Acquired overt cytomegalovirus infection in immunocompetent adult patients

Full Text

Растущая актуальность цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции в клинической медицине обусловлена, прежде всего, повсеместным распространением и частотой инфицирования людей [1, 2]. Во многих регионах мира, в том числе и в России, отмечается ежегодный прирост ЦМВ-серопозитивного населения [3]. как известно, у 80-90% людей с нормальным состоянием иммунной системы заражение ЦМВ приводит к латентному течению инфекционного процесса [3]. Однако клиническое значение имеет манифестная ЦМВ-инфекция, которая наиболее часто встречается у больных с различными им-мунодефицитными состояниями (ВИЧ-инфекцией, трансплантацией органов, неопластическими процессами, при беременности и внутриутробном инфицировании) [4-10]. Публикаций, характеризующих клинику ЦМВ-инфекции у иммунокомпетент-ных больных, в медицинской литературе немного, они посвящены преимущественно ЦМВ-увеитам, гепатитам, лимфаденопатии [11-16]. Гораздо чаще обсуждается возможная роль ЦМВ в патогенезе различных соматических заболеваний язвенного колита, атеросклероза, пролонгированной нейтропе-нии, периодонтита и др. [17-22]. В связи с этим целью нашего исследования явились клиническая характеристика и оценка эффективности противовирусной терапии манифестной приобретенной острой цитомегаловирусной инфекции у иммунокомпетентных взрослых больных. Материалы и методы Проанализировано клиническое течение заболевания у 94 больных приобретенной манифестной острой ЦМВ-инфекцией, лечившихся в ГБУЗ «Специализированная клиническая инфекционная больница» Министерства здравоохранения Краснодарского (ГБУЗ СкИБ) края в 2004-2013 гг. (средний возраст 29,1±0,8 года, преобладали мужчины -67(71,3%), женщин 27(28,7%)). Диагноз подтверждали с помощью определения антител к антигенам ЦМВ (IgM CMV, IgG CMV+авидность, IgM IEA CMV, IgG CMV IEA) методом иммуноферментного анализа (ИФА) и у большинства больных с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения ДНк ЦМВ в крови и моче. Приобретенную первичную острую ЦМВ-инфекцию диагностировали при наличии антител IgM CMV и отсутствии IgG cMv (IgM CMV+, IgG CMV), либо наличии низкоавидных IgG CMV (IgM CMV+, низкоавидные IgG CMV), а также ДНк вируса в крови и моче (табл.1). Существенно, что при установлении диагноза цито-мегаловирусной инфекции всем пациентам исключали ВИЧ-инфекцию и ряд клинически сходных инфекционных заболеваний. В частности, серологические маркеры вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ-инфекции) IgG к NA были обнаружены у 92,2% обследованных на данные инфекции лиц, IgG к вирусу простого герпеса I-II типов (ВПГ-инфекции) у 66,7%, противотоксо-плазменные IgG у 36,4%, IgG к Chl. psittaci у 13,3% и IgG к Chl. trachomatis у 26,7%. Отсутствие ^М и высокая авидность выявленных IgG позволяла исключить острое течение (первичное инфицирование, реактивацию) перечисленных инфекций. Все клинические и лабораторные показатели обрабатывали методами вариационной статистики с оценкой достоверности различий сравниваемых показателей при помощи критерия Стьюдента и непараметрического коэффициента ассоциации Q, устанавливающего наличие взаимосвязи двух признаков при Q от 0,5 до 1,0 или от -0,5 до -1,0. Результаты и обсуждение У большинства пациентов заболевание протекало в среднетяжелой форме 92(97,9%), реже в легкой и тяжелой по 1(1,1%). Генерализованную форму (манифестную, ЦМВ-болезнь) ЦМВ-инфекции диагностировали у 81(86,2%) больных, ЦМВ-мононуклеоз у 4(4,3%), ЦМВ-гепатит у 9(9,6%). Больные госпитализировались в стационар на 4-104-й день болезни (в среднем на 18,4±1,7-й день), средний койко-день составил 16,8±0,7 дня. Врачи амбулаторно-поликлинического звена выставили диагноз ЦМВ-инфекции на догоспитальном этапе только 19(20,2%) госпитализированным больным. Наиболее часто в направительном диагнозе указывали лихорадку неясного генеза 42(44,7%), острую респираторную инфекцию 12(12,8%) и инфекционный мононуклеоз 11(11,7%), реже пневмонию 3(3,2%), острый вирусный гепатит 2(2,1%), а также корь, краснуху, бактериальную кишечную инфекцию, сепсис, тонзиллит по 1(1,1%). 12 Таблица 1 Маркеры ЦМВ-инфекции и частота их регистрации у обследованных пациентов с приобретенной острой ЦМВ-инфекцией Маркеры ЦМВ-инфекции Число обследованных больных (% от общего числа больных) Число положительных результатов (% от общего числа обследованных) Оптическая плотность (М ± m) критическая оптическая плотность (М ± m) IgM CMV 89 (94,7) 59 (66,3) 5,4 ± 0,4 0,41 ± 0,02 IgG CMV с низкой авидностью 52 (55,3) 49 (94,2) 8,8 ± 1,3 0,15 ± 0,02 IgM IEA CMV 80 (85,1) 20 (25,0) 1,5 ± 0,3 0,36 ± 0,02 IgG IEA CMV 79 (84,0) 17 (21,52) 4,0 ± 0,9 0,24 ± 0,01 DNA CMV крови 89 (94,7) 59 (66,3) DNA CMV мочи 43 (45,7) 17 (39,5) DNA CMV слюны 18 (19,1) 12 (66,7) Несмотря на молодой средний возраст госпитализированных больных, большинство из них (89-94,7%) имели сопутствующие заболевания: инфекционные (67,0%), патологию системы пищеварения (40,4%), урогенитальной системы (20,2%), ЛОР-органов и дыхательных путей (14,9%), нервной системы (14,9%), эндокринной системы (8,5%), опорно-двигательной системы (9,6%), кожные и венерические болезни (8,5%), болезни сердца и сосудов (3,2%), прочие (3,2%). Отметим, что основная часть инфекционных заболеваний была представлена латентными формами ВЭБ-инфекции, токсоплаз-моза, ВПГ-инфекции, реже хроническими вирусными гепатитами и гельминтозами. В 58 (61,7%) случаев ЦМВ-инфекция начиналась остро с повышения температуры до фебрильных значений. Затем у 48(51,1%) больных температура снижалась и сохранялась на субфебрильных показателях. У 29 (30,9%) пациентов субфебрилитет наблюдали на протяжении всей болезни, а у 5 (5,3%) заболевание начиналось с субфебрилитета, после которого температура повышалась до фебрильных показателей. У 2 (2,1%) госпитализированных больных ЦМВ-инфекция протекала на фоне нормальной температуры тела. Продолжительность фебрильной лихорадки составляла в среднем 15,2 ± 0,9 дня, общая продолжительность температурной реакции -27,6 ± 2,5 дня. Большинство больных отмечали общую слабость 92 (97,9%), несколько реже головную боль 36 (38,3%), ломоту в теле -26 (27,7%), озноб 21(22,3%), потливость 23 (24,5%), снижение аппетита 10 (10,6%), мышечные и суставные боли 8 (8,5%), головокружение 4 (4,3%), нарушение сна и сухость во рту по 2 (2,1%). Лимфатические узлы пальпировались у 25(26,6%) пациентов, наиболее часто шейные 14 (14,9%) и подчелюстные 14 (14,9%), реже подмышечные 3 (3,2%) и паховые 2 (2,1%). В 9 (36,0%) всех случаев лимфаденопатии пальпировались несколько групп лимфатических узлов. По консистенции лимфатические узлы были мягкоэластичными, как правило, безболезненными, не спаянными с окружающими тканями, а их размеры не превышали 1 см. Появление сыпи на фоне повышения температуры отмечали 10(10,6%) больных, при этом у 3 (3,2%) сыпь была пятнисто-папулезной, а у остальных мелкоточечной, мелкопятнистой, мелкопетехиальной. Сыпь сохранялась 2-6 дней и исчезала бесследно. В общем анализе крови наблюдали умеренный палочкоядерный сдвиг, относительный лимфоцитоз и моноцитоз, появление мононуклеароподобных клеток и умеренное ускорение СОЭ, максимальные показатели которых регистрировали на третьей и четвертой неделе болезни. Помимо ускорения СОЭ у части больных выявляли и другие показатели острой фазы воспаления. В частности, С-реактивный белок обнаруживали в 22 (23,4%) случаях заболевания, ревматоидный фактор в 9 (9,6%). Признаки поражения пищеварительной системы выявляли у 79 (84,0%) пациентов. Больные предъявляли жалобы на тошноту 10 (10,6%), жидкий стул 7 (7,4%), дискомфорт и боли в животе различной локализации по 6 (6,4%), боли и тяжесть в правом подреберье 4 (4,3%), в отдельных случаях рвоту 3 (3,2%). При физикальном обследовании гепато-мегалию обнаруживали в 71 (75,5%) случае, сплено-мегалию в 45 (47,9%). Ультразвуковое исследование брюшной полости было проведено 81 (86,2%) пациенту, по результатам которого спленомегалия была выявлена в 66 (81,5%) случаях, гепатомегалия в 57 (70,4%), отсутствие каких-либо изменений в 3 (3,7%). Признаки диффузных изменений в печени были обнаружены у 27(33,3%) больных, диффузных изменений в поджелудочной железе у 26 (32,1%); жирового ге-патоза у 20 (24,7%), холецистита у 5 (6,2%), дис-кинезии желчевыводящих путей у 3 (3,7%). При этом в структуре анамнестических фоновых хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта у 10 (26,3%) пациентов отмечался хронический панкреатит, у 9 (23,7%) жировой гепатоз, у 7 (18,4%) хронический гастрит, у 6 (15,8%) язвенная болезнь, у 4 (10,5%) дисбиоз кишечника, у 3 (7,9%) -хронический гастродуоденит, у 3 (7,9%) хронический вирусный гепатит С, у 2 (5,3%) хронический вирусный гепатит В, у 2 (5,3%) желчно-каменная болезнь, у 2 (5,3%) кандидоз полости рта и по 1 (2,6%) хронический вирусный гепатит G, хрони13 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 1, 2014 1-10-й 11-20-й 21-30-й 31-40-й 41-й и далее Дни ^ Активность АЛТ -Доля повышенных показателей АЛТ, % Н Активность ACT ----Доля повышения показателей ACT, % Доля повышенных показателей и активность АЛТ и АСТ у больных приобретенной острой ЦМВ-инфекцией в динамике заболевания. ческий холецистит, гастроэзофагально-рефлюксная болезнь, афтозный стоматит и паст-НВ^инфекция. Биохимические признаки нарушения пигментного обмена в виде повышения уровня общего билирубина диагностировали у 20 (21,3%) больных, прямого билирубина у 64 (68,1%). В среднем, отклоненные от нормы показатели общего билирубина составляли 26,6 ± 1,4 мкмоль/л, прямого билирубина 6,7 ± 0,3 мкмоль/л. Следует отметить, что повышение общего (33,3% против 19, 0%, Q < 0,5) и прямого (66,7% против 68,4%, Q < 0,5) билирубина одинаково часто встречалось у больных с фоновыми заболеваниями печени (хроническими вирусными гепатитами, жировым ге-патозом) и у пациентов без преморбидной патологии печени. Не наблюдалось достоверных различий и в уровне отклоненных от нормы показателей общего билирубина (25,1 ±1,3 мкмоль/л против 27,4 ± 1,8 мкмоль/л, р> 0,05) и связанного билирубина (8,1 ± 1,1 мкмоль/л против 6,5 ± 0,3 мкмоль/л, р > 0,05) у больных с сопутствующими хроническими заболеваниями печени и без таковых. Повышение активности аланинаминотрансфера-зы (АЛТ) отмечалось у 82 (88,2%) обследованных больных, аспартатаминотрансферазы (АСТ) у 79 (84,9%). В первую декаду заболевания процент превышающих норму показателей АЛТ (в структуре всех отклоненных от нормы значений данного фермента) составлял 15,3%, АСТ 16,0%, во вторую -соответственно 30,5 и 31,9%, в третью 29,4 и 28,2% и в более поздние сроки 7,9 и 8,0% (см. рисунок). Частота регистрируемых отклонений ферментов в разные сроки заболевания соответствовала интенсивности их изменения. Максимальную активность цитолитических ферментов регистрировали во второй декаде заболевания с последующим постепенным их снижением (см. рисунок). Повышенные показатели АЛТ и АСТ регистрировали чаще у больных с фоновыми заболеваниями печени, чем у пациентов без таковых (100,0% против 87,3%, Q = 1,0). Достоверных различий в уровнях повышенных средних показателей АЛТ (183,2 ± 26,6 Ед/л против 156,5 ± 10,9 Ед/л,р > 0,05) и аСт (120,8 ± 19,3 Ед/л против 111,5 ± 9,7 Ед/л, р > 0,05) у больных с фоновыми хроническими заболеваниями печени по сравнению с остальными пациентами не наблюдалось. Помимо аминотранс-фераз часто регистрировали повышение активности лактатдегидрогеназы у 66 (70,2%) больных. Значительно реже наблюдали увеличение показателей у-глютаминтранспептидазы у 26 (27,7%) больных, креатинфосфокиназы у 19 (20,2%) и щелочной фосфатазы у 15 (16,0%) больных. Признаки поражения дыхательных путей наблюдали у 54(57,4%) больных. Наиболее часто отмечались гиперемия ротоглотки у 36 (38,3%) пациентов и сухой кашель у 24 (25,5%), реже першение и боли в горле у 13 (13,8%), насморк у 9 (9,6%), кашель с отделением мокроты у 7 (7,4%), тонзиллит у 6 (6,4%), при аускультации ослабленное дыхание у 13 (13,8%), жесткое дыхание у 7 (7,4%) и сухие хрипы у 3 (3,2%) больных. Перечисленные симптомы одинаково часто встречались у больных с фоновыми заболеваниями дыхательной системы и без таковых (64,3% против 56,6%, Q = 0,2). Отметим, что сопутствующий хронический бронхит встречался у 6(6,4%) больных, хронический тонзиллит у 4(4,3%), хронический фарингит у 4(4,3%) больных. Острую пневмонию, диагностированную у 7(7,4%) пациентов, расценили как внебольничную в связи с имеющейся типичной симптоматикой в момент госпитализации. Бактериальная этиология пневмонии у всех пациентов была подтверждена в микробиологических исследованиях. кроме того, у 4(4,3%) больных при поступлении в стационар имелись признаки острой респираторной инфекции, этиологию которой установить не удалось. крайне редко у обследованных нами пациентов встречались клинические признаки других органных поражений: тахикардия в период лихорадки 3,2%, приглушенность тонов сердца 1,1%, болезненное и учащенное мочеиспускание по 1,6%, кровоточивость десен 1,1%, менингеальные знаки 1,1%, венозное полнокровие сетчатки 1,1%, жел-тушность склер 1,1%. Электрокардиографию выполнили 88 (93,6%) пациентам. Изменения на электрокардиограммах были найдены у 71 (80,7%), из них: умеренные диффузные изменения миокарда в 65 (91,5%) случаях, различные нарушения проводимости и ритма в 9 (12,7%) и в 8 (11,3%), гипоксия миокарда в 4 (5,6%). Следует заметить, что у большинства больных существенной динамики ЭкГ в течение болезни не наблюдалось. Сонография почек, проведенная 47 (50,0%) пациентам с острой ЦМВ-инфекцией, обнаружила отклонения от нормы только у 8 (17,0%) больных. В большинстве случаев у обследованных наблюдались признаки фоновых хронических заболеваний хронического пиелонефрита (5 62,5%), кистозные изменения (2 -25,0%) и увеличение почки (1 12,5%). 14 Таблица 2 Частота назначения различных комбинаций противовирусных препаратов у обследованных больных ЦМВ-инфекцией Наименование препарата с противовирусным эффектом Число больных (n = 87) абс. % Ганцикловир 7 8,0 Г анцикловир+интерферон 4 4,6 Ганцикловир+индукторы интерферона 26 29,9 Ганцикловир+иммуноглобулин 2 2,3 Ганцикловир+интерферон+индукторы интерферона 10 11,5 Ганцикловир+интерферон+иммуноглобулин 2 2,3 Ганцикловир+иммуноглобулин+индукторы интерферона 4 4,6 Ганцикловир+интерферон+иммуноглобулин+индуктор ы интерферона 1 1,1 Интерферон 7 8,0 Интерферон+индукторы интерферона 4 4,6 Индукторы интерферона 13 14,9 Интерферон+иммуноглобулин 3 3,4 Интерферон+иммуноглобулин+индукторы интерферона 2 2,3 Иммуноглобулин+индукторы интерферона 2 2,3 В биохимических исследованиях у 6 (6,4%) больных наблюдалось транзиторное увеличение креатинина и у 1 (1,1%) мочевины. При этом изменение этих показателей отмечено у 2 (33,3%) пациентов с хроническим пиелонефритом в анамнезе и у 4 (66,7%) без сопутствующих заболеваний мочевыделительной системы. комплексное лечение больных включало этио-тропную терапию препаратами с противовирусным эффектом, средства патогенетической и симптоматической терапии. В качестве этиотропного лечения большинство 57 (60,6%) больных получали ганци-кловир в дозах от 600 до 960 мг в сутки в зависимости от массы тела средней продолжительностью 8,2 ± 0,5 дня, 33 (35,1%) больных препараты интерферона в течение 10,8 ± 0,9 дня. Этиотропную терапию дополняли индукторами интерферона: циклоферон назначали 41 (43,6%) пациенту продолжительностью 5,6 ± 0,4 дня, тилорон 22 (23,4%) больным со средней дозировкой 7,8 ± 1,1 таблетки на курс. В 17 (18,1%) случаях больным назначали нормальный человеческий иммуноглобулин в среднем 5,1 ± 1,1 инъекции на курс. Не получали препараты, обладающие противовирусным действием, только 7 (7,4%) пациентов. У большинства больных проведенная комплексная терапия оказалась эффективной, приводила к снижению или нормализации температуры тела, купированию признаков интоксикации и органных поражений. Частота назначения различных противовирусных препаратов и их комбинаций представлена в табл. 2. Следует отметить, что 59 (62,8%) пациентам про водили антибактериальную терапию, назначавшуюся преимущественно в начальном диагностическом периоде заболевания соответственно предварительным диагнозам. Все больные выписаны из стационара с выздоровлением или улучшением состояния. Заключение Приобретенная острая манифестная ЦМВ-инфекция у больных, госпитализированных в ГБУЗ СкиБ Краснодара, протекает преимущественно в генерализованной среднетяжелой форме, характеризуется опорными симптомами лихорадкой, интоксикацией, гепатоспленомегалией, чаще встречается у мужчин молодого возраста. Большая частота ошибочных предварительных диагнозов, выставленных при направлении в стационар, свидетельствует о сложностях клинической диагностики острой ЦМВ-инфекции, обусловленной отсутствием у данного заболевания патогномо-ничных симптомов. В связи с этим можно рекомендовать включение в алгоритм обследования больных с неустановленным генезом лихорадки, гепатоспле-номегалией и лимфаденопатией определение антител к антигенам цитомегаловируса (IgM IEA CMV, IgG IEA CMV, IgM CMV, IgG CMV, авидность IgG CMV) методом ИФА, а также выявление ДНк CMV в крови и моче методом ПЦР. комплексная терапия больных с приобретенной острой манифестной ЦМВ-инфекцией должна включать препараты, обладающие противовирусным действием, что в сочетании со средствами патогенетической и симптоматической терапии приводит к нормализации температуры, купированию органных поражений и улучшению состояния больных.

About the authors

L. I. ZHUKOVA

Kuban State Medical University

Email: goukova@mail.ru

O. L KOVALEVSKAYA

Kuban State Medical University

Email: Olga.kovalevskaya.67@mail.ru

V. V LEBEDEV

Kuban State Medical University

Email: lebedev_vv@mail.ru

V. N GORODIN

Specialized Clinical Infectious Diseases Hospital” of the Department of health care ofKrasnodar Krai

Email: vgorodin@mail.ru

References

Supplementary files