Botulinum neurotoxin is both poison and medicine: botulinum therapy and iatrogenic botulism

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Ботулизм известен достаточно давно — с тех пор, как люди стали пытаться сохранять на более или менее длительное время продукты питания, в основном животного происхождения, добавляя в них различные консерванты и (или) используя герметичную упаковку. Первым наиболее весомый вклад в изучение проблемы внёс немецкий врач, писатель и поэт, сторонник месмеризма Юстин Кернер (Justinus Andreas Christian Kerner, 1786–1862), начавший заниматься практической деятельностью в 1815 г. в Вюртемберге. Ему удалось наблюдать 230 случаев колбасных отравлений, что и легло в основу его первых двух монографий, вышедших в свет в 1820 и 1822 гг. [1–4]. На основании наблюдений в 1817–1822 гг. Ю. Кернер сделал первое клинико-эпидемиологическое описание заболевания, а в 1822 г. написал полную монографию «О жировом яде, или жировой кислоте» (Das Fettgift oder die Fettsäure) образующемся в испортившихся прокисших колбасах (нем. wurstgift — колбасный яд) [5–8]. Ю. Кернер точно описал все неврологические симптомы ботулизма, признанные и в современной медицине, включая мидриаз, птоз, дисфагию и дыхательную недостаточность [9, 10]. Экспериментируя на животных и на самом себе, Ю. Кернер пытался получить (выделить) неизвестный колбасный яд в чистом виде, и, хотя попытки были безуспешны, это не помешало ему сделать несколько важных наблюдений о токсине. Прежде всего он постулировал, что яд имеет зооническое (т. е. биологическое, живое) происхождение, что было чрезвычайно смелым заявлением в то время, когда патогены микроорганизмов ещё не были обнаружены. Далее Ю. Кернер пришёл к выводу, что яд продуцируется в прокисших колбасах в анаэробных условиях, прерывает передачу двигательного сигнала в периферической и вегетативной нервных системах, смертелен в малых дозах.

В своей монографии врач также предположил, что небольшие дозы ботулотоксина могут быть полезны в лечении пляски святого Витта (нем. Veitstanz) и для подавления гиперсекреции жидкостей организма (например, потливости) [11], чем фактически предвосхитил появление всё более широко использующихся в современной медицине (и косметологии) препаратов на основе ботулинического нейротоксина (БнТ), о чём, собственно, и пойдёт речь в лекции. Однако идея прямо противоположного применения ботулотоксина не замедлила не только появиться на свет, но и вполне успешно материализоваться. «Нас удивило бы, если бы человеческий гений, используя все средства как в добрых, так и в злых целях, не искал бы среди достижений науки в области инфекционных болезней оружия, предназначенного для уничтожения других людей» (Шарль Николь, 1866–1936).

Единственным, но исключительно своеобразным фактором патогенности Clostridium botulinum [12] является специфичный летальный белковый нейротоксин [13], который в опытах на мышах оказался [для токсина типа А (БнТА)] в 375 500 раз активнее нейротоксина гремучей змеи (DLM в нг/кг массы тела животного) [13, 14] и в 10 000 раз токсичнее нейропаралитического газа зарина; 1 г этого токсина может уничтожить 60 млрд мышей, масса которых составит 1 200 000 тонн [15]. W.E. Van Heyningen (1955), вычислив число молекул в 1 DLM токсина типа А для мыши, пришёл к выводу, что смертельный исход наступает при соотношении восьми молекул токсина на одну нервную клетку [14].

Вне зависимости от серотипов БнТ их основное действие в принципе одинаково. Ещё в 1949 г. А. Burgen и соавт. [16] обнаружили, что БнТ блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах.

Расчётная доза для человека (при массе тела 70 кг) БнТА, смертельного для 50% популяции (LD₅₀), оценивается на основе исследований на животных примерно в 0,09–0,15 мкг при внутривенном введении, от 0,7 до 0,9 мкг — при ингаляционном поражении и 70 мкг — при пероральном введении [17].

Вообще же смертельной дозой для человека называют даже 0,0000001–0,0000003 г [18]. БнТ примерно в 100 млрд раз токсичнее, чем цианид [19]. Но при этом БнТ крайне чувствителен к нагреванию: кипячение нейтрализует его в течение нескольких минут.

ЭКЗО- И ЭНДОТОКСИНЫ

Исследования последних лет поколебали твёрдо сложившиеся представления о ботулиническом яде как об экзотоксине. Так, нейротоксин как вырабатывается вегетативными формами, так и содержится в споровых формах возбудителя, в то время как выход токсического белка в фильтрат достигает своего максимума в период интенсивного аутолиза микробных клеток [20], причём отщепление токсина от субклеточных структур происходит под действием эндогенных протеаз — аутолизинов [20]. Из этого следует, что токсин ботулизма с полным основанием следует считать не экзо-, а эндотоксином. Вообще, на наш взгляд, подразделение токсинов на экзо- и эндо- чрезвычайно условно и не несёт никакой смысловой нагрузки. Корни принятого деления токсинов микроорганизмов на экзо- и эндо- уходят глубоко в прошлое.

Уже на заре изучения микромира в целом и инфекционных болезней в частности стало очевидным, что различия в клинике инфекционных болезней должны быть связаны с какими-то токсическим веществами, синтезируемыми (выделяемыми) патогенными микробами. Довольно быстро были выделены полипептидные (белковые) токсины у грамположительных бактерий — дифтерии, ботулизма, столбняка и пр. Вполне разумным в то время представлялось, что эти токсины синтезируются при жизни микроорганизма и выделяются в окружающую среду через какие-то гипотетические трансмембранные каналы, вызывая соответствующие клинические проявления. А у грамотрицательных микробов ничего похожего выявить не удавалось, вследствие чего было высказано предположение, что основой их патогенности являются некие токсические субстанции, на роль которых более всего подходили липополисахариды клеточной стенки указанных бактерий. По логике вещей высвобождаться в окружающую среду они могут только при гибели микробной клетки, ввиду чего и получили наименование эндотоксинов. Всё приобрело красоту и порядок: с одной стороны — грамположительные микробы с экзотоксинами, с другой — грамнегативные с их эндотоксинами. Всё рухнуло в тот момент, когда у грамнегативного холерного вибриона был открыт типичный полипептидный (белковый) токсин холероген. Его, естественно, назвали экзотоксином, несмотря на явные нестыковки, так как холероген появляется в окружающей среде лишь после прикрепления холерного вибриона к энтероциту с последующим распадом первого (т. е. формально оказывается эндотоксином). Сходная ситуация имеет место и в случае с ботулизмом.

Дальше — больше. Было установлено, что липопротеидный эндотоксин менингококка, например, синтезируется в организме человека вполне живыми и уж никак не распадающимися менингококками в количестве, существенно превышающем его необходимость для создания новых микробных тел, т. е. по своему происхождению формально является экзотоксином. Нам кажется наиболее разумным просто принять как историческую данность тот факт, что белковые (полипептидные) токсины можно (принято) именовать экзотоксинами, а липополисахаридные — эндотоксинами.

БОТУЛИНИЧЕСКИЙ НЕЙРОТОКСИН КАК БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОРУЖИЕ

Первые попытки разработки биологического оружия начались в Германии во время Первой мировой войны, однако ни одна из них не увенчалась каким-либо значимым успехом. Разработка же использования БнТ в качестве возможного агента биологической войны началась, видимо, перед Второй мировой войной. Так, главный руководитель японской боевой биологической группы (подразделение 731) Квантунской армии Исии Сиро испытывал действие БнТ (со смертельными исходами) на китайских заключённых во время японской оккупации Маньчжурии [21].

С началом Второй мировой войны американское правительство начало интенсивно исследовать возможности биологического оружия, в том числе и того, в основу которого был положен токсин ботулизма. Так, Управление стратегических служб Соединённых Штатов (прообраз ЦРУ) разработало план использования китайских проституток для убийства высокопоставленных японских офицеров. Предполагалось осуществить это за счёт смертельной дозы БнТ в желатиновой капсуле размером с булавочную головку, которую женщины должны были подложить в пищу или питьё предполагаемой жертве. Партия таких капсул была подготовлена и отправлена в отряд Военно-морских сил США в Чунцин (Китай) для испытаний. Методика была опробована на бездомных ослах, но поскольку животные выжили, проект был закрыт [22]. Споры о том, почему ослы в данном опыте оказались невосприимчивыми к ботулизму (токсину), продолжаются, однако автору кажется, что причину нужно искать не в несчастных осликах, а, скорее всего, в некачественном составе БнТ. Исходя из предположения, что Германия тоже имеет на вооружении токсин ботулизма, США изготовили более 1 млн доз ботулинического анатоксина для союзных войск, готовившихся к вторжению в Нормандию в день «Д» в 1944 г. [19, 23, 24].

В идеале биологическое оружие должно с лёгкостью (и при этом незаметно) производиться, иметь возможность использования в виде аэрозоля, вызывать эпидемии с высокими показателями летальности среди заболевших, а также создавать панику и прочие деструктивные процессы в обществе [25]. Можно считать, что БнТ и сейчас продолжает являться идеальным оружием, потому что он обладает многими из этих свойств. И всё это даже несмотря на то, что современные биотехнологии позволяют создавать гораздо более эффективное оружие, в том числе генно-модифицированных возбудителей сибирской язвы, вирусных геморрагических лихорадок и пр. Разговоры о том, что БнТ на самом деле является плохим выбором в качестве оружия (потому что он должен быть введён per os в достаточном количестве; показатели летальности при приёме внутрь сильно варьируют; недостаточно стоек в окружающей среде и быстро инактивируется при использовании стандартных методик обеззараживания воды; не передаётся от одного человека к другому; поддаётся терапии ботулиническим антитоксином [11]), не следует принимать во внимание, так как при аэрозольном применении указанные недостатки несущественны. Добавим, что некоторые аналитики занижали военный потенциал БнТ как биологического оружия из-за проблем с концентрацией и стабилизацией токсина для аэрозольного распространения.

БнТ является полиаппликационным ядом. Типичные случаи заболевания могут быть получены при его нанесении на слизистые оболочки, при введении per os или парентерально. Исключение представляет аэрогенное (ингаляционное, аэрозольное) заражение, которое в эксперименте, кроме всего прочего, приводит ещё и к выраженному геморрагическому отёку лёгких. Последнее можно объяснить повышением проницаемости лёгочных капилляров с развитием отёка лёгких и появлением множественных точечных геморрагий под воздействием больших доз БнТ [26].

Описаний ингаляционного ботулизма у человека чрезвычайно мало. В доступной нам литературе встретилось только одно описание заражения подобным образом. Инцидент произошёл с тремя ветеринарными работниками, которые подверглись воздействию вторичного аэрозоля БнТ при утилизации павших кроликов и морских свинок, чей мех был покрыт БнТА (как следствие испытания на животных воздействия БнТА в аэрозольной форме). БнТА был обнаружен в образцах сыворотки всех трёх поражённых. Заболевание протекало в нетяжёлой форме, все трое заболевших выздоровели, в том числе и на фоне введения ботулинического антитоксина [27]. Данный пример демонстрирует не более чем принципиальную возможность и опасность аэрозольного поражения ботулизмом: на наш взгляд, пострадавших спасла лишь явно мизерная доза БнТ, содержавшаяся во вторичном аэрозоле. Однако возникает вопрос к немецким учёным, почему их сотрудники, работавшие с БнТ, не были вакцинированы?

Одновременно следует ещё раз подчеркнуть, что на сегодня БнТ был и по-прежнему считается самым ядовитым веществом в мире. В период холодной войны разработки биологического оружия, в том числе и с применением БнТ, продолжались. Иран, Ирак, Северная Корея и Сирия были перечислены правительством США как государства-спонсоры терроризма [28], которые разработали или, по слухам, разрабатывают БнТ в качестве оружия.

После войны в Персидском заливе (1991) Ирак признал перед экспертной группой Организации Объединённых Наций (ООН), что изготовил 19 000 л концентрированного БнТ, из которых около 10 000 л было загружено в средства доставки — боеголовки ракет и авиационные бомбы. Этих 19 000 л концентрированного БнТ при аэрозольном применении хватило бы для более чем трёхкратного уничтожения всего человечества. В 1990 г. Ирак развернул ракеты специальной конструкции с дальностью полета 600 км; 13 из них были снаряжены ботулотоксином, 10 — афлатоксином и 2 — спорами сибирской язвы. Ирак также создал специальные 400-фунтовые (180-килограмовые) бомбы: 100 бомб содержали БнТ, 50 — споры сибирской язвы и 7 — афлатоксин [29]. Примечательно, что Ирак для вооружения своей армии отдал предпочтение именно ботулотоксину, а не другим известным биологическим агентам [18, 19, 30, 31].

Во время Второй мировой войны Академия наук США создала научный центр под названием Форт Детрик в Мэриленде для исследования опасных бактерий и токсинов, которые могут быть использованы в войне. Естественно, что БнТ занял в списке потенциальных болезнетворных агентов ведущее место. Форт Детрик был основан профессорами E.B. Fred и I.B. Stanhope из Университета Висконсина и B. Jones из Йельского университета [11], туда же были приглашены многие другие известные врачи и бактериологи [32].

Но ещё раньше, в середине 1920-х гг., P.T. Snipe и H. Sommer из Калифорнийского университета получили сырой концентрат БнТА из культуральной среды для роста C. botulinum [33], а в 1946 г. C. Lamanna и соавт. [34] разработали методы концентрации и кристаллизации БнТА. Впоследствии E.J. Schantz (Эдвард Шанц) (1908–2005), тогда ещё молодой американский офицер, служивший в Форте Детрик, использовал эти методы для производства первой партии БнТА. Полученный им очищенный токсин стал основой для будущих терапевтических препаратов под индексом 79-11 [32].

В 1971 г. Генеральная ассамблея ООН одобрила конвенцию о запрете разработки, производства и накопления запасов биологического, химического и токсинного оружия и об их уничтожении, а в 1972 г. президент Р. Никсон от имени США подписал данную конвенцию, что должно было юридически прекратить все исследования биологических агентов для использования в войне. Они прекратились, но не все и не для всех. Форт Детрик был официально закрыт в том же году, но исследования возможности использования БнТ и других токсинов для медицинского (только ли?) использования под руководством Э. Шанца продолжались теперь уже в Университете Висконсина [32].

Есть основания полагать, что в результате многолетних исследований (в том числе и Э. Шанца) в 1975 г. БнТА был принят на вооружение армии США под шифром XR, запасы которого хранились (хранятся?) в арсенале Пайн-Блафф в штате Арканзас. Теоретическая токсичность при ингаляции для человека составляет LDт₅₀ 20 нг·мин/л для сухого XR и 100 нг·мин/л для его рецептур. В воздухе аэрозоль эффективен как биооружие в течение 12 ч [35]. Дегазировать XR можно только с помощью водных растворов активного хлора 100–350 мг/л, например, 0,1–0,2% растворами хлораминов или гипохлоритов. Особенно легко дезактивируют XR растворы формальдегида (токсичность снижается в 100 раз в течение минуты) [36]. Наиболее опасно для популяции применение данного биологического оружия в виде аэрозоля, так как токсин хорошо всасывается со слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей. С другой стороны, в зависимости от погоды аэрозольный токсин должен, оценочно, распадаться со скоростью от менее 1–4% в минуту [37]. При скорости распада 1% в минуту существенная инактивация токсина произойдёт через 2 дня после аэрозоляции. Но и в этом случае выявление (индикация) скрытого применения мелкодисперсного БнТ, вероятно, произойдёт слишком поздно, чтобы предотвратить дополнительное воздействие на популяцию [38].

Хочется также отметить, что в сети Интернет ходит абсолютно безграмотная дезинформация якобы об использовании чешскими парашютистами отравленных БнТ пуль при покушении на обергуппенфюрера СС Р. Гейдриха 27 мая 1942 г., что никак не соответствует действительности. Выше уже отмечалось, что токсин ботулизма совершенно не переносит не только высоких температур, до которых нагревается при выстреле пуля огнестрельного оружия, но даже и 100°C. Думается, что англичанам, готовившим диверсантов, это было прекрасно известно.

ТОКСИН БОТУЛИЗМА МЕДИЦИНСКОГО КЛАССА

К 1979 г. Э. Шанц с коллегами произвёл достаточно большую партию БнТА 79-11, состоявшую из 200 мг дважды кристаллизованного токсина, одобренного FDA (U.S. Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для использования у людей [39]. В период с 1980 по 1990 г. была описана технология (Master Batch Record) производства токсина ботулизма медицинского класса, а в 1991 г. несколько партий БнТA, а также результаты исследований были куплены фармацевтической компанией Allergan. Впоследствии агенту было присвоено название Ботокс [40].

В 1960-х гг. Alan Scott (Алан Скотт) (1932–2021) — офтальмолог, работавший в Научно-исследовательском институте глаза Смита-Кеттлуэлла в Сан-Франциско, — начал исследовать вещества для инъекций в гиперактивные мышцы, связанные с косоглазием, в качестве альтернативы хирургическому устранению страбизма. Его идея состояла в том, чтобы найти вещество, которое могло бы блокировать нейротрансмиссию и снижать избыточную активность глазодвигательных мышц, приводящую к косоглазию. Испытанные препараты первоначально оказались ненадёжными, короткого действия или некротизирующими [41].

Идея с использованием БнТ в лечебных целях в середине XX в. просто витала в воздухе. Где-то в 1960-х гг. Robert Crone (Роберт Крон) — профессор офтальмологии в Амстердаме, чей научный интерес был связан с лечением косоглазия, — упросил отправить ему сухой БнТ почтой (!) из Великобритании с идеей использования при коррекции косоглазия. Пакет на почте был повреждён, а токсин частично высыпался наружу, в количестве, наверное, достаточном, чтобы убить всё население Амстердама (А. Скотт, личное общение). Каким-то чудесным образом трагедии не случилось, но Р. Крон решил больше не испытывать судьбу и опыты в этом направлении прекратил [42].

Примерно в это же время А. Скотт узнал от Дэниеля Драхмана (Daniel Drachman) о работах Э. Шанца. Д. Драхман — нейробиолог из Университета Джона Хопкинса, который известен тем, что в своих исследованиях вводил незначительное количество БнТ непосредственно в мышцы ног кур для изучения возникающей при этом локальной денервации [43]. Именно Д. Драхман познакомил А. Скотта с Э. Шанцем, который производил очищенные БнТ для экспериментального использования и щедро делал их доступными для академического сообщества. Результаты этого сотрудничества не замедлили сказаться. Для начала исследователи решили обменяться наработками, и свой токсин Э. Шанц послал А. Скотту в незамысловатом металлическом тубусе обычной почтой [44]. К счастью для человечества, почта США работала и работает без нареканий, и посылка дошла в сохранности. В 1973 г. А. Скотт опубликовал результаты первых опытов на приматах [41], после чего в 1978 г. им было получено официальное одобрение FDA на проведение исследований на людях [45].

В последующем на основе партии БнТА под индексом 79-11, полученной от Э. Шантца, А. Скотту удалось разработать к ноябрю 1979 г. препарат для лечения косоглазия и блефароспазма. Препарат содержал 100 мышиных единиц нейротоксина на флакон. Под единицей была определена LD₅₀ для швейцарских мышей Webster. Поначалу в названии медикамента не было никакого намёка на его родословную, ведущую начало от БнТ из Форта Детрик. Не мудрствуя лукаво, А. Скотт назвал этот препарат Oculinum (ocu и lining-up). Новый препарат испытали на себе его пациенты — добровольцы, страдавшие косоглазием, гемифациальным спазмом и блефароспазмом. Результаты данного исследования были представлены учёному сообществу в 1980 г. в специализированном издании Ophthalmology [46]. В декабре 1989 г. FDA официально одобрило препарат Oculinum для применения с целью нехирургической коррекции косоглазия, блефароспазма, гемифациального спазма и синдрома Мейджа у взрослых пациентов, и клиническое использование препарата на основе БнТ расширилось до лечения шейной дистонии, или спастической кривошеи. Позже А. Скотт организовал компанию Oculinum Inc. для продолжения изучения свойств БнТ, лежавшего в основе его препарата. При этом пациенты сразу заметили «побочный эффект» Окулинума — разглаживание морщин «гусиных лапок» вокруг глаз. И хотя мимические морщины в списке показаний к применению данного препарата ещё не значились, всё больше врачей стали применять это лекарство off label, т.е. не по прямому назначению [47].

Но сам А. Скотт не придал этому значения и спустя всего два года после одобрения препарата FDA продал свои права на него корпорации Allergan, которая до этого момента занималась выпуском контактных линз и некоторых офтальмологических препаратов. Надо отдать должное менеджерам компании, которые смогли предсказать Окулинуму большое будущее. Allergan в 1950-х гг. была обычной семейной аптекой со специализацией на каплях от насморка и аллергии. Успех ей принёс препарат от конъюнктивита, который владелец аптеки Гэвин Герберт создал сам. К 1970-м годам компания разрослась и начала выпускать контактные линзы. Всё это время Allergan базировалась в Лос-Анджелесе, но Г. Герберт планировал перенести разрастающееся производство в зону с менее высокими налогами. Так он вышел на муниципальных политиков ирландского города Вестпорт с населением 6000 человек, где безработица составляла 30%. Местные чиновники быстро согласились предоставить любые льготы, если Герберт построит завод именно там. С тех пор экономика городка держится на рыболовстве, сельском хозяйстве и Ботоксе (название Окулинум на известный всем Ботокс корпорация изменила в 1992 г.) [48].

В 2015 г. фармацевтическая компания Actavis купила ирландского производителя, благодаря чему появилась крупнейшая в мире фармацевтическая компания Allergan. Крупные фармацевтические компании попытались составить конкуренцию Allergan, однако не смогли тогда разработать свои препараты на основе нейротоксина. К концу 1980-х годов примерно 10 000 пациентов были сделаны многочисленные инъекции Окулинума по поводу лечения доброкачественного эссенциального блефароспазма [40].

Однако другая сторона действия препарата на основе БнТ была выявлена отнюдь не профессиональными медиками, а их наблюдательными пациентами. Однажды к канадскому врачу-офтальмологу Jean Carruthers (Джин Каррутерс) пришла лечившаяся от блефароспазма пациентка с претензиями на недостаточную эффективность очередного проведённого курса. Неудовлетворённость пациентки ходом лечения заключалась в том, что в этот раз врач не расправила ей складку между бровями. Дж. Каррутерс не сразу поняла, в чём дело. «После того, как Вы вводите лекарство, у меня обычно появляется прекрасное, безмятежное выражение лица», — пояснила пациентка [44]. По завершении полного терапевтического курса лечения основного заболевания врач и сама заметила, что лицо пациентки стало выглядеть моложе. Своим наблюдением Дж. Каррутерс поделилась c мужем Alistair Carruthers (Алистером Каррутерсом) — руководителем отделения дерматологии в одном из канадских университетов. А он, в свою очередь, решил развернуть полномасштабное исследование для изучения возможности использования препарата А. Скотта в косметологических целях [40].

После разговора с A. Скоттом, который подтвердил, что в 1985 г. делал инъекции своего препарата нескольким пациентам в том числе и в косметических целях, супруги Каррутерс ввели небольшое количество C. botulinum A exotoxin (так в оригинальном тексте) в межбровье своей ассистентке, ныне известной как нулевой пациент, и дождались обнадёживающих результатов. Затем были ещё 17 пациентов в возрасте 34–51 года, упомянутые в первом опубликованном в 1992 г. отчёте о высокой эффективности действия БнТА на межбровные морщины [45, 49–54].

К тому времени мимические морщины ещё не числились в списке показаний к применению препарата теперь уже под наименованием Ботокс (с 1992 г.), но многие врачи были готовы использовать препарат не по его прямому назначению. Отчёты врачей с середины 1990-х годов уже описывают Ботокс как высокоэффективный препарат при гипергидрозе подмышечных впадин, ладоней рук и подошв ног [55]. Препарат стал применяться для лифтинга лица, подтяжки груди и ягодиц, корректировки лицевой асимметрии. Вскоре инъекции Ботокса получили негласное название «уколов красоты». Однако только 15 апреля 2002 г. FDA официально одобрило применение препарата в косметологических целях — для устранения мимических морщин (glabellar lines) [45, 56], а в июле 2004 г. было получено одобрение FDA уже на официальное применение БнТА для лечения подмышечного гипергидроза, который не устраняется рецептурными антиперспирантами [56, 57].

Второй препарат на основе БнТА — Диспорт, который производился в Европе, получил лицензию на использование в эстетических целях от Европейского союза в 2006 г. и был одобрен FDA в 2009 г. [58].

8 декабря 2000 г. первый и пока единственный препарат, содержащий БнТ типа B, NeuroBloc/MyoBloc был зарегистрирован в FDA компанией Elan Pharmaceuticals (Калифорния, США) с указанием на цервикальную дистонию [59–61]. MyoBloc — это торговое название в США, а NeuroBloc — это торговое название, используемое в других странах, МНН (международное непатентованное название) — римаботулинумтоксин В [19, 55]. В Российской Федерации данный препарат не зарегистрирован.

9 марта 2010 г. FDA одобрило применение Ботокса для лечения спастичности в мышцах-сгибателях запястья и пальцев рук у взрослых с инсультом, черепно-мозговой травмой или прогрессированием рассеянного склероза.

2 августа 2010 г. FDA объявило об одобрении Ксеомина для лечения взрослых с цервикальной дистонией, чтобы уменьшить тяжесть аномального положения головы и боли в шее как у первичных, так и у ранее лечившихся БнТА пациентов, а также для устранения блефароспазма у взрослых, ранее получавших Ботокс [19].

15 октября 2010 г. FDA одобрило инъекции Ботокса для предотвращения головных болей у взрослых пациентов с хронической мигренью (хроническая мигрень определяется как наличие мигрени в анамнезе и практически ежедневная головная боль в течение месяца).

24 августа 2011 г. FDA одобрило Ботокс для лечения недержания мочи из-за гиперактивности детрузора, связанной с неврологическими заболеваниями (травма спинного мозга, рассеянный склероз и пр.) у взрослых с непереносимостью антихолинергических препаратов.

11 сентября 2013 г. FDA одобрило Ботокс (Botox Cosmetic) исключительно для временного устранения боковых кантальных линий, известных как «гусиные лапки». Это единственный одобренный FDA вариант медикаментозной минимализации выраженности боковых кантальных линий) [55]. При этом в описании препарата имеется предупреждение, что БнТ может распространяться из области инъекции в другие части тела, в результате чего возможно появление симптоматики, аналогичной при заболевании ботулизмом.

В настоящее время Ботокс стал обобщающим термином (по аналогии с ксероксом), используемым обществом для описания всех препаратов на основе БнТ, используемых в косметических целях [62].

На начало 2020-х годов в США были доступны четыре препарата ботулотоксина, одобренные FDA: МНН онаботулотоксин А, абоботулотоксин А — Диспорт®, МНН инкоботулотоксин А — Ксеомин® и МНН римаботулотоксин В — Миоблок® [63].

На территории Российской Федерации зарегистрировано и разрешено для клинического применения несколько препаратов на основе БнТА:

• Botox (Ботокс), Allergan (США), был зарегистрирован на территории РФ в 1994 г.;
• Диспорт (Dysport), Ipsen, (Франция–Великобритания) — в 1999 г. по неврологическим показаниям и в 2004 г. по эстетическим показаниям;
• Ксеомин, Merz (Германия) — в 2008 г.;
• Лантокс (Lantox), Ланьчжоунский институт микробиологической продукции (КНР) — в 2008 г.;
• Релатокс, Микроген (Россия) — в 2012 г.;
• Ботулакс, Hugel (Корея) с 2017 г.;
• Миотокс, Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАН (Россия) — в 2019 г.

Этот список постоянно расширяется [64–69].

ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ БОТУЛИНИЧЕСКОГО НЕЙРОТОКСИНА

В препаратах Диспорт, Ботокс, Лантокс и Релатокс в качестве комплексообразующих белков выступают гемагглютинин и нетоксиновые негемагглютинины, что обеспечивает стабильность молекулы и потенциальную длительность действия препарата. Молекула препарата Ксеомин не содержит комплексообразующих белков, но в его флаконе присутствует большее количество стабилизатора — человеческого альбумина — по сравнению с другими БнТА. Стабилизаторами в Лантоксе и Релатоксе выступают желатин и низкомолекулярные пептиды [70, 71]. Состав Миотокса полностью повторяет состав препарата Ботокс, но вместе с тем Миотокс — это первая в мире жидкая стабильная форма ботулотоксина, что существенно отличает его от аналогов.

Несмотря на почти 30-летнюю историю применения БнТА в клинической практике, многие фундаментальные вопросы ботулинотерапии сохраняют свою актуальность. Специалисты ежедневно сталкиваются с дилеммой в выборе препаратов БнТА, правильной дозы, объёма и разведения, нуждаются в чётком определении коэффициента соотношения единиц действия различных БнТА [70, 71]. На фармакологическое действие БнТ влияют тип бактериального штамма, методы выделения и очистки, серотип, состав препарата и способы определения его биологической активности. Эти факторы варьируют в зависимости от вида коммерческого препарата БнТ и могут влиять на его клинические свойства [72].

Разница в эффективности и отсутствие взаимозаменяемости единиц различных препаратов БнТ связаны с отличающимися методами определения биологической активности лекарственной субстанции. Каждый производитель использует для тестирования уникальный специфический метод и собственные стандарты. Биологические тесты на животных обладают высокой вариабельностью по отношению к породе мышей, их возрасту, полу, питанию, температуре и условиям содержания в клетке, времени года и даже веществу для разведения препарата. По идее, одна единица должна соответствовать LD₅₀ (50%-я средняя летальная доза ботулотоксина для самок мышей Swiss Webster массой 18–20 г) [73]. Однако для тестирования LD₅₀ производители основных препаратов БнТА используют различные растворители: Allergan — физиологический раствор (также используемый для восстановления при клиническом применении), Ipsen — желатиновый фосфатный буфер, Merz добавляет к содержащемуся в секрете растворителю человеческий сывороточный альбумин в качестве стабилизатора. Доклинические исследования показывают, что стабилизаторы повышают активность препаратов при низких концентрациях БнТ. Разница в способе определения LD₅₀ означает, что единицы не являются взаимозаменяемыми, даже если на флаконах указано их одинаковое количество. При сравнении двух препаратов БнТА, содержащих, согласно маркировке, по 100 ЕД, в одном из них (Ксеомин) находилось гораздо меньше активных единиц по сравнению со стандартным образцом Allergan для Botox. В то же время при определении LD₅₀ по протоколу компании Merz, согласно которому разведение проводится раствором человеческого сывороточного альбумина, активности препаратов по сравнению со стандартным образцом Merz были сопоставимы. Эти данные подтверждают, что на эффективность разных препаратов БнТА растворители и стабилизаторы влияют по-разному, а значит, результат измерения активности, которая отражает основные различия препаратов, значительно зависит от условий тестирования. Исторически сложилось, что мышиная LD₅₀ стала общепринятым стандартом оценки активности БнТА и применяется всеми производителями. Но в рамках существующей тенденции к уменьшению тестов на животных и в соответствии с требованиями контролирующих органов по замене тестирования LD₅₀ на животных Allergan проводит исследование активности на клетках, оптимизированных для Botox. Такая кросс-валидация не изменяет препарат Botox или его активность, но значительно сокращает использование животных для исследований [72].

Если точка приложения препаратов на основе БнТ, используемых в эстетических целях (косметология) и в неврологии для снятия гипертонуса мышц, более или менее понятна, то с обезболивающим эффектом Ботокса картина несколько иная. Препараты на основе БнТА используются для лечения боли, связанной с нервно-мышечными гиперактивными расстройствами, такими как спастическая кривошея и цервикальная дистония, в течение последних десятилетий [74, 75]. Первоначально считалось, что БнТА уменьшает боль, вызывая мышечную релаксацию, что может косвенно уменьшить болезненную ишемию, вызванную гиперсокращением мышц [76]. Однако было несколько случаев, когда наблюдалось облегчение боли даже у пациентов, у которых не наблюдалось никакого уменьшения гипертонуса [77]. Кроме того, клиницисты сообщают о случаях облегчения боли до появления мышечной релаксации [78]. В исследовании M. Relja и N. Klepac (2002) облегчение боли наблюдалось через неделю после инъекции Ботокса у пациентов со спастической кривошеей, тогда как паралитические эффекты начинались только спустя две недели после инъекции [79]. Меньшие дозы (50 ЕД) Ботокса были необходимы, чтобы вызвать обезболивающий эффект, тогда как от 100 до 150 ЕД требовалось для создания паралитического эффекта. Это означает, что механизм антиноцицептивного действия БнТА сложнее, чем мышечная релаксация, и что такое влияние на боль ещё нуждается в объяснении [80]. Было высказано предположение, что БнТ, особенно БнТА, может ингибировать высвобождение локальных ноцицептивных нейропептидов, таких как субстанция Р, кальцитонин-ген-родственный пептид (CGRP), глутамат, а также экспрессию белка TRPV1, обеспечивающего ощущение боли (нонцицепцию) [81–85]. Благодаря этому процессу ботулотоксины могут ингибировать нейрогенное воспаление и периферическую чувствительность. В связи с этим в 2010 г. FDA одобрило Ботокс для лечения хронических мигреней после изучения его эффективности в снижении частоты их возникновения и интенсивности их выраженности [86, 87]. Ботокс является единственным одобренным профилактическим препаратом для периферического применения: R. Burstein и соавт. (2014) предполагают, что во время профилактического применения БнTA при мигрени он предотвращает слияние высокопороговых механочувствительных ионных каналов с мембраной нервных окончаний и снижает экспрессию этих каналов на поверхности нейронов [88].

В последнее время Ботокс стал шире использоваться для лечения невропатических болей, т. е. вызванных любым повреждением периферической или центральной нервной системы [89]. Нейротоксин является выгодным и полезным альтернативным средством от боли, и иногда его использование следует рассмотреть для тех пациентов, у которых применение опиоидов не даёт желаемых результатов [90].

Многочисленные исследования показали, что ботулотоксин эффективен для лечения различных клинических состояний, таких как постгерпетическая невралгия, диабетическая невропатия, посттравматическая невралгия, комплексный регионарный болевой синдром, невралгия тройничного нерва и затылочная невралгия [86, 91–93].

В настоящее время изучается возможность использования БнТ для лечения более широкого спектра болевых расстройств. Тем не менее весь процесс, с помощью которого БнTA оказывают обезболивающее действие, ещё не до конца ясен [80].

На сегодняшний день применение препаратов БнТ одобрено FDA для лечения:

• хронической мигрени;
• цервикальной дистонии;
• блефароспазма;
• косоглазия;
• гипергидроза;
• недержания мочи из-за гиперактивности детрузора;
• гемифациальных спазмов;
• в косметических целях.

Использование не по прямому назначению (off label use) при лечении:

• нейрогенного синдрома грудной апертуры;
• эпикондилита;
• постинсультной боли;
• постгерпетической невралгии;
• диабетической невропатии;
• невралгии тройничного нерва;
• нейропатической боли;
• травм спинного мозга;
• миофасциальной боли;
• боли в мочевом пузыре [94–96].

В нашей стране абсолютными показаниями к применению препаратов БнТ в неврологии являются:

• детский церебральный паралич (ДЦП, спастические и дистонические формы); ботулинотерапия — это единственный эффективный и безопасный метод коррекции высокого тонуса мышц у больных ДЦП;
• локальная спастичность мышц (высокий мышечный тонус) как последствие инсульта, черепно-мозговой и спинальной травмы, воспалительного заболевания головного мозга и т.д.;
• локальные мышечные дистонии: блефароспазм, цервикальные дистонии и т.д.;
• хроническая мигрень.

В лечении данных заболеваний БнТА являются препаратами первого выбора и однозначно рекомендованы к применению, поскольку их эффективность и безопасность, по результатам многочисленных исследований, расцениваются как максимально высокие — класса А [97].

Как видно из приведённого перечня патологических состояний, препараты БнТ являются не только и не столько «уколами красоты», однако понимают это далеко не все. В апреле 2022 г., вскоре после вступления Сердара Бердымухамедова в должность президента Туркменистана, в стране были запрещены многие косметические процедуры, в том числе введён запрет на использование Ботокса и его ввоз в страну. В результате под удар попали не только люди, желающие продлить молодость, но и пациенты с серьёзными неврологическими заболеваниями [98].

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ БОТУЛИНИЧЕСКОГО НЕЙРОТОКСИНА: ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПЕРЕДОЗИРОВКА

Впрочем, данная работа посвящена всё-таки ботулизму, и препараты БнТ мы рассматриваем в ней через призму возможных побочных эффектов ботулинотерапии, конкретно связанных с передозировкой этими медикаментами. Вообще, побочных эффектов, связанных с применением БнТ в лечебных и эстетических целях, более чем достаточно, однако в целом они не носят катастрофического характера и вполне приемлемы.

Вопрос заключается в следующем — где кончаются побочные (нежелательные) эффекты и начинается передозировка БнТ, а проще говоря, обычный ботулизм, только ятрогенного генеза. Ведь нельзя ни на минуту забывать, что Ботокс, хоть и разведённый в миллионы раз, это всё-таки смертельно опасный яд. Так, терапевтический БнТ, т.е. Ботокс, представляет собой непрактичное биотеррористическое оружие, так как флакон БнТА (Ботокс®), лицензированного в США, содержит около 0,3% от предполагаемой смертельной ингаляционной дозы человека и 0,005% от предполагаемой смертельной пероральной дозы [31].

После введения БнТ в ткани происходит несколько взаимосвязанных процессов. Начальный этап нахождения БнТ в тканях называют распространением токсина. Это динамичный и активный процесс, который представляет собой физическое движение молекул БнТА в результате самой инъекции. Степень распространения токсина зависит от метода введения препарата: применяемой техники, объёма раствора, размера иглы, направления иглы, скорости проведённой инъекции [70, 71]. Дальнейшая миграция токсина в тканях носит название диффузии токсина. Степень диффузии токсина зависит от дозы, объёма, концентрации введённого препарата [99]. Данные проведённого исследования на животной модели (линия мышей) при оценке степени диффузии разных препаратов БнТА после введения в мышцу не выявили статистически достоверной разницы в отношении распространения и диффузии токсина в соседние мышцы между препаратами Диспорт, Ботокс и Ксеомин. Было выявлено, что наибольшее количество токсина локализовано в точках инъекции, и диффузия трёх различных исследуемых препаратов БнТА не имела статистически достоверных различий [100].

Риск возникновения нежелательных явлений, связанных с диффузией/распространением препарата БнТА в месте введения, как правило, напрямую коррелирует с техникой введения препарата. Нарушение техники введения БнТА, неправильно выбранная доза/объём/концентрация препарата БнТА может привести к нежелательным явлениям [70, 71]. Информация о профиле безопасности при проведении инъекции БнТА содержится в инструкции по медицинскому применению каждого препарата [70, 71].

В Европейском консенсусе 2009 г. указаны максимальные дозы препаратов Диспорт и Ботокс на одну инъекционную сессию и на одну точку инъекции. Максимальная рекомендованная доза составляет 1500 ЕД для Диспорта и 600 ЕД для Ботокса, соотношение доз можно определить как 2,5 : 1. В консенсусе имеется указание, что приведённые дозы не должны использоваться для определения коэффициента эквивалентной дозы двух различных БнТА, рекомендации по использованию препаратов БнТА выбираются в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата и в соответствии с индивидуальными потребностями пациента.

В международном консенсусе по лечению спастичности нижней конечности у детей с ДЦП указано, что каждый БнТА имеет свою уникальную биологическую активность, связанную с особенностями производства препарата, методов тестирования активности БнТ и т.д., поэтому не рекомендовано применять пересчёт единиц действия препаратов БнТА в клинической практике врачей [101]. Большинство контролирующих органов во всём мире требует, чтобы производители выполняли строгие рекомендации по производству и клиническим разработкам фармацевтических препаратов. Эти рекомендации способствуют качеству, чистоте, сопоставимой биологической активности и отсутствию контаминации. Официальное разрешение на применение при конкретном заболевании или состоянии (показания) выдаётся только после того, как тщательные клинические исследования подтвердят эффективность и безопасность конкретного препарата и определят наиболее подходящие для него дозировку и место введения. Одобренные показания к применению препаратов БнТ зависят от того, провели ли производители необходимые исследования согласно требованиям контролирующих органов. Одобренные показания для каждого препарата варьируют в зависимости от страны; подробная информация содержится в местном варианте инструкции по применению. Соблюдение индивидуальных режимов выбора дозы в зависимости от показания к применению позволит добиться оптимальной эффективности и минимизации нежелательных явлений при проведении процедуры [102].

Невзаимозаменяемость БнТ стала ещё более очевидной при появлении поддельных и нелицензированных препаратов. В одном исследовании оценивали препарат БнТА CNBTX-A (Nanfeng), доступный в Китае, но не одобренный ни там, ни в какой-либо другой стране. Согласно маркировке, каждый флакон содержал 55 ЕД, однако препарат не сопровождался ни вкладышем, ни рекомендациями по дозировке. Тестирование со стандартным образцом Allergan показало, что флакон CNBTX-A содержал 243 ЕД биологической активности. Если бы этот препарат был введён пациентам исходя из дозировок одобренного препарата, последствия были бы очень серьёзными. В другом случае четырём пациентам одной из клиник штата Флорида (США) с косметическими целями был нелегально введён высококонцентрированный препарат БнТ, предназначенный только для лабораторного применения. В результате все пациенты были госпитализированы по поводу генерализованной прогрессирующей мышечной слабости (фактически с ботулизмом). Опасность использования нелицензированных препаратов БнТ однозначна: врачи рискуют безопасностью пациентов и несут профессиональную ответственность [103–107]. Очень важно, чтобы врачи были уверены в каждом используемом препарате БнТ и вводили его в дозах, рекомендованных производителем и упоминаемых в специальной литературе [72].

По данным FDA, за период с 1989 по 2003 г. инъекции Ботокса привели к смерти пациентов в 28 случаях (с 1997 по 2006 г. 16 летальных исходов) [108]. В 2008 г. FDA выпустило предостережение, что применение Ботокса может вызвать нарушение дыхания и другие серьёзные проблемы со здоровьем. Однако практически во всех случаях описанные побочные эффекты возникали при медицинском применении Ботокса, главным образом при лечении спастического паралича у детей до 16 лет. FDA отмечает, что в США применение Ботокса против детского спастического паралича производится off label, а значит, врач подбирает дозы на свой страх и риск, исходя из опубликованных данных, своего опыта и опыта коллег [109]. В отличие от косметических процедур, при лечении спастического паралича требуются значительные дозы, так как необходимо устранить спазм в крупных мышцах [46].

Собственно говоря, теоретически убить человека Ботоксом можно, но сделать это довольно трудно. При любых расчётах LD₅₀ для человека с массой тела 70 кг эквивалентна 2700–3000 мышиным единицам, т. е. 27–30 флаконам. Аналогичные цифры получим и при другой форме подсчёта: в 100 ЕД Ботокса содержится 0,005 мкг токсина, а смертельная доза для человека при внутривенном введении равна 0,135–0,15 мкг, что опять же составит около 30 флаконов [110]. И тем не менее это случается. Возможно, потому, что медицина — самая точная наука после богословия, и при этом всякая неприятность, которая может случиться, обязательно случается. Возможно, играют роль и индивидуальные особенности пациента, и качество препарата, и недостаточный профессионализм медиков.

Несомненный интерес представляет анализ течения ятрогенного ботулизма, вызванного косметическими инъекциями ботулотоксина у 86 пациенток, которые были госпитализированы в клинику авторов приводимого ниже описания с апреля 2009 по июнь 2013 г. [111]. Все пациентки, включённые в проведённый анализ, были в возрасте от 17 до 63 лет. У всех развилась клиника ботулизма после инъекции ботулотоксина в плечо, лоб, икроножные мышцы, жевательные мышцы или некоторые другие места для достижения омоложения. Некоторым из них вводили БнТ только в одно анатомическое место, другим — в несколько. Всем 86 пациентам вводили только БнТА. Большинство пациенток в цитируемом анализе получали инъекции БнТ в неофициальных, временных (в оригинале — irregular) салонах красоты. Некоторые из них получали инъекции ботулотоксина в нескольких разных косметических салонах, а некоторым вводили ботулотоксин несколько раз в одно и то же место. Пациентки предъявляли жалобы на общую нарастающую слабость, блефароптоз, нечёткость зрения, паралич лицевого нерва, слабость в руках и ногах, цианотичные губы и тахипноэ.

В исследовании цитируемых авторов пациенткам вводили различные дозы ботулотоксина — от 6 до 1000 ЕД, причём в 15 случаях дозу вообще установить не удалось. Основное число пострадавших (46 человек) получили от 101 до 300 ЕД БнТ, что теоретически не могло вызвать генерализацию процесса. Клинические симптомы ботулизма возникали в течение 0–36 дней после инъекции, в основном между 2-м и 6-м днём после введения препарата. Более того, согласно статистическому анализу Спирмена, ввёденная доза БнТ отрицательно коррелировала со временем начала клинической картины ботулизма. Симптомы (жалобы) и количество их регистрации (случаи) у пациенток были следующими: головная боль — 18 случаев, головокружение — 68; бессонница — 33; усталость, слабость — 74; нечёткость зрения — 72; птоз — 62; невнятная речь — 37; дисфагия — 61; вздутие живота — 35; запор — 15; тревога — 36; ощущение общего дискомфорта — 26. Ощущение усталости и нечёткость зрения были наиболее часто наблюдаемыми симптомами. Все пациенты получали комплексное лечение, включая введение ботулинического антитоксина внутримышечно. Критерии выписки были следующими: субъективные симптомы значительно уменьшились или исчезли; отсутствие признаков даже компенсированной дыхательной недостаточности; исчезновение дисфагии; восстановление силы мышц конечностей и восстановление нормального зрения. Пациентки были выписаны из стационара в течение 1–20 дней после проведения комбинированной терапии и инъекций ботулинического антитоксина [111].

В заключение авторы подчёркивают, что в настоящее время стремление к продлению молодости является навязчивой идеей для большинства женщин. Однако при столь широком, как сейчас, применении ботулотоксина в косметической сфере нуждающиеся люди могут неоднократно получать такую услугу в течение короткого периода времени и в неопределённой дозировке, что может вызвать ботулизм из-за передозировки токсина. Более того, во многих отдельных медицинских косметологических учреждениях использование ботулотоксина часто носит произвольный характер. Однако косметический ботулизм коварен и часто не выявляется при раннем осмотре, что может поставить под угрозу физическое и психическое здоровье людей и даже их жизнь [111].

О возможности превращения «укола красоты» в смертельную инъекцию сообщают практически все страны мира. Некоторое удивление вызывает почти полное отсутствие описаний развития ятрогенного ботулизма в нашей стране. Наиболее интересным, на наш взгляд, представляется сообщение Р.А. Ибатуллина и Р.В. Магжанова о развитии ятрогенного ботулизма после проведения инъекций БнТА у пациентки 59 лет, страдавшей в течение 4 лет идиопатическим умеренно выраженным тортиколлисом вправо. Случай относится к 2014 г. [112].

В феврале 2014 г. пациентке впервые проведены инъекции Диспорта в суммарной дозе 700 ЕД. Через неделю у пациентки в течение 1–2 дней развились общая слабость («не могла даже сидеть, говорить»), слабость в конечностях, затруднение дыхания, нарушение глотания, жевания, речи. После обращения в скорую помощь пациентка экстренно госпитализирована в палату интенсивной терапии городского стационара. В связи с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения в вертебрально-базилярном бассейне пациентке проведено обследование, в том числе компьютерная томография головного мозга, где очаговой патологии обнаружено не было. Проводилась вазоактивная, дезагрегантная, ноотропная терапия. В дальнейшем пациентка с положительной динамикой переведена в неврологическое отделение больницы и выписана из стационара на 6-е сутки по личной просьбе. Общая мышечная слабость постепенно проходила и сохранялась ещё в течение около 2 недель. В последующем пациентка отметила умеренный положительный эффект от введения ботулотоксина в виде уменьшения степени выраженности кривошеи и при этом облегчения ходьбы. При повторном обращении в кабинет БнТ через 3 месяца (апрель 2014 г.) пациентке повторно проведены инъекции Диспорта 400 ЕД в мышцы шеи. Через сутки, как и после первого введения БнТА, у пациентки вновь развилась мышечная слабость, но, с её слов, меньшей степени выраженности. Пациентка всё же обратилась на станцию скорой помощи, после чего была доставлена в стационар. В приёмном покое пациентка осмотрена неврологом, который счёл возможным не госпитализировать её в стационар. Пациентке рекомендовано наблюдение невролога и терапевта по месту жительства. В данном случае общая мышечная слабость регрессировала в течение 3–4 дней. Тщательное плановое обследование пациентки в условиях неврологического отделения не выявило каких-либо данных о миастении или миастеническом синдроме. Повторная попытка проведения стимуляционной электромиографии не увенчалась успехом в связи с непереносимостью электрического тока. В связи с сохраняющейся и усилившейся кривошеей в феврале 2015 г. пациентка вновь обратилась в кабинет БнТ. Учитывая нарастающую цервикальную дистонию, принято решение повторить инъекции БнТА. Очередные инъекции препарата Ксеомин в меньшей, чем того требовала выраженность гиперкинеза, дозе (100 ЕД) проведены в июне 2015 г. Из предосторожности с целью предотвращения нежелательной диффузии и вероятного попадания препарата в кровоток использовано меньшее разведение — 1 мл физиологического раствора на 100 ЕД препарата против обычного в стандартных ситуациях разведения на 2 мл растворителя. Проведённый курс БнТ пациентка перенесла удовлетворительно, вышеуказанных осложнений не возникло. В настоящее время (на момент написания цитируемой статьи) пациентка регулярно получает БнТ с периодичностью 1 раз в 3–4 месяца с использованием 200 ЕД препарата. Пациентка на фоне повторных курсов терапии отмечает облегчение состояния и оценивает эффективность лечения БнТ как удовлетворительную [112].

Из представленного Р.А. Ибатуллиным и Р.В. Магжановым клинического примера авторы совершенно закономерно делают вывод, что возникшие у пациентки через неделю после первого курса БнТ (февраль 2014 г.) симптомы в виде общей слабости, слабости в конечностях, дыхательных расстройств, нарушения глотания и прочие соответствуют ятрогенному ботулизму. Указанные симптомы мышечной слабости повторились вновь после проведённого курса БнТ (апрель 2014 г.), но в более лёгкой форме. В данной ситуации, к счастью для пациентки, побочные эффекты благополучно разрешились без проведения каких-либо интенсивных терапевтических мероприятий [112].

С ятрогенным ботулизмом тут всё ясно и понятно. К пострадавшей тоже вопросов практически нет — человеку очень хотелось избавиться от крайне неприятной неврологической патологии: ботулинотерапия вроде как помогала, ну а эпизоды острых нарушений мозгового кровообращения врачам удалось успешно купировать. Совершенно не понятно полное отсутствие настороженности в плане развития ятрогенного ботулизма со стороны профессиональных неврологов, к которым пациентка обращалась трижды (!) и, вероятнее всего, не скрывала факт проводимых курсов ботулинотерапии. И уж совсем ни в какие ворота не лезет реакция сотрудников Уфимского центра ботулинотерапии, которые ну просто не могли не знать, какие эффекты, кроме лечебных, могут вызвать препараты на основе токсина ботулизма.

В связи с этим напрашивается крайне неприятный вывод: ятрогенный ботулизм у нас в РФ есть. Но статистика на этот счёт и соответствующие публикации в научной печати отсутствуют просто потому, что он не диагностируется, причём не только и не столько по незнанию, но и из конъюнктурных соображений [113].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мы полностью согласны с мнением В.А. Малова и соавт., что потенциальный риск развития ятрогенного ботулизма требует совершенствования медико-организационных и правовых аспектов сертификации врачей, работающих в кабинетах ботулинотерапии. В частности, сертификация таких врачей должна включать и знание особенностей клинического течения ботулизма, его диагностики и тактики проведения неотложных мероприятий при его возникновении, а не только методики введения БнТ. Поскольку в РФ в клинической практике используются только БнТА, кабинеты ботулинотерапии должны быть оснащены моновалентными противоботулиническими сыворотками типа А, а персонал обучен методике их введения. Данный круг вопросов не может быть эффективно решён без совместной работы специалистов различного профиля.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Автор подтверждает соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (автор внёс существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочёл и одобрил финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The author declares that he has no competing interests.

Authors’ contribution. The author made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Vladimir V. Nikiforov

Author for correspondence.
Email: v.v.nikiforov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2205-9674
SPIN-code: 9044-5289

MD, Dr Sci. (Med.), Professor

References

Supplementary files