TRENDS OF CONTEMPORARY LEPTOSPIROSIS (REVIEW OF LITERATURE)

Full Text

Распространённость Лептоспироз - космополитичный, самый распространённый зооноз в мире [1, 2]. Широкое распространение природных и антропургических очагов связывают с большим спектром резервуарных хозяев патогенных лептоспир и восприимчивых к ним видов животных [3]. Лептоспироз регистрируется у человека не только в развивающихся, но и в экономически развитых странах. Примером может служить вспышка аутохтонного лептоспироза в Нидерландах в 2014 г. (97 случаев) [4]. Заболеваемость выше в странах с тропическим и субтропическим климатом, особенно в островных экосис-темах (например, полинезийский остров Футуна, где интенсивный показатель (ИП) достигает 1945 случаев на 100 000 человек/год) [5]. В России за последние 20 лет (1997-2017 гг.) имеется чёткая тенденция к значительному снижению количества заболевших. Крупные подъёмы заболеваемости были в 1997 г. (2306 случаев/год) и в 2004 г. (2467 случаев/год), когда интенсивный показатель составил 1,56 и 1,72 соответственно. За последние 10 лет в России ИП колеблется в пределах 0,09 - 0,43 на 100 тыс. населения. Лептоспироз всегда был актуальной инфекцией для Краснодарского края, где сформировался устойчивый очаг, связанный с широким развитием рисосеяния. Так, в начале 90-х годов, более половины всех случаев лептоспироза в России были выявлены в Краснодарском крае. В 1997 г. интенсивный показатель заболеваемости лептоспирозом в Краснодарском крае составил 29,58 на 100 тыс. населения, что в 19 раз выше общероссийского уровня. За последнее время имеется чёткая тенденция к уменьшению «вклада» Краснодарского края в общероссийскую заболеваемость. Так, за 10-летний период с 1997 по 2006 г. доля «кубанского» лептоспироза составила в среднем 30% (17,3 - 65%), а следующий 10-летний период с 2007 по 2017 гг. уже характеризуется долей в 13,6% (5,8 - 23,5) (рис. 1, 2). Лептоспироз продолжает занимать одно из первых мест среди зоонозов по тяжести клинического течения и частоте летальных исходов. Тяжёлая форма лептоспироза является классической моделью сепсиса, для которого обязательным признаком является полиорганная недостаточность [6, 7]. Трендом современного лептоспироза в Европе стала регистрация спорадических случаев с высокой летальностью до 55% [8-11]. В Российской Федерации, согласно сведениям Роспотребнадзора (Постановление Главного государственного санитарного врача от 24.09.2007 г.) при среднем показателе летальности за 1997-2007 гг. 3,4%, на отдельных территориях, эндемичных по иктерогеморрагическому и каникулезному лептоспирозам, она значительно превышала этот уровень (Калининградская и Ленинградская области - более 12%, г. Санкт-Петербург - 18%). В Краснодарском крае к концу 90-х годов удалось достичь снижения летальности до 2,1-2,9%. Однако при резком снижении заболеваемости с начала 2000 г. постепенно начала нарастать летальность, которая составила в среднем 6,48% (2,4 - 18,2) за последние 17 лет. Пиковых значений летальность достигла в 2013 и 2014 гг. (18,2% и 17,2% соответственно). При анализе причин летальности с 2009 по 2014 гг. Авдеевой М.Г. и соавт. [12] установлена превалирующая роль тромбогеморрагического синдрома (ДВС-синдрома) и острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых (РДСВ), как компонентов полиорганной недостаточности. Этиология В 2015 г. исполнилось 100 лет со дня открытия лептоспиры. В новом определителе Берджи 2010 г. на основании анализа ДНК и 16S рРНК род Leptospira подразделяется на 19 видов, из них 8 патогенных и 6 промежуточных [13]. Наиболее распространённые возбудители на территории России - лептоспиры серогрупп Icterohaemorrhagiae, Grippotyphosa, Pomona, Sejroe, Tarassovi и Canicola [3]. В последние годы особое внимание уделяется тяжести лептоспироза, вызванного сероваром Copengageni [14] и серогруппой Australis [15, 16]. Эпидемиология Основными хозяевами (резервуарами) и источниками инфекции являются грызуны и насекомоядные. В хозяйственных (антропургических) очагах эту роль играют домашние животные - собаки, свиньи, крупный рогатый скот, а также пушные звери клеточного содержания - ондатры, нутрии, лисицы, песцы [Санитарные правила 3.1.7. 2835 -11 «Профилактика лептоспирозной инфекции у людей», 17]. В смешанных очагах основным резервуаром инфекции принято считать серую крысу (Rattus norvegicus). Патогенным лептоспирам свойственна гостальная (хозяинная) специфичность. В Краснодарском крае за последние 5 лет произошли существенные изменения в этиологической структуре лептоспироза. Постепенно снижается преимущественная роль L. icterohaemorrhagiae (с 90% в 2000 г. до 40,7% в 2016 г.), и возрастает доля L. Sejroe Mus 24 (до 16,8%), L. Tarassovi (8-20%), L. Grippotyphosa (3,7 - 25%). Доминирующими носителями L. interrhogans в природных очагах стали 4 вида грызунов: мышь полевая (38,5-42,5 %), малая кавказская лесная мышь, кавказская лесная мышь, полёвка кустарниковая, роль серой крысы значительно снизилась. Инфекция передается человеку посредством прямого контакта с мочой инфицированных животных или через объекты внешней среды, контаминированные мочой животных - лептоспироносителей (главным образом, через воду, почву и растения, редко пищевые продукты) - перкутанный механизм заражения. Основной путь заражения следует считать водно-контактный, который не относится к фекально-оральному механизму передачи. В последнее время лептоспирозы причислены к так называемым рекреационным зоонозам. Риск заражения лептоспирозной инфекцией значительно возрос в связи с популярностью отдыха в странах тропического и субтропического поясов, туризма, спортивной и любительской рыбной ловли, виндсёрфинга, рафтинга и других видов спорта, связанных с контактом с водой. Среди заболевших традиционно преобладали мужчины молодого и среднего возраста. Тенденцией последних лет является увеличение среднего возраста больных старше 50 лет [16, 18]. Этиопатогенез Механизмы патогенеза лептоспироза на клеточном и молекулярном уровне до настоящего времени остаются малоизученными. Обобщая современные данные литературы, можно сказать, что лептоспира обладает уникальной вирулентностью [1, 19]. Гены, кодирующие факторы вирулентности, не имеют гомологов в других бактериальных видах. К первой группе факторов отнесены ферменты, деполимеризующие структуры, препятствующие проникновению и распространению лептоспир. Это, прежде всего, коллагеназа, вызывающая повреждение мышечной ткани, фосфолипаза А2, эффект действия которой на фосфолипиды связан со способностью вызывать гемолиз эритроцитов без участия гемолизина. Наличие фибринолизина повышает способность лептоспир генерализовать процесс инфекции и устранить химико-механические препятствия на пути внедрения лептоспир. К первой группе относят также плазмокоагулазу, лецитиназу, липазу, экстрацеллюлярный растворимый гемолизин, которые оказывают повреждающее действие на мембраны клеток. Ко второй группе факторов относят хорошо изученные за последние 5 лет структуры, способствующие закреплению лептоспир на клетках-мишенях - это жгутик, белок OmpA, Loa 22 [1, 19-21]. Рекомбинантным белком, способным связываться с ламинином, является Lsa46-LIC13479, а белок, связывающийся с плазменным фибронектином, назван Lsa77-LIC10050. Эти адгезины способны активировать плазминоген и вызвать увеличение образования плазмина [19, 21]. Так же определено повышение еще некоторых молекул адгезии: Е-селектина (E-selectin (sCD62E)) и растворимой молекулы межклеточной адгезии 1 (sICAM-1, sCD53) [22]. К третьей группе относят факторы, блокирующие иммунный ответ и обладающие антифагоцитарным действием. В частности, выявлен комплементсвязывающий белок С4в, способствующий ускользанию лептоспиры от иммунного ответа [19]. Есть некоторое сходство клеточного иммунного ответа и фагоцитоза с процессом, характерным для внутриклеточных микроорганизмов, при этом лептоспира не является классическим внутриклеточным патогеном. Определив уровни цитокинов IL-1b, IL-6, IL-8, IL-9, GM-CSF, IP-10, MIP-1a и TNF-α, было зарегистрировано существенное увеличение IP-10, что свидетельствовало в пользу активации иммуноклеточных механизмов защиты [1, 20]. В некоторых работах показано, что имеется функциональная недостаточность нейтрофильного звена иммунитета. Так, при повышении TLR2 уровень лиганда селектина CD15 на нейтрофилах был значительно снижен [23]. Сохраняет актуальность выявленное Шубичем М.Г и Авдеевой М.Г. [24] угнетающее воздействие лептоспир на клетки опсоно-фагоцитарной системы, что продемонстрировало новый механизм патогенного воздействия лептоспир и объяснило незавершенность фагоцитарных реакций с возможным выходом токсических продуктов микроорганизмов в экстрацеллюлярное пространство и повреждением эндотелиальных и паренхиматозных клеток органов-мишеней. Четвертая группа факторов представлена токсическими субстанциями. Среди них, недавно открытые LipL32 и LigB, которые являются основными факторами токсигенности лептоспир [19]. В свете современных взглядов представляется, что наиболее важные эффекты действия факторов патогенности лептоспиры связаны с запуском каскада реакций системного воспалительного ответа, а тяжелое течение заболевания обусловлено неконтролируемым синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) с развитием порочных кругов регуляции [26]. Утрату микробным фактором своей ведущей роли в патогенезе разгара лептоспироза косвенно подтверждает малая эффективность этиотропной терапии, назначенной после 4 сут болезни [6, 25]. Тяжелый лептоспироз - это потенциально угрожающая жизни инфекция, протекающая с полиорганной недостаточностью. Любая комбинация поражения 3-х и более органов, имеющих недостаточность более 7 сут, приводит к смерти в 97% случаев [6, 27]. Клиническая классификация В настоящее время в мире используется удобная для практических целей упрощенная классификация, которая включает две формы (желтушную и безжелтушную) и две степени тяжести (тяжелую и нетяжелую). Согласно национальным клиническим рекомендациям по тяжести клинического течения выделяют следующие формы: лёгкая, среднетяжёлая, тяжёлая и крайне тяжёлая. Лептоспироз характеризуется цикличностью течения. В течении заболевания выделяют 4 периода: инкубационный, начальный (ранний), разгара (органных поражений), реконвалесценции. Длительность инкубационного периода составляет от 2 до 30 сут, чаще 7-14 сут. Мы считаем целесообразным проанализировать современные данные литературы, касающиеся тяжёлого лептоспироза. Именно этот лептоспироз носит историческое название болезни Вейля, является классической моделью сепсиса с полиогранной недостаточностью и характеризуется в среднем 10-15% летальностью [1, 6, 7, 8, 27-29]. Клинико-патогенетические аспекты Начальный период лептоспироза продолжается около недели. Заболевание начинается остро с симптомов интоксикации (influenza-like symptoms) [8, 10, 30]. Лихорадка с ознобом - самый частый симптом начального периода, регистрирующийся за последнее десятилетие в 76-100% [8, 27, 29, 30]. Лептоспирозная лихорадка носит пиретический и гиперпиретический характер, ремиттирующий тип температурной кривой. При крайне тяжелом лептоспирозе лихорадка кратковременная (чаще только в начальном периоде заболевания), критически снижается при развитии септического шока. Миалгия - второй по частоте симптом начального периода (58-95%), имеющий важное дифференциально-диагностическое значение. Основу синдрома составляет рабдомиолиз [31]. Характерными для лептоспироза считаются боли в икроножных мышцах, однако в зарубежных источниках последних лет чаще описываются выраженные боли в мышцах спины, живота, бёдер [10, 32, 33]. Мышечные боли являются ранним признаком заболевания, они появляются уже на 1-й - 2-й день болезни, их интенсивность и продолжительность коррелируют с тяжестью течения лептоспироза. Такие симптомы интоксикации как общая слабость, потеря аппетита, головная боль, артралгии, адинамия часто встречаются в начальный период болезни. При крайне тяжелом течении лептоспироза для начального периода болезни характерна многократная рвота. Рвота с кровью регистрируется у небольшого количества пациентов (не более 10%) и всегда ассоциирована с серьёзным прогнозом. Некоторые ученые обращают внимание еще на один прогностически неблагоприятный симптом начального периода заболевания - диарею, которая может встречаться у половины больных с крайне тяжёлым течением лептоспироза [32, 34, 35]. В начальном периоде появляется геморрагический синдром в виде конъюнктивальных инъекций или кровоизлияний, геморрагического герпеса типичной локализации (носогубный треугольник, красная кайма губ), кровохарканье [36]. В начальный период и разгар заболевания характерным для лептоспироза считается нейтрофильный лейкоцитоз в пределах 10-20x109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, увеличение СОЭ до 50-60 мм/ч и тромбоцитопения. При тяжелой форме лептоспироза количество тромбоцитов может снижаться до 20 000/мкл и ниже. Дифференциально-диагностическое значение при лептоспирозе имеет повышение креатинфосфокиназы (КФК) сыворотки крови как показателя повреждения мышечной ткани [36]. Период разгара тяжёлого лептоспироза - это период органо-системной дисфункции, проявляющийся поражением многих органов и систем. Прежде всего речь идет о септическом шоке, с которого может манифестировать период разгара клинических проявлений. Проявления септического шока при лептоспирозе не отличаются от таковых при бактериальном сепсисе и характеризуются изменениями гемодинамики. Шок развивается у 73,5% больных с тяжёлым течением лептоспироза на 3-8 сут заболевания, в среднем на 5,4±0,1 сут болезни [27]. У большинства больных тяжёлым лептоспирозом в разгар болезни имеются признаки повреждения печени. Степень выраженности желтухи является показателем тяжести заболевания. В особо тяжёлых, классических случаях, желтуха у больных яркая с шафранно-красным оттенком. До настоящего времени противоречивы взгляды на генез желтушного синдрома при лептоспирозе. Представляется, что основную роль играют микроциркуляторные нарушения в ткани печени, развивающиеся на фоне ССВО и нарушений гемостаза. В работах Авдеевой М.Г. и Стрихановой О.В. [31] признаки внутриклеточного холестаза с желчными тромбами в желчных капиллярах и умеренной дилатацией желчных ходов отмечены только в 4%, а некрозы гепатоцитов выявлялись в более половины случаев. Необходимо учесть, что на результаты исследования могли влиять медикаментозные воздействия в процессе лечения и отмеченное у 43% больных злоупотребление алкоголем в анамнезе. Помимо гепатопатии, тяжёлый лептоспироз характеризуется острым повреждением почек (ОПП). ОПП при тяжёлом лептоспирозе проявляется сочетанием в почках морфологических изменений, характерных для преренальных и ренальных факторов её возникновения, вызванных возбудителем. Особенностью патоморфологии повреждения почек при иктерогеморрагическом лептоспирозе является острый тубулоинтерстициальный нефрит (и часто острый тубулярный некроз), возникающий в результате гемодинамических и микроциркуляторных нарушений, особенностей иммунного ответа [37-39]. Свой вклад в патогенез ОПП при лептоспирозе вносят гемолиз и рабдомиолиз [40, 41]. При использовании новых критериев KDIGO (2012), даже у пациентов с нетяжёлым лептоспирозом в большом проценте случаев можно констатировать ОПП. Острое повреждение по AKIN-3 и KDIGO-3 было независимым предиктором летального исхода, приводило к повышению летальности до 23,5% [32, 42, 43]. За рубежом распространено мнение, что ОПП при лептоспирозе протекает в неолигурической форме с гипокалиемией [44, 45]. Многочисленные исследования отечественных учёных и результаты последних работ свидетельствуют о типичном развитии олигурии и анурии у тяжёлых больных [27, 32, 33, 40, 41]. При изучении историй болезни 148 умерших от лептоспироза, Авдеевой М.Г. и Стрихановой О.В., [31] были выявлены признаки ОПП у всех больных. Олигоанурия, зарегистрированная у 96% больных, начиналась на 2-9-е сут болезни, в среднем на 5,1±0,18 сут. Анурия со снижением диуреза менее 100 мл в сутки имела место у 56,1%. В 123 (83,1%) случаях поражение почек сочеталось с печёночной недостаточностью, то есть наблюдалось сочетанное почечно-печёночное повреждение [12]. Основным органом-мишенью при лептоспирозе, который в настоящее время определяет прогноз заболевания, являются лёгкие [8, 10, 12, 35, 46]. Впервые пульмональная недостаточность при лептоспирозе описана в 1943 г. [46]. В течение последних 20-25 лет внимание учёных всего мира приковано к острому геморрагическому лёгочному синдрому (SPHS). Среди пациентов с лептоспироз-ассоциированным SPHS без применения в лечении экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) летальность достигает 74% [8]. Попытки объяснить появление SPHS при лептоспирозе пока безуспешны. С позиции современной клинической медицины SPHS является разновидностью РДСВ. На компьютерной томографии (КТ) отмечаются обширные билатеральные консолидированные инфильтраты, занимающие более 2/3 обоих лёгких. Ежегодно, в развитых странах с очень низким интенсивным показателем заболеваемости лептоспирозом, регистрируются случаи летальных исходов от лептоспироз-ассоциированного SPHS. Несмотря на использование всех современных методов терапии (включая ЭКМО), летальные исходы наступают менее чем за 72 ч от момента поступления [8, 10, 35]. В Краснодарском крае РДСВ регистрируется у 61-70% тяжёлых больных лептоспирозом и является причиной летальных исходов в 44% случаев [12, 27]. Анализируя современные данные литературы, необходимо отметить повышение частоты острых панкреатитов при тяжёлом течении лептоспироза. По разным данным, панкреатиты у больных лептоспирозом, находившихся в отделениях интенсивной терапии, регистрировались в 40-72% [47, 48]. Поражение других органов встречаются значительно реже. Трендом последнего десятилетия стало резкое снижение частоты регистрации лептоспирозных менингитов. По мнению большинства исследователей, геморрагический синдром и полиорганная недостаточность - главные причины смерти больных лептоспирозом на современном этапе [1, 12, 15, 27, 28, 31, 32, 34, 36, 49, 50]. Геморрагический синдром регистрируется в 40-85% случаев. Первые признаки геморрагического синдрома в виде кровоизлияний в склеры, геморрагической сыпи, носовых кровотечений появляются на 3-4-е сут болезни и могут являться предвестниками более грозных геморрагических осложнений. Геморрагический синдром достигает максимума на 2-й нед болезни. Могут наблюдаться кровохарканье, лёгочное и желудочно-кишечное кровотечения, макрогематурия, кровоизлияния на местах инъекций и в органы [36]. Патогенез геморрагического синдрома при лептоспирозе сложен и многообразен. В ряде случаев имеются признаки ДВС-синдрома, иногда изолированная тромбоцитопения (что роднит гемостазиологические нарушения при лептоспирозе с одним из вариантов микроангиопатических расстройств - пурпурой тромботической тромбоцитопенической [51] или гемолитико-уремическим синдромом). Наиболее вероятный механизм ранней тромбоцитопении заключается в том, что эндотоксины лептоспиры стимулируют активацию нейтрофилов и синтез ими weblike структур, названных Neutrophil extracellular traps (NETs) - «нейтрофильной внеклеточной ловушкой». Взаимодействие тромбоцитов, нейтрофилов и NETs приводит к иммобилизации и уничтожению лептоспир и объясняет быстрое истощение тромбоцитов при тяжёлых формах болезни [52]. На сегодняшний день доказано существование различных видов коагулопатий у больных с тяжёлым лептоспирозом. В 59% случаев диагносцируется ДВС-синдром. При этом клинический (явный) вариант ДВС-синдрома встречается в 18%, а лабораторный - в 41% случаев с более чем 20-кратным преобладанием коагуляционного инициирования над фибринолитическим. В 24% случаев отмечается изолированная тромбоцитопения, в 12% - уремическая коагулопатия и вариант гемолитико-уремического синдрома, в 5% отмечается печеночный вид нарушения гемостаза [53]. Развитие множественной органо-системной дисфункции или синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) в большинстве случаев представляет собой последовательное вовлечение систем в СПОН: септический шок - нарушения гемостаза - острое повреждение лёгких - острое повреждение печени и почек - церебральная недостаточность - стресс-язвы желудочно-кишечного тракта [27]. Выделяют предикторы тяжёлого течения лептоспироза: ОПП, дыхательная недостаточность, электролитный дисбаланс [54], степень билирубинемии, лейкоцитоза, активности щелочной фосфатазы (ЩФ), значение коэффициента де Ритиса [28], курение (OR=2,94), задержка антибактериальной терапии более 2-х дней (OR=2,78), Lеptospira icterohaemorrhagiae (OR=2,79) в качестве этиологического фактора [55], повышение аполипопротеина А-1, сывороточного амилоида, трансферрина, гаптоглобина и транстиретина [56]. Критериями прогнозирования SPHS являются: нестабильность гемодинамики в течение одних суток, одышка, изменение психического статуса (с оценкой по шкале Глазго < 15 баллов), повышение содержания в крови калия и креатинина [57]. Предикторы летального исхода - триада Daher: тахипноэ (OR=13), гипотензия (OR=5,27), ОПП (OR=14) [32]; возраст ≥55 лет, мочевина ≥ 204 мг/дл, креатинин ≥5,2 мг/дл, SOFA≥ 20,5 баллов, APACHE≥32,2-39,5 баллов, давление вдоха ≥ 31 мм рт. ст, тромбоциты ˂34000, альбумин˂ 2,3 г/дл, потребность в искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) и почечной заместительной терапии (ПЗТ) [7, 25, 58], высокий балл ССВО в 1-е сут шока и/или устойчивое постоянство высоких баллов, острое повреждение более 4-х систем органов [27]. Современная лабораторная диагностика лептоспироза Диагноз лептоспироза у человека считают установленным при лабораторном подтверждении подозрительных на заболевание случаев любым из существующих методов [МУ 3.1.1128-02]. Однако реально в клинической практике применяется ограниченное число тестов. В мировой практике «золотым стандартом» серологической диагностики остается реакция микроагглютинации лептоспир (РМА), отличающаяся высокой чувствительностью и специфичностью. Следует подчеркнуть, что крайне тяжёлые больные в начальный период и даже период разгара лептоспироза часто серонегативны, поэтому в случае летального исхода - необходимо провести исследование паренхиматозных органов на присутствие лептоспир методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В соответствии с МУ 3.1.1128-02 «Профилактика инфекционных болезней. Эпидемиология, диагностика и профилактика заболеваний людей лептоспирозами» в случаях спорадических заболеваний сыворотку больных в РМА необходимо исследовать в динамике не менее двух раз: первый - при поступлении больного в стационар (даже если это первый день болезни), второй - через 5-7 сут. При необходимости исследование можно повторить на 3-4 нед болезни. Нарастание титров антител даже в невысоких разведениях (1-е отр. и 2-е - 1:20) является абсолютным доказательством наличия заболевания. Байрам-Али-слайд-агглютинация (БАСА). С целью серологического скрининга и ранней диагностики для обнаружения антител к лептоспирам различных сероваров и серогрупп в сыворотке крови больных лептоспирозом используют реакцию макроагглютинации (РА) на стекле с родоспецифическим слайд-антигеном Лепто БАСА (ФГБУ ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи). Техника постановки реакции проста, поэтому она может быть использована в лабораториях любого уровня оснащенности. Если реакция агглютинации на стекле положительна или сомнительна, то сыворотку рекомендуется исследовать дополнительно в РМА [МУ 3.1.1128-02]. Иммуноферментный анализ (ИФА). Преимущество этого метода состоит в том, что он позволяет дифференцировать свежий и давний случаи инфекции за счёт обнаружения типов антител (IgM и IgG). Этот метод позволяет одномоментно исследовать большое количество образцов. Основной недостаток ИФА в том, что он требует местной стандартизации для выяснения обрыва титра [13]. ПЦР-диагностика. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предлагает следующие молекулярно-генетические методы для характеристики лептоспир: ПЦР с произвольным праймером (AP-PCR) или дактилоскопия произвольно амплифицированного полиморфной ДНК (RAPD); анализ с использованием эндонуклеаз рестрикции (REA); анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (RFLP); анализ полиморфизма длины амплифицированного фрагмента (AFLP); гель-электрофорез в пульсирующем поле (PFGE); анализ секвенирования ДНК [13, 59]. Перспективная методика видовой идентификации представителей рода Leptospira - MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time Of Flight - времяпролетная с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией) масспектрометрия [60], которая может быть успешно использована в повседневной практике для быстрой и надёжной идентификации микроорганизмов. Этот метод отличается высокой чувствительностью, скоростью и низкой стоимостью расходных материалов. Для диагностики лептоспирозов этот метод окончательно не разработан. С целью видовой идентификации лептоспир предложена мультиплексная лигазная реакция с гибридизацией (Multiplex Ligase Probe Amplification - MLPA), однако существует и более простой вариант MLPA в формате ПЦР в реальном времени (CHECK-MDR REAL-TIME PCR), но высокочувствительные тест-системы ПЦР до сих пор не сертифицированы в России [13]. Современные принципы лечения лептоспироза Все заболевшие с явными клиническими признаками или подозрительные на заболевание лептоспирозом лица подлежат немедленной госпитализации. Лечение больных лептоспирозами проводится только в стационаре. Госпитализация больных в зависимости от тяжести состояния осуществляется в инфекционные отделения или в отделения (палаты) реанимации и интенсивной терапии [Санитарные правила 3.1.7. 2835 -11]. Нутритивная поддержка. При любой тяжести течения заболевания энтеральное питание является преимущественным. Целесообразно общее поступление калорий на уровне 20-30 ккал/кг/сут. Больным с крайне тяжёлым течением лептоспироза и СПОН следует начинать с низкодозового кормления (до 500 ккал/сут), расширяя объём при переносимости [61]. Пациентам с ОПП, не нуждающимся в диализе и без признаков гиперкатаболизма, назначается 0,8-1,0 г/кг/сут белка; 1,0-1,5 г/кг/сут пациентам с ОПП, получающим ПЗТ, и вплоть до 1,7 г/кг/сут максимально - пациентам, получающим продлённую заместительную почечную терапию и больным с гиперкатаболизмом [KDIGO Clinical Practice Guideline, 2012]. Этиотропная терапия. Традиционно, в качестве этиотропной терапии лептоспироза в нашей стране используются бензилпенициллина натриевая соль и цефтриаксон [36]. В 2012 г. Brett-Major D.M., Coldren R.[62] в соответствии с The Cochrane Handbook and practices of The Cochrane Hepato-Biliary Group был проведен анализ семи рандомизированных исследований, который показал отсутствие достоверных различий в летальности пациентов, получавших парентеральный пенициллин по сравнению с плацебо. Так же не было различий и в продолжительности лихорадки. Сравнительное исследование влияния цефалоспорина, пенициллина, доксициклина на летальность не продемонстрировало достоверных преимуществ какого-то определенного препарата. С учётом частого ОПП аминогликозиды не должны применяться при подозрении на тяжёлый лептоспироз [KDIGO Clinical Practice Guideline, 2012]. Не следует забывать о реакции Яриша-Герцгеймера (JHR), традиционно возникающей при лечении спирохетозных инфекций в течение 24 ч от начала антибактериальной терапии и встречающуюся при лептоспирозе в 21 - 82% случаев [15, 63]. Реакция Яриша-Герцгеймера развивается не только в ответ на бактерицидный препарат, но и в 57% случаев на бактериостатический антибиотик; может проявляться ознобом, гипотонией, нарушением сознания, ухудшением функции печени, почек, лёгких [63]. Факторами риска JHR являются серовар Australis и назначение антибактериального препарата в первые 2-е сут заболевания [15]. С учетом быстро наступающей декомпенсации состояния предлагается начинать антибактериальную терапию больным тяжёлым лептоспирозом в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии [64]. Инфузионная терапия. Целью инфузионной терапии при лептоспирозе является коррекция водно-электролитного и кислотно-основного дисбаланса, поддержание адекватной перфузии органов и тканей. В настоящее время препаратами выбора инфузионной терапии являются кристаллоидные растворы. Так как дефицит жидкости у данных больных не является определяющим клинику шока, объём её рассчитывают, исходя из суточной потребности организма в воде - 30-40 мл/кг массы тела. В условиях ОПН этот расчётный показатель следует уменьшить вдвое. Для восстановления коллоидно-осмотического давления (КОД) плазмы не рекомендуется использовать синтетические коллоидные растворы (декстраны, гидроксиэтилкрахмалы и т.п.), так как в условиях высокой проницаемости сосудов у лептоспирозных больных они легко попадают в интерстициальное пространство лёгких, тем самым фатальным образом усугубляя их отёк. Коррекция кислотно-щелочного состояния (КЩС) при лактацедемии достигается добавлением к инфузии гидрокарбоната натрия под контролем показателей дефицита оснований и рН крови. Респираторная поддержка. Необходимо наладить респираторную поддержку путём инсуфляции увлажненного О2 2-6 л/мин для поддержания SaO2 не ниже 90%. При отсутствии эффекта необходим перевод на ИВЛ аппаратом экспертного класса, щадящий наркоз с минимальным воздействием на гемодинамику. Целевой дыхательный объем у пациентов с РДСВ составляет 6 мл/кг, для предотвращения ателектотравмы рекомендуется использование режима ПДКВ. С целью снижения риска аспирации и предотвращения развития вентилятор-ассоциированной пневмонии при ИВЛ необходимо приподнимать головной конец кровати на 30-45 градусов [61, 65]. Вазопрессорная поддержка. Препаратом выбора в настоящее время считают норадреналин, стартовая доза которого составляет 0,1 мг/(кг x мин) и при среднем давлении < 65 мм рт. ст. доза увеличивается на 0,1 мг/(кг x мин) [65]. В настоящее время низкие дозы допамина для предотвращения и лечения ОПП не рекомендуются [KDIGO Clinical Practice Guideline, 2012]. Подключение добутамина (β1-стимулятора) требуется в очень редких случаях: с учётом гемодинамического профиля и стойком снижении SаO2 <70% при значениях гематокрита > 30% и Hb > 90 г/л [61]. Почечно-заместительная терапия (ПЗТ). У пациентов с лептоспирозом и ОПП не рекомендуется использование мочегонных препаратов. Решение о начале ПЗТ принимается не только на основании показателей мочевины и креатинина плазмы крови, но, в большей мере на оценке динамики лабораторных данных и на основании всестороннего анализа клинической ситуации в целом [7]. У пациентов с ОПП и нестабильной гемодинамикой, острой церебральной недостаточностью использование продленной ПЗТ (ППЗТ) предпочтительней, чем стандартные интермиттирующие методики [KDIGO Clinical Practice Guideline, 2012]. Профилактика стресс-язв желудочно-кишечного тракта проводится всем тяжёлым больным лептоспирозом. В настоящее время чаще используется группа ингибиторов протонной помпы (ИПП) в стандартных дозах [61]. Глюкокортикостероиды (ГКС). Применение ГКС - один из самых спорных аспектов современной терапии неотложных состояний. В последнее десятилетие общемировая тенденция применения ГКС заключается в предпочтительном использовании гидрокортизона в дозе 200-300 мг в сут в виде постоянной инфузии только при септическом шоке [65]. Многочисленными исследованиями доказано, что применение больших доз метилпреднизолона при остром повреждении легких и SPHS при лептоспирозе улучшает выживаемость [66, 67]. Как можно раньше (в первые 12 ч), при появлении диспноэ, кровохарканья, кашля или одышки с ЧДД более 30/мин, необходимо болюсно ввести 4 раза по 1 грамму метилпреднизолона внутривенно; далее в течение 3-х сут по 1 грамму метилпреднизолона 4 раза в сут, затем перейти на пероральный прием препарата в дозе 1 мг/кг/сут - 4 сут. Продолжительность ГКС-терапии - 7 сут. Коррекция нарушений системы гемостаза неотъемлемая и сложная часть терапии тяжёлого лептоспироза. Медикаментозные мероприятия проводятся с учётом выявленного патогенетического варианта коагулопатии. При остром ДВС-синдроме с кровотечениями и повышением протромбинового времени (ПТВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) проводили трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) в объеме 15 мл/кг. При наличии кровотечения и при высоком риске его развития (выполнение инвазивных вмешательств при уровне тромбоцитов <50 тыс/мкл) или при снижении тромбоцитов ˂20 тыс/мкл должна быть осуществлена инфузия тромбоконцентрата. Применение низкомолекулярного гепарина (НМГ) - эноксапарина натрия у больных тяжёлой формой лептоспироза с ДВС-синдромом и тромботическим вариантом субкомпенсированной дисфункции системы гемостаза продемонстрировало достоверное повышение количества тромбоцитов, нормализацию содержания АТ III, РКФМ. При коррекции печёночной коагулопатии ограничивается применение СЗП и тромбоконцентрата, схема терапии дополняется введением транексамовой кислоты и витамина К. При уремической коагулопатии и её варианте - ГУС наибольшим терапевтическим эффектом обладает сочетанное применение гемодиализа и плазмафереза. Необходимо отметить, что ни при одном варианте коагулопатии при лептоспирозе не рекомендуется применение антифибринолитических средств [53].

About the authors

Vladimir N. Gorodin

Kuban State Medical University; Specialized Clinical Hospital of Infectious Diseases

Email: vgorodin@mail.ru
MD, Ph.D., DSci., Head of the Department of infectious diseases and epidemiology of the Faculty of professional development and professional retraining of specialists of the Kuban State Medical University 204, Sedina str., 350063, Krasnodar, Russia; 204, Sedina str., 350015, Krasnodar, Russia

D. L Moysova

Kuban State Medical University

204, Sedina str., 350063, Krasnodar, Russia

V. A Bakhtina

Kuban State Medical University; Specialized Clinical Hospital of Infectious Diseases

204, Sedina str., 350063, Krasnodar, Russia; 204, Sedina str., 350015, Krasnodar, Russia

S. V Zotov

Kuban State Medical University; Specialized Clinical Hospital of Infectious Diseases

204, Sedina str., 350063, Krasnodar, Russia; 204, Sedina str., 350015, Krasnodar, Russia

References

Supplementary files