные, которые были описаны ранее за этот промежуток времени и за 2002-2012 гг. Дополнительно к этому в случаях за 2002-2012 гг. были учтены анамнестические данные, представленные в историях болезни: давность существования диагноза ХВГ у пациентов, указания на возможные сроки инфицирования, наличие экзогенных интоксикаций - употребление алкоголя и инъекционных нарко тиков, сопутствующие заболевания, оценивались основные лабораторные данные (наличие изменений в клиническом анализе крови, биохимические показатели: АЛТ, АСТ, общий билирубин, амилаза, щелочная фосфатаза, ГГТП, ПТи, общий белок, соотношение альбуминов и γ-глобулинов), а также уровень α-фетопротеина, являющегося маркером злокачественных новообразований печени. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0. Результаты и обсуждение Среди пациентов, умерших от ГЦК (140 человек), 109 (77,9%) мужчин, 31 (22,1%) женщина, средний возраст составил 60,9±9,0 (от 40 до 86) года. Этиология гепатита была верифицирована у 122 человек, в том числе при жизни у 117, посмертно с помощью иммуногистохимического исследования еще у 5 человек. Из 7 исследованных образцов ткани печени от пациентов с неверифицированным гепатитом в 3 случаях был выявлен антиген вируса гепатита С, в 2 наблюдалась слабая реакция с HBsAg (эти пациенты были отнесены в группу ХГВ). В 2 случаях все реакции были негативными (в одном из-за выраженного аутолиза). У всех больных ГЦК развилась на фоне ХВГ в цирротической стадии. По этиологии ХВГ пациенты распределялись следующим образом (см. таблицу). Как видно из данных таблицы, причиной ГЦК чаще всего является ХВГВ (45,0%), реже ХГС (20,7%). Микстинфекция ХГВ+С встречалась у 18,6%. Если учитывать инфицированность вирусами гепатита В и С суммарно среди моно- и микстинфекции, то вирус гепатита В был обнаружен у 66,4% (93 пациента из 140), а вирус гепатита С - у 40,7% (57 из 140 пациентов). На рис. 2 показано соотношение по этиологии случаев верифицированных ХВГ, приведших к ГЦК. На рис. 3 представлено сравнение данных по этиологии ХВГ, вызвавших ГЦК у пациентов, за 1986-1998 гг. (49 случаев за 13 лет), опубликованных ранее (Карев В.Е. и соавт., 2000), и за 2002 2012 гг. (91 случай за 11 лет). Помимо очевидного Распределение по этиологии ХВГ у пациентов, умерших от ГЦК Этиологическая структура ХВГ Количество пациентов абс. % ХВГВ 63 45,0 ХВГС 29 20,7 ХВГВ+С 26 18,6 ХВГ неверифицированный (ХВГН) 18* 12,9 ХВГВ+D 2 1,4 ХВГВ+С+D 2 1,4 Всего 140 100 Примечание. Большая часть пациентов с ХВГН (14 человек) приходится на 1986-1998 гг. 23 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 6, 2013 ΧΒΓΒ+D 1,6% ΧΒΓΒ+D+C 1, Рис. 2. Этиологическая структура ХВГ, вызвавших ГЦК у пациентов (n = 122). увеличения количества случаев смерти от ГЦк в 2 раза за сравниваемые периоды, на рисунке видно уменьшение количества случаев ГЦк, связанной с ХГВ, небольшое уменьшение ХГВ+С, значительное возрастание ХГС и значительное уменьшение не-верифицированных гепатитов. Возрастание числа случаев ХВГС в 2002-2012 гг., вероятно, связано с эпидемией наркомании, предшествовавшей этому периоду, а также с тем, что серологическая диагностика вируса гепатита С стала проводиться с начала 1990-х годов, поэтому значительная часть случаев ХВГ, вызванного этим вирусом, не была верифицирована в 1986-1998 гг. Сведения о давности постановки диагноза ХВГ у 7 пациентов нельзя было выяснить из-за тяжести состояния и наличия у них выраженной энцефалопатии. Таким образом, пациентов с известным анамнезом было 133, из них 51 впервые узнали о наличии у них ХВГ на момент настоящей госпитализации. У 82 пациентов диагноз ХВГ был поставлен раньше: либо в предыдущие госпитализации в КИБ им. С.П.Боткина, либо в других лечебных учреждениях. Среди них у 22 человек давность постановки диагноза составила меньше года, у остальных от 1 до 35 лет: от 1 до 5 лет - 35 человек, от 6 до 10 лет - 5 человек, более 10 лет - 20 человек. Суммируя эти данные, можно сказать, что пациенты с впервые выявленным гепатитом составили 38,3% (51 из 133), пациентов, знающих о наличии гепатита менее 10 лет, было 62 (46,6%) человека, остальные 20 (15,0%) имели длительный анамнез ХВГ. Следует подчеркнуть, что эти данные не отражают истинной давности инфицирования пациентов гепатитом, а свидетельствуют о поздней диагностике этого заболевания. Анализ причин поздней диагностики требует отдельного изучения. Непосредственной причиной смерти больных в большинстве случаев было кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта: у 36 (30,1%) из 120 человек - из варикозно-расширенных вен пищевода, у 15 (12,2%) - аррозионное желудочное 20,4% HBV+HCV Рис. 3. Сравнение данных по этиологии ГЦК. кровотечение. Второй по частоте причиной смерти было кровотечение из распадающихся опухолевых узлов с развитием гемоперитонеума - 29 (24,4%). В результате истощения, раковой интоксикации с развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности смерть наступила у 25 (21,1%) пациентов, с меньшей частотой по другим причинам: флегмоной кишки с асцитом-перитонитом - 8,9% (11 из 120), у 1 пациента флегмона кишки сочеталась с пищеводным кровотечением. По 1 больному умерли от хо-лемического желудочно-кишечного кровотечения, тромбоэмболии легочной артерии, бактериальной бронхопневмонии (рис. 4). У 46 (34,6%) из 133 больных диагноз ГЦК впервые был поставлен посмертно, в клиническом диагнозе был указан только ХВГ, в 81 (60,9%) случае прижизненный и посмертный диагнозы совпали, в 6 (4,5%) случаях клинически был поставлен диагноз рака другой локализации. У 91 пациента за период 2002-2012 г. были проанализированы данные эпидемиологического анамнеза, имеющиеся в историях болезни, для установления предположительного времени инфицирования вирусами гепатита. У большинства пациентов таких сведений получено не было, лишь у 26 человек были выявлены указания на парентеральные вмешательства: донорство в прошлом у 9 человек, гемотрансфузии у 4, оперативные вмешательства у 3, внутривенное употребление наркотиков у 6, сочетание различных вмешательств у 4; у 1 пациентки вероятен половой путь инфицирования. Сроки давности этих анамнестических данных от 10 до 40 лет, в среднем 27,6±9,8 года, т. е. предположительный срок развития ГЦК от момента инфицирования вирусным гепатитом составляет около 30 лет. Однако достоверность этого установить не представляется возможным. из упомянутых 6 пациентов, употреблявших внутривенно наркотики, один употреблял их до последней госпитализации. 24 40- 35- [Ц Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода Ш Аррозионное желудочное кровотечение [ I Кровотечение из распадающейся опухоли П Истощение, раковая интоксикация Н Флегмона кишки, асцит-перитонит Рис. 4. Причины смерти больных ГЦК. Учитывая имеющиеся данные литературы о кофакторах, способствующих развитию и прогрессированию ГЦК, были оценены доступные данные о сопутствующих заболеваниях и воздействии факторов окружающей среды. Сведения о злоупотреблении алкоголем выявлены у 35 (38,5%) из 91, у 11 из них алкоголизм вынесен в диагноз. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы выявлена у 47 (51,6%) пациентов из 91. Сахарным диабетом 2-го типа страдали 16, а сахарным диабетом 1-го типа - 1, всего 17 (18,7%) из 91 человека. Хронический холецистопанкреатит был у 19 (20,9%) из 91. Желчно-каменной болезнью страдали 10 (11,0%) из 91 пациента, язвенной болезнью - 4 (4,4%) из 91, хроническим пиелонефритом - 3 (3,3%) из 91 пациента, туберкулезом легких - 2, аутоиммунной тромбоцитопенией - 1. ВИЧ-инфекция была у 3 пациентов, давность ХВГ у 1 из пациентов неизвестна, у двух других предположительно составляла 8 и 25 лет, средний возраст ВИЧ-инфицированных составил 54 года, что меньше, чем средний возраст всех пациентов в целом, но, учитывая ничтожно малую выборку таких пациентов, вывод о более раннем развитии ГЦК у них сделать не представляется возможным. Биохимические показатели у пациентов имели большой разброс: АЛТ была в норме у 16 (17,6%) человек, у остальных 82,4% повышена (от 19 до 609 Ед/л, при этом у 1 пациентки с давно существующим ХВГВ+D активность АЛТ составила 1358 Ед/л, что говорит о развитии острого гепатита на фоне хронического; показатель этой пациентки не учитывался при подсчете среднего значения), средний показа тель составил 106 Ед/л (медиана 187 Ед/л, 95% доверительный интервал (ДИ) 84,8-127,2 Ед/л). Средний показатель АСТ был 263,8 Ед/л (ДИ 198,2-329,4 Ед/л). Содержание общего билирубина в сыворотке в среднем было 157 мкмоль/л (ДИ 128,6-185,4 мкмоль/л). Амилаза была повышена у 11 человек, в среднем составляла 66,3 (ДИ 50,3-82,3 Ед/л), у 64 пациентов амилаза была в норме. Общий белок составил 67,4 г/л (ДИ 64,7-70,1 г/л), альбуминов было 40,3% (ДИ 38,3-42,3%), γ-глобулинов - 35,3% (ДИ 33-37,6%). Изменения в клиническом анализе крови были следующими: эритроциты 3,6 · 1012/л (ДИ 3,4-3,8), гемоглобин 114,0 г/л (ДИ 108,5-120,5 г/л), лейкоциты 11,1 · 109/л (ДИ 9,8-20,4), СОЭ 34 мм/ч (ДИ 29,8-38,2 мм/ч). Из всех описываемых пациентов α-фетопротеин определялся у 38 человек. У 7 (18,4%) из них он был в норме (менее 10 Ед/л). Согласно данным литературы, диагностически значимым для установления диагноза ГЦК является повышение АФП выше 400 Ед/л. Согласно этому, пациентов с АФП выше 400 было 17 (44,7%) из 38, у остальных 14 человек АФП был выше нормы, но ниже 400 Ед/л. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости было выполнено 53 пациентам, остальным по разным причинам не проводилось. В результате исследования у 42 (79,2%) больных из 53 были выявлены очаговые образования в печени, у 11 (20,8%) из 59 диагноз поставлен не был. Выводы 1. ГЦК развилась в исходе ХВГВ у 45,0% пациентов, ХВГВ - у 20,7%, ХВГВ+С - у 18,6%, ХВГН - у 12,9%, ХВГВ+D - у 1,4%, ХВГВ+С+D - также у 1,4% больных. При сравнении данных за 1986-1998 гг. (13 лет) и 2002-2012 гг. (11 лет) отмечено увеличение числа случаев смерти от ГЦК в 2 раза, число случаев ГЦК, связанной с ХВГВ, уменьшилось (с 49,0 до 42,9%), с ХВГВ+С почти не изменилось (20,4 и 17,6%), с ХВГС - значительно возросло (2,0 и 30,8%), а неверифицированный хронический гепатит как причина ГЦК стал встречаться в 6,5 раза реже (28,6 и 4,4%), что, видимо, связано с повышением качества лабораторной диагностики и широким внедрением тестов на ВГС. 2. Предположительный средний срок развития ГЦК от момента инфицирования вирусами гепатита составляет 27,6±9,8 года. В то же время 38,3% (51 из 133) пациентов не знали о наличии у них хронического гепатита до момента госпитализации, то есть до декомпенсации процесса и развития ГЦК. 3. Ведущей причиной смерти при ГЦК (66,7% случаев) являлось кровотечение (из верхних отделов желудочно-кишечного тракта или распадающихся опухолевых узлов). 4. При оценке кофакторов прогрессирования ГЦК установлено, что злоупотребление алкоголем встречалось у 38,5% пациентов, сахарный диабет - у 25 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 6, 2013 18,7%, ВИЧ-инфекция - у 3,3%. В нашем исследовании не удалось установить разницы в сроках развития ГЦК между пациентами с наличием кофакторов прогрессии и без них. 5. В 34,6% случаев ГЦК впервые была диагностирована посмертно. УЗИ брюшной полости в 79,2% случаев выявляло очаговые образования печени, поэтому этот метод диагностики можно считать достаточно достоверным. Повышение α-фетопротеина, имеющее диагностическое значение (более 400 Ед/л), регистрировалось у 44,7% обследованных пациентов. Таким образом, исследование α-фетопротеина имеет диагностическую ценность только в сочетании с другими методами диагностики. 6. Учитывая длительный срок формирования ГЦК у пациентов (в среднем 33,3 года) и малосим-птомность течения хронического вирусного гепатита, приводящего к развитию рака печени, необходимо внедрение в амбулаторную практику широкого обследования на хронические вирусные гепатиты с целью их раннего выявления, диспансерного наблюдения и проведения специфической противовирусной терапии, до того как произойдет формирование опухолевой ткани.

About the authors

A. A. Yakovlev

Saint Petersburg State University; S. P. Botkin infectious diseases hospital

Email: iakovlevhome1956@yahoo.com

A. Ya Komarova

Saint Petersburg State University

Email: alexandrayanovna@yandex.ru

V. B Musatov

Saint Petersburg State University; S. P. Botkin infectious diseases hospital

Email: doctormusatov@gmail.com

I. P Fedunyak

S. P. Botkin infectious diseases hospital

Email: gib30f@mail.ru

V. A Tsinzerling

Saint Petersburg State University; St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology

Email: zinscrling@yandex.ru

E. V Karnaukhov

S. P. Botkin infectious diseases hospital

Email: zhekin@haf-spb.org

N. Yu Semenova

St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology

References

Supplementary files