Treatment of chronic viral hepatitis C in the female patient with mucinous adenocarcinoma of the pancreas

Full Text

Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в изучении и лечении вирусного гепатита С (ВГС), лечение пациентов с данной патологией сохраняет актуальность. Повсеместное распространение вируса, отсутствие специфической профилактики, рост заболеваемости, в большинстве случаев стертая картина в острый период и разнообразие клинических симптомов в хронической стадии, активное вовлечение в эпидемический процесс «возрастных» пациентов требуют более тщательного и планового обсле- дования населения [1, 2]. Случайная находка аНСV у пациента с острым или хроническим заболеванием желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) нередко может свидетельствовать о сочетанном поражении и «маскировать» основные симптомы ведущего патологического процесса. Хорошо разработанные схемы противовирусной терапии (ПВТ) ВГС позволяют достичь положительного стойкого ответа в процессе лечения, значительно снижают риск возникновения отдаленных последствий - развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [3-6]. Всё чаще встречаются пациенты старшей возрастной группы, имеющие в анамнезе латентно протекающие хронические заболевания ЖКТ [7]. Полноценное и грамотное обследование пациента перед началом ПВТ необходимо для прогнозирования достижения положительного результата лечения, предупреждения реактивации хронических заболеваний, а также для развития, осложнений, требующих отмены противовирусных препаратов. Клиническое наблюдение. Пациентка И., 1966 года рождения. Из истории болезни известно, что в 1999 г. перенесла ушивание перфоративной язвы желудка, в 2000 г. развился острый деструктивный панкреатит, в 2002 г. проведена холецистэктомия, в 2009 г. гинекологическое диагностическое выскабливание. Социально адаптирована, не курит, алкоголь не употребляет. Весной 2010 г. при прохождении плановой диспансеризации впервые обнаружены антитела к вирусу гепатита С (аНСУ). Для обследования пациентка обратилась в коммерческий лечебно - диагностический центр. Диагноз ВГС был подтвержден: генотип вируса 1в, вирусная нагрузка 105 МЕ ВГС коп/мл (РНК ВГС коп/мл), биохимическая активность низкая, фиброз F1. Тогда же ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости выявило кисту поджелудочной железы (ПЖ). По поводу хронического гепатита C (ХГС) в августе 2010 г. начата терапия: peginterferon alfa-2a 180 мкг и рибавирин 800 мг в сутки. После четырех инъекций отмечалось незначительное снижение уровня лейкоцитов и эритроцитов, РНК вируса в крови не обнаруживалась. На фоне проводимой терапии появились постоянные интенсивные боли в эпигастральной области, не связанные с приемом пищи. ПВТ была отменена. В октябре 2010 г. госпитализирована в ГКБ № 13 г. Москвы в хирургическое отделение с диагнозом острого отечного панкреатита. Проведена операция цистоеюно- стамоза по Ру в связи с наличием муцинозной циста- деномы головки ПЖ. В послеоперационном периоде самочувствие удовлетворительное. С марта 2011 г. вновь стали беспокоить тянущие боли в верхних отделах живота, опоясывающего характера, госпитализирована повторно в тот же стационар. Обследование показало наличие макрокистозной муцинозной аденомы хвоста ПЖ. Для дальнейшего обследования и лечения 26.05.11 больная была переведена в ФГБУ Институт хирургии им. А.В. Вишневского. При поступлении: кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, опорно-двигательная система без патологии, масса тела 57 кг, рост 158 см, ИМТ 27 кг. Со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной, нервной систем отклонений от нормы не обнаружено. Пальпация живота безболезненна, печень и селезенка не увеличены. По результатам ЭГДС имели место очаговый гастрит, недостаточность кардии, вены пищевода не расширены. КТ- и МРТ-исследование органов брюшной полости представлены на снимках (рис. 1). Заключение КТ- и МРТ-исследований органов брюшной полости - муцинозная аденома (аденокарцинома) хвоста и тела ПЖ, IPMN (внутрипротоковая опухоль) смешанного типа (боковой тип с централизацией). Панкреатическая гипертензия. Очаговое образование SVII печени (mts?). Инвазия селезеночной вены? Узловая аденома левого надпочечника. Экстравазальная компрессия левой почечной вены и нижней полой вены. Киста левой почки. Выполнена МР-панкреатохолангиография, диагноз аденокар- циономы и IPMN подтвержден. Цветное допплеровское сканирование магистральных сосудов брюшной полости подтвердило наличие умеренно васку- ляризированной опухоли дистальных отделов ПЖ и бессосудистого образования правой доли печени на фоне диффузных изменений паренхимы печени, наличие регионарной лимфаденопатии. 08.06.11 проведена операция: корпорокаудальная резекция ПЖ, спленэктомия. Во время оперативного вмешательства произведена ревизия внутренних органов - печени, желудка, тонкой кишки - без патологии, метастатических узлов нет. Макроскопически: тело и хвост ПЖ были представлены кистозной опухолью. Ткань с выраженными явлениями фиброза. На разрезе ткань на всем протяжении замещена многочисленными кистами с желеобразным желтоватым содержимым. Внутренняя поверхность кист гладкая (рис. 2). При микроскопическом исследовании препаратов, окрашенных гематоксилином, установлено: ткань ПЖ с явлениями фиброза, хронической воспалительной инфильтрации. Отмечается пролиферация эпителия мелких протоков. Эпителий крупного протока муци- нозный, призматический, с выраженной атипией, инвазивным ростом. Стенка кишки с воспалительными изменениями. Опухоль ПЖ представлена кистознорасширенными железистоподобными структурами, выстланными кубическим и призматическим муцин- продуцирующим эпителием с признаками анаплазии, инвазивным ростом (рис. 3, а). Строма фиброзная, с участками хронической воспалительной инфильтрации, кальцинатами, полями слизи. Фокально определяются тубулярные и протокоподобные структуры аденокарциномы, окруженные стромой с десмопластической реакцией (рис. 3, б). В ткани селезенки и лимфатических узлах метастазов не обнаружено. Заключение: коллоидная аденокарцинома хвоста ПЖ. Послеоперационный период протекал без осложнений, на 13-е сутки пациентка выписывана из стационара под диспансерное наблюдение онколога, хирурга, эндокринолога и инфекциониста. Диагноз при выписке: «муцинозная аденокарцинома ПЖ Т3^М0» (По МКБ-К86). Узловая аденома левого надпочечника. Киста левой почки. Хронический вирусный гепатит С. Состояние после цистоеюносто- мии». За время обследования и лечения в институте наблюдалась инфекционистом - гепатологом. Вирусная нагрузка сохранялась на низком уровне. Приверженность пациентки к возобновлению ПВТ была высокой, вопрос о ее возобновлении решено было отложить до окончания иммуносупрессивной терапии. Рис. 1. КТ- и МРТ-исследования органов брюшной полости. Описание снимков: а - нативная фаза: ПЖ увеличена, в хвосте и частично в теле железы определяется многокамерное кистозное образование, с достаточно четкими бугристыми контурами, имеющее множество перегородок с массивными кальцинатами (головка стрелки); б, в - артериальная фаза, перегородки накапливают контрастный препарат. По задневерхнему контуру образования проходят селезеночная артерия (нижняя стрелка). ГПП в головке расширен до 10 мм (верхняя стрелка), паренхима хвоста поджелудочной железы достоверно не определяется; г - венозная фаза, по задневерхнему контуру образования проходят селезеночная вена (нижняя стрелка). Спереди от образования - антральный отдел желудка, компремирован (верхняя стрелка); д - МРТ Т2е. МРХПГ: в структуре тела и хвоста определяются множественные тесно расположенные неправильной округлой формы жидкостные образования (гиперинтенсивный МР-сигнал в Т2), паренхима железы в данной области не визуализируется. Определяется явная связь вышеописанных образований с главным панкреатическим протоком. В области перешейка проток расширен. Рис. 2. Макроскопический препарат: тело и хвост ПЖ - кистозная опухоль. При выписке анализы крови общий, биохимический, СЕА, СА19-9 соответствовали параметрам нормы. Регистрировалась только повышенная альфа-амилаза панкреатическая 193 ед/л (норма до 53 ед/л). В течение 6 мес (до января 2012 г.) получила 6 курсов химиотерапии гемзаром, которую переносила удовлетворительно. Плановые КТ брюшной полости свидетельствовали об отсутствии дальнейшего развития опухолевого процесса. В сентябре 2012 г. пациентка обратилась на кафедру инфекционных болезней Первого МГМУ им.И.М. Сеченова, где было проведено необходимое дообследование для оценки степени активности ХВГС. Объективно: состояние удовлетворительное, масса тела 70 кг. ИМТ 27. Живот мягкий безболезненный при пальпации. Печень не увеличена, селезенка удалена. Уровень вирусной нагрузки составил 64 474 копии/мл РНК ВГС, генотип 1в. В общем анализе крови, мочи, гормональном профиле щитовидной железы отклонений от нормы не выявлено. В биохимических исследованиях АЛТ 48,4 Ед/л (норма < 34 Ед/л), АСТ 49,5 Ед/л (норма < 31 Ед/л), железо 33,2 мкмоль/л (норма 10,7-32,2 мкмоль/л), глюкоза 6,36 ммоль/л (норма 4,1-5,9 ммоль/л), остальные показатели в пределах нормы. Впервые выявлено увеличение содержания альфа-фетопротеина ^p) до 13,54 нг/мл (норма < 7 пг/моль) и обнаружены аутоиммунные антитела к гладкой мускулатуре (АИМА) 1:160 (норма < 1:10). Онкомаркеры СЕА, СА19-9 соответствовали параметрам нормы. Поставлен диагноз: хронический вирусный гепатит С, сопутствующий диагноз - нарушение толерантности к глюкозе (по заключению эндокринолога), состояние после удаления муцинозной аденокарциномы ПЖ Т3^М0, узловая аденома левого надпочечника, киста левой почки. Анамнез больной: ранее имеющееся онкологическое заболевание, наличие АИМА, рост активности аFp заставляли думать о возможности развития рецидивирования онкопроцесса. Приверженность к терапии у пациентки сохранялась высокая. В связи с чем 03.10.12 была начата терапия peginterferon alfa-2b в дозе 100 мкг еженедельно и рибавирином 1000 мкг в сутки. Терапию переносила удовлетворительно, дала ранний вирусологический ответ (РВО) и быстрый вирусологический ответ. После двух инъекций отметили рост уровня железа в крови до 48,56 мкмоль/л (норма 6,50-26,00 мкмоль/л) и фер- ритина 1406,94 нг/мл (норма 15,00-150,00 нг/мл). Рис. 3. Микроскопические препараты. а - коллоидная аденокарцинома поджелудочной железы. Опухолевые клетки, окруженные полями слизи; б - участок инвазивной аденокарциномы, формирующей тубулярные и протокоподобные структуры. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 10. Ткань ПЖ с явлениями фиброза, хронической воспалительной инфильтрации. Пролиферация эпителия мелких протоков. Эпителий крупного протока муцинозный, призматический с выраженной атипией, инвазивным ростом. Опухоль ПЖ представлена кистозно расширенными железистоподобными структурами, выстланными кубическим и призматическим муцинпродуци- рующим эпителием с признаками анаплазии, инвазивным ростом (3, а); строма фиброзная, с участками хронической воспалительной инфильтрации, кальцинатами, полями слизи. Фокально тубулярные и протоковоподобные структуры аденокарциномы, окруженные стромой с десмопластической реакцией (3, б). Таблица 1 Динамика показателей обмена железа, ферритина, НЖСС, процент насыщения трансферрина железом, аFp, АИМА Показатель (норма) Старт 2 нед 4 нед 8 нед 12 нед Железо крови (10,7-32,2 мкмоль/л) 33,2 48,56 44,98 41,6 40,5 Ферритин (15-150 нг/мл) Норма 1406,94 607,23 489,62 489,62 НЖ^ (20-62) 1,7 7,2 Норма Норма Процент насыщения трансферрина железом мкмоль/л (10-40%) Норма 70,51 62,31 аFp (< 7 нг/мл) 13,54 9,71 AHMA (< 1:10) 1:160 Норма Норма При этом НЖСС (насыщенная железосвязывающая способность) 1,7 мкмоль/л (норма 20-62 мкмоль/л), а ОЖСС, процент насыщения железом и трансфе- рин не выходили за пределы нормальных значений. После четырех инъекций основные биохимические показатели, в том числе уровень глюкозы, нормализовались, железо и ферритин в крови снизились и составили 44,98 мкмоль/л и 607,23 нг/ мл соответственно, а НЖСС увеличилась до 7,2 мкмоль/л. В общем анализе крови уровень эритроцитов составил 3,77-106/мм3,отмечался абсолютный лимфомоноцитоз (лимфоциты 62%, моноциты 10%) при общем значении лейкоцитов 6,0-103/мм3, уровень АМА был ниже диагностических значений. После восьми инъекций основные биохимические показатели соответствовали норме, железо в крови и ферритин продолжали снижаться (до 41,6 мкмоль/л и 489,62 нг/мл), нормализовался также и НЖСС на фоне роста процента насыщения транс- феррина железом - 70,51 мкмоль/л (норма 10-40%). В общем анализе крови отрицательной динамики не наблюдалось, аFp составил 9,71 нг/мл. Результаты представлены в табл. 1. При последующем наблюдении сохранялась стойкая тенденция к снижению уровня железа, процента насыщения трансферрина железом и ферри- тина, нормализовались показатели аFp. За время терапии 1 раз в 6 мес (по правилам послеоперационного протокола) повторяли МСКТ органов брюшной полости - рецидива онкологического процесса выявлено не было. На фоне проводимой терапии в марте 2013 г. (24-я неделя) развился двусторонний абсцесс больших желез преддверия влагалища. В связи с чем 10.04.13 проведена операция: энукуляция кист больших желез преддверия влагалища с обеих сторон. Послеоперационный период протекал без осложнений. ПВТ не отменялась и продолжалась 48 нед. По окончании терапии проводилось динамическое наблюдение: лабораторные показатели полностью нормализовались через месяц после окончания терапии, ПЦР была отрицательна. Однако спустя 4 мес по окончании ПВТ по результатам МСКТ органов брюшной полости была диагностирована коллоидная аденокарцинома головки ПЖ. Проведена полная резекция ПЖ с дальнейшим подбором заместительной терапии. В настоящее время проводиться химиотерапия гемза- ром. Самочувствие пациентки удовлетворительное, вирус HCV в крови через 12 мес после отмены ПВТ не выявляется. Динамическое наблюдение продолжается. Обсуждение Достоверно установлено, что заболеваемость раком ПЖ может быть связана с табакокурением, частыми пищевыми погрешностями, сахарным диабетом, воздействием химических агентов (например, асбеста), генетической предрасположенностью, что приводит к изменениям на молекулярном уровне. Описаны мутации, при которых возрастает частота злокачественных новообразований ПЖ (например, 600185, 13ql2.3, ген BRCA2,R; 601916, Зр21.1, ген/Ш>, 35; ген K-ras, особенно в его кодоне 12; повышенная экспрессия гена р53, характерна при опухолях протоков). В данном случае прямой взаимосвязи с предрасполагающими факторами онкологических заболеваний мы не обнаружили. Однако имели место нарушение толерантности к глюкозе, наличие в анамнезе язвенной болезни желудка в молодом возрасте и пищевые погрешности. У данной пациентки была выявлена коллоидная слизеобразующая аденокарцинома, злокачественная кистозная опухоль ПЖ. Интересен тот факт, что стромальная поддерживающая эпителий ткань муцинозной кистозной опухоли по микроскопическому строению очень напоминает стромальную ткань яичника. Согласно одной из наиболее распространенных гипотез, муцинозная кистозная опухоль развивается из эктопированной ткани левого яичника, расположенного в непосредственной близости от закладки дистальных отделов ПЖ в период раннего внутриутробного развития [8-11]. В отношении нашей пациентки предположение «эк- топирования» из ткани яичника оправдано. Как в первом случае (возниковение), так и во втором (активизация) онкологическому процессу ПЖ предшествовали гинекологические «воспалительные заболевания» неуточненной этиологии. У 90% пациентов опухоли ПЖ метастазируют в лимфатические узлы, легкие и печень. Это подтверждает правильность выбранной нами тактики лечения ХВГС у данной больной. Синдром перегрузки железом чаще встречается при ХГС, чем при других хронических заболеваниях печени, за исключением генетического гемо- хроматоза [12]. Установлено, что изменения в метаболизме железа на ранних стадиях HCV-инфекции характеризуюткомпенсаторно-приспособительную реакцию организма человека, а на поздних стадиях - иммуноопосредованное повреждение ге- патоцитов и, вероятно, клеток ПЖ. Причина избыточного накопления железа в организме при HCV-инфекции окончательно не установлена. Избыток железа стимулирует свободнорадикальное перекисное окисление липидов, что приводит к активизации воспалительно-деструктивного повреждения как печени, так и ПЖ и способствует прогрессированию патологического процесса и формированию цирроза соответствующих органов. Современная противовирусная терапия ХГС более эффективна при сдвиге метаболизма железа в сторону перегрузки и при положительном исходе показатели обмена железа нормализуются [12]. Это подтверждает наше наблюдение. Описаны два типа нарушения в метаболизме железа у больных ХГС: синдром перегрузки железом - сочетанное повышение содержания сывороточного железа и ферритина и гиперферритинемия при нормальных значениях железа в сыворотке крови [12]. У нашей пациентки имел место первый тип нарушения обмена железа [2, 12]. По данным ранее проведенных исследований была отмечена достоверно прямая связь между увеличением концентрации железа в сыворотке крови и индекса фиброза. На основании чего сделано предположение о возможном использовании показателей обмена железа в качестве дополнительного критерия клинико-биохимической активности ХГС. Использование в практике онкологов интер- фероновых препаратов - вопрос широко дискутируемый. Единого подхода не разработано. Но у нашей пациентки мы имели достаточно стойкий стабильный положительный эффект от проводимой ПВТ и в первую очередь, вероятно, он был обусловлен введением peginterferon alfa-2b. На фоне проводимой терапии мы не наблюдали активизации онкопроцесса, тогда как спустя 4 мес по окончании лечения зарегистрирован рецидив. Прогноз при аденокарциномах ПЖ в целом неблагоприятный. Полная резекция поджелудочной железы позволяет достигать 5-летней выживаемости в 20% случаев. Заключение По результатам нашего наблюдения мы можем сделать следующие выводы: наличие в анамнезе хронических заболеваний ЖКТ и в первую очередь объемных процессов паренхиматозных органов требует более тщательного обследования пациента перед «стартом» ПВТ, так как они нередко являются единственными «немыми» маркерами онкологических процессов. Тактика ведения пациентов с ВГС и онкологическими заболеваниями, нуждающихся в ПВТ, требует дальнейшего изучения, так как вынужденная ранняя отмена противовирусных препаратов способствует развитию резистентных форм вируса и в последующем может потребоваться смена препаратов или удлинение времени терапии. Динамика сывороточных показателей уровня ферритина, железа может служить информативным тестом, позволяющим контролировать эффективность ПВТ у больных ХГС. Наблюдавшаяся положительная динамика в течении заболевания у пациентки с ВГС и новообразованием в ПЖ позволяет предположить , что проведение ПВТ, и в первую очередь использование peginterferon alfa-2b способствовало торможению бластогенеза в ПЖ. Использование интерфероновых препаратов при лечении пациентов, имеющих ХВГС и онкологические заболевания, может улучшать их прогноз, что определяет необходимость разработки обоснованных схем ведения , показаний и противопоказаний для данной группы больных.

About the authors

Viktorijo Borisovna Poluektova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: viktoriya211@mail.ru
8-2, Trubetskaya Str., Moscow, Russian Federation, 119991

Elena Vasil’evna Volchkova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

8-2, Trubetskaya Str., Moscow, Russian Federation, 119991

Pavel Igorevic Davydenko

A.V. Vishnevsky Institute of Surgery

27, Bolshaya Serpukhovskaya Str., Moscow, Russian Federation, 115093

Ekaterina Mihaylovna Fillipova

A.V. Vishnevsky Institute of Surgery

27, Bolshaya Serpukhovskaya Str., Moscow, Russian Federation, 115093

References

Supplementary files