Significance of interspecies and intraspecies interactions of microorganisms as a sub-organism level in the hierarchy of the epidemic process

Full Text

Обоснование

Как известно, все формы органического мира, включая Homo sapiens, прошли сложный путь эволюции и до сих пор существуют в сложных ассоциациях. В широком диапазоне разнообразных сред (почвы, озёра, коралловые рифы, горячие и кислотные экстремальные среды, подземные водоносные горизонты и живые организмы от растений до животных и человека) целые популяции микроорганизмов развили общесистемную гомеостатическую адаптацию к внешним факторам [1]. В сущности, вся биосфера Земли — это единая ассоциация миллионов различных форм жизни. На этой основе развивается наука биогеоценология — раздел экологии, посвящённый главным образом взаимоотношениям между компонентами биогеоценозов. Взаимоотношение между микробами, буквально пронизывающее все уровни организации живой материи, ― магистральное направление, которое постепенно занимает собственную нишу в мировых научных исследованиях [2–4].

Ассоциированное состояние ― явление универсальное для подавляющего большинства представителей микромира. Оно играет определяющую роль среди механизмов межвидового обмена и обеспечивает таким образом их распространение в биосфере. Это состояние отражает также одно из направлений эволюционного развития и инволюционных изменений, полезных с точки зрения сохранения биологического вида в окружающей среде [5].

Ассоциации с участием различных микроорганизмов можно условно разделить на два вида ― устойчивые (или постоянные) как результат эволюционно сложившегося способа их существования в биосфере и временные (или ситуационные), обусловленные эпидемическими ситуациями [5]. При этом во взаимодействие могут вступать как близкородственные, так и микроорганизмы разных уровней организации: вирус–вирус, вирус–бактерия, вирус–простейшие, бактерия–бактерия, бактерия–простейшие, простейшие–простейшие, бактерии и вирусы с прочими видами микроорганизмов. А.А. Селиванов [6] и А.Б. Белов [7], основываясь на том, что филогенез всех возбудителей инфекционных болезней проходил в условиях тесного и избирательного взаимодействия отдельных видов с формированием в организме хозяина и во внешней среде различных биогеоценозов (паразитоценозов), высказали мнение, что постоянное взаимодействие в биогеоценозах потенциально патогенных для людей микроорганизмов регулируется посредством антагонистических (конкуренция) и синергетических (интеграция) отношений между сочленами паразитарных систем из-за острой конкуренции среди микроорганизмов за восприимчивые организмы хозяев, а в последних ― за чувствительные ткани. В этой связи вполне естественно возникают вопросы:

• если взаимодействия между различными возбудителями существуют, то каким образом они реализуются и как отражаются на развитии эпидемического процесса (ЭП);
• развивается ли ЭП каждой инфекции автономно или взаимосвязан с ЭП других инфекционных болезней?

Эти вопросы всё больше привлекают внимание учёных [8–10].

Проявление меж- и внутривидовых взаимодействий микроорганизмов на популяционном (соцэкосистемном) уровне эпидемического процесса

В эпидемиологии традиционно принято изолированно рассматривать ЭП отдельных инфекций. Понятно, что при таком подходе выявить какие-либо взаимосвязи в развитии ЭП между отдельными инфекциями весьма сложно. По-видимому, одним из первых, кто обосновал необходимость рассмотрения ЭП как единого целого явления (процесс одновременного распространения различных инфекций) и существование всеобщих согласованных закономерностей совместного их распространения, был Г.П. Надарая [8]. По мнению автора, каждая инфекция имеет изначально заданный ритм развития, отражённый в динамике заболеваемости, что, в частности, направлено и на предупреждение формирования микст-форм. На этой теоретической основе им было введено в научный обиход понятие «интеграционная эпидемиология».

В русле этого направления нами был разработан интеграционный метод, суть которого заключается в проведении сопряжённого анализа заболеваемости разными инфекциями по одним и тем же параметрам и за одинаковый период времени [11]. Проводимые с 1989 г. на кафедре эпидемиологии ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России с использованием указанного метода исследования по изучению эпидемиологии гепатита А и шигеллёзов [12], стрептококковой инфекции и респираторных вирусных инфекций [13], вирусных гепатитов В и С [11], ВИЧ-инфекции и парентеральных вирусных гепатитов [14], туберкулёза и ВИЧ-инфекции [15], в том числе с применением системного подхода [16, 17], наглядно продемонстрировали на модели указанных инфекций взаимосвязь всех уровней ЭП в его развитии. На этой основе была разработана концепция интеграционно-конкурентного развития ЭП [18], в соответствии с которой инфекции, особенно имеющие общую локализацию и механизм передачи, могут прямо или опосредованно на популяционном уровне влиять на развитие ЭП друг друга (т.е. ЭП каждой из инфекций может запускаться и тормозиться самими микроорганизмами). В конечном итоге этот механизм способствует саморегуляции в биогеоценозе входящих в него паразитарных систем [19]. При этом, по мнению И.И. Шмальгаузена, крупного отечественного биолога XX столетия, теоретика эволюционного учения, именно биогеоценоз выступает в качестве управляющего устройства ко всем составляющим его популяциям видов. Его самонастройка составляет основу приспособленности видов к среде обитания и взаимного приспособления их друг к другу [20]. Именно поэтому при оценке эпидемиологической ситуации следует принимать во внимание, что такие проявления ЭП, как изменения структуры инфекционной патологии (в частности, уход «старых» и «приход» новых инфекций), тенденции в многолетней динамике заболеваемости отдельных нозоформ и другие, могут быть обусловлены самонастройкой биогеоценозов [19].

В соответствии с концепцией Б.Л. Черкасского [16], рассматривающего ЭП как сложную многоуровневую систему, процессы, протекающие на его суборганизменном уровне (тканевом, клеточном, молекулярном), отражаются на организменном и соцэкосистемном (популяционном), т.е. на проявлениях ЭП.

В этой связи необходимо отметить, что ЭП на протяжении всего периода становления эпидемиологии как науки рассматривался в основном как ряд связанных и вытекающих друг из друга эпидемических очагов [21]. Это предполагало линейный характер в изучении вопросов, связанных с механизмом развития ЭП. Интенсивное развитие в 50-х годах прошлого века биологами и философами проблемы уровней организации живых систем способствовало проникновению этих идей и в медицину. Так, В.Д. Беляковым [22] и Б.Л. Черкасским [16] была обоснована необходимость рассмотрения ЭП не только «по горизонтали», но и «по вертикали». Тем не менее такой системный подход к эпидемиологической оценке проявлений ЭП на его различных уровнях пока не нашёл должного применения в эпидемиологических исследованиях [23].

Сочетанные инфекции как индикатор, отражающий результат взаимодействия между возбудителями в макроорганизме

По мнению А.А. Селиванова [6], конкурентные или интеграционные взаимоотношения между возбудителями могут реализовываться как при непосредственном взаимодействии, так и опосредованно ― через иммунную систему хозяина или на межпопуляционном уровне. Поскольку антропонозные инфекции способны развиваться только в организме человека, то важную роль в ЭП играют сочетанные инфекции, в результате формирования которых собственно и происходит взаимодействие между отдельными микроорганизмами и обмен генетической информацией. При этом взаимодействия идут на уровне клеточной популяции, единичной клетки, клеточного генома или продуктов генов (суборганизменный уровень ЭП) и реализуются в широком спектре изменений всех основных параметров жизненного цикла микроорганизмов. Как показывают исследования, сочетанные инфекции, по-видимому, ― не случайное явление, а фактор, способствующий саморегуляции различных паразитарных систем в биогеоценозе [19]. Именно в процессе сосуществования микробов в организме человека между ними и возникают различные взаимоотношения ― интеграционные (синергетические) или конкурентные, благодаря которым формируется особый специфический микросимбиоценоз, который оказывает существенное влияние на характер инфекционного процесса. Ассоциации микроорганизмов способны кардинально изменять форму и структуру инфекционного процесса: приводить к его генерализации, хронизации или персистенции, а также к преодолению естественной резистентности клетки к инфекции. При смешанных инфекциях усложняется механизм взаимосвязи различных патологических процессов, что чрезвычайно затрудняет своевременную диагностику, этиологическую расшифровку и выбор оптимальных методов терапии [24, 25].

Таким образом, сочетанные инфекции ― своего рода индикатор, отражающий результат взаимодействия между возбудителями и процессы, которые при этом происходят в организме человека. Однако исторически сложилось так, что большинство исследований по инфекционным болезням сосредоточено на моноинфекциях, т.е. вызванных каким-то конкретным патогеном. Поэтому разработка проблемы смешанных инфекций, включающая выяснение взаимодействий возбудителей в микробных ассоциациях, изучение патогенеза и механизмов иммунитета, разработку средств диагностики, иммунопрофилактики, терапии, факторов риска и роли в развитии ЭП, имеет самостоятельное теоретическое и практическое значение [26–28].

По мнению О.В. Бухарина [29], ведущего специалиста в области инфекционной симбиологии, есть три вектора взаимодействия при развитии инфекционного процесса как модели ассоциативного симбиоза: хозяин–нормальная микрофлора, хозяин–ассоциативная микрофлора (условно-патогенная и патогенная) и микросимбиоценоз. И именно микросимбиоценоз наименее изучен, однако интерес к нему в последние годы значительно вырос. Микросимбиоценоз ― открытая саморегулирующаяся система, представленная совокупностью популяций аутохтонных (индигенных) и аллохтонных микроорганизмов, находящихся в сложных взаимоотношениях, результат которых влияет на гомеостаз организма хозяина и отражается как на развитии инфекционного процесса, так и на проявлениях процесса эпидемического. Межмикробные взаимодействия могут определяться как направленностью, так и характером (эффектом) действия. По направленности можно выделить взаимодействия представителей индигенной микрофлоры между собой, с условно-патогенной и патогенной микрофлорой; взаимодействия патогенных микроорганизмов между собой и с условно-патогенной микрофлорой [30]. По характеру взаимодействия микроорганизмов различают антагонистические (конкурентные), синергидные (интеграционные) и индифферентные (нейтральные) связи. Вырабатывая микробные продукты в процессе жизнедеятельности, одни микроорганизмы могут действовать на другие по принципу синергизма, способствуя их росту, размножению, экспрессии факторов патогенности [31], либо антагонистически, что проявляется подавлением роста, размножения и факторов патогенности ассоцианта-конкурента [31, 32]. Важно подчеркнуть, что в условиях микросимбиоценоза регулятором микробного равновесия в организме хозяина и его функций является микробная клетка.

Рассматривая проблему взаимодействия микроорганизмов, конечно, нельзя обойти вниманием такое явление, как их общение, которое в современный период получило очень широкий резонанс. Открытие явления «quorum sensing» ― способности бактерий по концентрациям сигнальных веществ оценивать и регулировать собственную плотность популяции ― одно из важнейших открытий в микробиологии современного периода [9, 33]. Это явление используется бактериями в качестве механизма контроля за различными физиологическими процессами: ограничением численности популяции, формированием биоплёнок, дифференцировкой клеток при образовании покоящихся форм, экспрессией факторов вирулентности. Поэтому надо полагать, что развитие инфекционного процесса у отдельных индивидуумов зависит не только от дозы возбудителя, его вирулентности и восприимчивости организма, но и результата «договоренностей» между представителями бактериального сообщества.

Следует заметить, что еще в 20-х годах прошлого столетия исследования нашего отечественного учёного А.Г. Гурвича указывали на возможность общения живых организмов посредством физических полей [34]. Изучение возможности общения микробов с помощью электромагнитных и ультразвуковых сигналов на расстоянии демонстрирует удивительные явления, не вписывающиеся в сложившиеся парадигмы. Например, феномен «шёпота бактерий», когда гибнущая культура посылает сигнал, стимулирующий рост другой культуры, даже когда она отделена от первой слоем кварцевого стекла [34].

Исследования учёных Массачусетского технологического института (США) показали, что взаимодействие микроорганизмов можно сравнить со всемирной генетической сетью, внутри которой постоянно циркулирует важная генетическая информация. Перенос генетического материала между отдалённо родственными видами микроорганизмов рассматривается как естественный процесс, обеспечивающий их адаптацию и выживание в меняющемся микро- и макромире [35]. В частности, кишечник ― это не только прибежище значительной части микроорганизмов, но и арена их сигнально-информационного взаимодействия. Выясняется любопытный феномен, что обмен генетической информацией (плазмидами) носит не случайный, спонтанный характер, а, видимо, регулируется макроорганизмом, в котором, собственно, и происходит обмен плазмидами, и это отражается на эволюции микроорганизмов вследствие появления новых генетических комбинаций и формирования генотипов, способных стать проблемными для человека [36, 37]. Как считают, появление энтерогеморрагической кишечной палочки, вызвавшей крупную эпидемию в европейских странах в конце прошлого века, или холеры О139 Бенгал, ― результат именно таких преобразований.

Меж- и внутривидовые взаимодействия микроорганизмов на суборганизменном уровне эпидемического процесса

Несмотря на то что в последние годы существенно увеличивается количество публикаций по обозначенной проблеме, исследования, охватывающие далеко не все возможные варианты взаимодействий между различными микроорганизмами, находятся на начальном этапе и пока ещё в меньшей степени направлены на познание непосредственных механизмов взаимодействия. В большинстве доступных источников отражены в основном результаты изучения взаимоотношений между вирусами, вирусами–бактериями и бактериями–бактериями.

Так, по данным Ф.И. Ларина с соавт. [10], вирус полиомиелита способен подавлять репликацию вируса гепатита А, поэтому, по мнению авторов, вакцинопрофилактика полиомиелита живой вакциной повлияла на тенденцию к снижению заболеваемости гепатитом А в современный период.

Установлено, что вирус гепатита В (hepatitis B virus, HBV) способен оказывать ингибирующее влияние на развитие гуморального иммунного ответа к вирусу гепатита С (hepatitis C virus, HCV). Кроме того, коинфекция, как, впрочем, и суперинфекция гепатотропными вирусами, может привести к их интерференции и подавлению репликации как HBV, так и HCV. При одновременном инфицировании различными вирусами гепатита, как правило, активно реплицируется только один из инфекционных агентов. По-видимому, это связано с явлением интерференции при конкуренции за клетки хозяина [26]. При хронической сочетанной инфекции гепатита С (ГС) и гепатита В (ГВ) редко можно обнаружить сразу два исследуемых вирусных генома. При этом имеют место как ситуации взаимного ингибирования двух геномов, проявляющиеся впоследствии изолированным доминированием одного из них, так и единичные случаи, когда оба маркера вирусной репликации (HBV-ДНК и HCV-PHK) перестают определяться [25]. Данные, полученные В.В. Горбаковым с соавт. [38], свидетельствуют о том, что инфицирование HCV больных с хроническим ГB спустя 1,5–2 года приводит к стойкому исчезновению из сыворотки крови того или иного генома более чем у половины больных, причем наиболее часто обнаруживается элиминация HBV-ДНК. Кроме того, авторами было установлено, что концентрация HBV-ДНК и HCV-РНК при микст-гепатитах в несколько раз ниже, чем при моноинфекции. Данное наблюдение позволяет сделать вывод о взаимном редуцирующем влиянии двух вирусов, что подтверждается и результатами других исследователей [26]. В конечном итоге коинфекция вирусами гепатитов В и С вследствие указанного выше взаимного ингибирующего влияния на их репликацию отражается на манифестности инфекционного процесса, тем самым на его выявлении и, соответственно, на динамике регистрируемой заболеваемости [11].

Экспериментальные исследования по изучению взаимодействия вирусов гриппа между собой и другими вирусами показали, что в результате совместного размножения вирусов гриппа А(H2N2) и парагриппа 2-го и 3-го серотипов репродукция гриппозного возбудителя резко снижается, причем степень подавляющей активности вирусов парагриппа зависит от последовательности инфицирования культуры ткани и от интервалов между заражением её первым и вторым агентом. При заражении культуры ткани сначала вирусами парагриппа того или иного серотипа, а затем гриппа подавляющее действие первого на второй наиболее выражено. Влияние вирусов парагриппа на репродукцию вируса гриппа А становится слабее при одновременном заражении или заражении культуры ткани сначала вирусом гриппа, а через 24 ч ― вирусом парагриппа. При этом снижается также и интенсивность репродукции вирусов парагриппа [39].

Таким образом, как показывают приведённые выше результаты экспериментов, преимущество репликации, как правило, имеет вирус, первый занявший клетку. При одновременном заражении может подавляться репликация обоих вирусов. В этой связи особо значимыми в условиях развивающейся пандемии новой коронавирусной инфекции нам представляются экспериментальные исследования китайских учёных, показавших, что предварительное инфицирование вирусами гриппа А значительно повышало инфекционную способность SARS-CoV-2, усиливая проникновение вируса в клетки, увеличивая вирусную нагрузку и способствуя более тяжёлому повреждению лёгких у инфицированных мышей [40].

Вирусы и бактерии часто занимают одни и те же экологические ниши, однако интерес к их потенциальному сотрудничеству в сохранении здоровья или формировании болезнетворных состояний только в последние годы стал привлекать всё большее внимание учёных. Существует два основных типа бактериально-вирусных инфекций, обусловленных их взаимодействием: прямое взаимодействие, которое каким-то образом помогает вирусам, и косвенное взаимодействие, помогающее бактериям. Прямые взаимодействия, способствующие распространению вируса, происходят тогда, когда вирус использует бактериальный компонент для облегчения проникновения в клетку хозяина. И, наоборот, непрямые взаимодействия приводят к усилению бактериального патогенеза в результате вирусной инфекции. Например, кишечные вирусы в основном используют прямой путь, в то время как респираторные вирусы в значительной степени влияют на бактерии косвенным образом [3]. Общие способы, которыми вирусы помогают патогенезу бактерий, включают в себя сложную комбинацию клеточной регуляции рецепторов, нарушение эпителиальных слоёв, вытеснение комменсальных бактерий и подавление иммунной системы.

Так, грипп является наиболее известной моделью бактериально-вирусной коинфекции [3]. Эпидемии гриппа приводят к увеличению числа госпитализаций с бактериальной пневмонией, вызванной Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae. После вспышек гриппа с двухнедельной задержкой может наблюдаться рост заболеваемости менингококковой инфекцией, особенно тяжёлыми её формами. Хотя точный механизм неизвестен, по-видимому, речь идёт о подавлении бактерицидной активности фагоцитов хозяина вирусом гриппа [41]. В ряде исследований показано, что вирус гриппа А и некоторые респираторные вирусы, взаимодействуя с возбудителем скарлатины и других стрептококковых инфекций ― бета-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА) или Streptococcus pyogenes, повышают вирулентность последнего [13, 41]. При этом и бактерии способны влиять на развитие ЭП вирусной инфекции. Так, БГСА обладает антиинтерферирующим действием и влияет на выработку антител к респираторным вирусам. Как показывают исследования, указанные явления находят отражение в развитии ЭП респираторных стрептококковых и респираторных вирусных инфекций [13]. С эволюционных позиций эти результаты вполне объяснимы, ибо одновременная циркуляция среди населения (причём преимущественно детского) высоковирулентных штаммов БГСА и гриппа способна оказать неблагоприятное влияние на его жизнедеятельность. Имеющиеся наблюдения свидетельствуют об усилении летального эффекта от стрептококковой инфекции даже в случае инфицирования авирулентным вариантом, если этому предшествовало заболевание гриппом [42].

Микросимбиоценоз верхних дыхательных путей при гриппе складывается из преимущественного взаимодействия в ассоциациях патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. У здоровых людей он стабильный и представлен разнообразными вариантами взаимодействия индигенных микроорганизмов. При гриппе, на фоне общего преобладания патогенной и условно-патогенной микрофлоры, в ассоциациях создаются условия, благодаря которым индигенная микрофлора также вовлекается в патологический процесс, приобретая патогенный потенциал, что усиливает дисбиоз и способствует бактериальным осложнениям [30].

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является уникальным примером взаимозависимости между вирусом и бактериями. Существуют убедительные доказательства того, что люди, инфицированные ВИЧ, более восприимчивы к микобактериям туберкулёза, и заражение ими ускоряет прогрессирование синдрома приобретённого иммунодефицита (СПИД) [3, 15]. ВИЧ и микобактерии туберкулёза ― два патогенетически тесно связанных инфекционных агента, которые взаимодействуют друг с другом опосредованно через многие структуры реципиента. Однако в основном органы лимфатической системы являются той зоной, где происходит наиболее активное взаимодействие вируса и микобактерий [15]. Именно поэтому взаимодействие ВИЧ и микобактерий туберкулёза происходит опосредованно, прежде всего через иммунную систему. ВИЧ-инфекция, увеличивая восприимчивость к туберкулёзной инфекции, вызывает быстрое прогрессирование заболевания (экзальтирующий или интеграционный эффект взаимодействия) и тем самым влияет на показатели распространённости болезни (инцидентность и превалентность). Как показывают исследования [15], важную роль в развитии сочетанной инфекции играют цитокины, способные активизировать (запуск интеграционного механизма развития ЭП) или тормозить репликацию ВИЧ в организме (запуск конкурентного механизма развития ЭП).

Корь ― персистирующий вирус, часто выделяемый из Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и макрофагов, а также проникающий в центральную нервную систему и лимфатические узлы. Хотя вирусы кори довольно редко приводят к летальному исходу, они повышают восприимчивость к вторичным бактериальным инфекциям [3]. Вирусы кори подавляют антибактериальные реакции как врождённой, так и адаптивной иммунной системы, создавая широкие возможности для вторжения условно-патогенных микроорганизмов. В ряде публикаций авторы связывают развитие инфекций, вызванных Listeria monocytogenes, S. aureus и Mycobacterium tuberculosis, с вирусами кори. Вероятно, и другие бактериальные агенты также извлекают выгоду из ослабленного вирусом иммунитета хозяина [43–45].

Как установлено [3], ветряная оспа способствует повышению частоты инвазивных случаев, особенно некротизирующего фасциита и синдрома токсического шока, при заражении БГСА. Причина этой ассоциации неясна и, по-видимому, не ограничивается нарушением кожного барьера, которое приводит к кожным инфекциям при ветряной оспе.

Принято считать, что способность вирусов герпеса к уклонению от воздействия иммунной системы человека и его пожизненная персистенция ― явление исключительно неблагоприятное. Однако есть данные, свидетельствующие о том, что персистенция этого вируса является симбиозом с иммунными выгодами для хозяина. Так, экспериментальные исследования показали [46], что мыши, латентно инфицированные мышиным гаммагерпесвирусом 68 или мышиным цитомегаловирусом, генетически схожими с возбудителями болезней человека, в частности с вирусом Эпштейна–Барр и цитомегаловирусом человека 2 соответственно, устойчивы к заражению бактериальными патогенами L. monocytogenes, а также Yersinia pestis.

Вместе с тем ряд работ свидетельствует о том, что и бактериальные популяции могут влиять на развитие вирусной инфекции. Так, было установлено, что микробиота желудочно-кишечного тракта не только повышает инфекционность полиовируса, но и может способствовать его передаче следующему хозяину [47]. По-видимому, кишечные бактерии-комменсалы способны усиливать патогенез норовирусной инфекции [3].

В других публикациях, напротив, показано, что бактерии способны ингибировать вирусную инфекцию. В частности, имеются данные о потенциальных антагонистических эффектах, когда бактериальный микробиом верхних дыхательных путей и кишечника защищает хозяина от вирусной инфекции [48, 49].

Бактериальные виды часто выигрывают от присоединения вирусных инфекций. Хотя вирус существует независимо от проксимальных видов бактерий, вызванное им состояние болезни может позволить обычно безвредным бактериям стать условно-патогенными. В нормальных условиях прямая конкуренция между микробами ограничивает инвазию патогенов в результате захвата мест колонизации, подавления барьерного иммунитета и усиления иммунного ответа на вторгающиеся микроорганизмы [3]. Когда микробные популяции разрушаются, патогены захватывают ранее недоступные для них ниши.

Таким образом, вирусы используют бактериальные компоненты для проникновения в клетки-мишени, в то время как бактерии извлекают выгоду из разрушительной природы репликации вирусов, чтобы закрепиться в ранее недоступных органах и тканях хозяина. По всему организму эти микроорганизмы могут сотрудничать ему в ущерб, влияя на патогенез.

Важное значение имеет изучение межбактериальных взаимодействий. Самые первые экспериментальные исследования этого плана были проведены в середине 90-х годов в лаборатории экологии патогенных бактерий НИИ эпидемиологии и микробиологии. В частности, в исследовании А.В. Кузьмина по проблеме микробиологии и эпидемиологии псевдотуберкулёза [50] показано, что при совместном культивировании Yersinia pseudotuberculosis и Yersinia enterocolitica последняя существенно подавляет рост первого, что отражается на динамике заболеваемости этими нозоформами. В последующем наши наблюдения за микробной ассоциацией в периодической культуре Salmonella enteritidis и Salmonella typhimurium показали, что в условиях обитания в LB-бульоне (lysogeny broth — лизогенная среда) S. typhimurium подавляет размножение S. enteritidis, т.е. является более конкурентоспособной [51].

Интересные в этом плане данные приводятся в публикации S. Faruque и J. Mekalanos [52], указывающих на значение фагов, способствующих переносу генов экологической приспособленности и вирулентности, что приводит к появлению новых эпидемических штаммов Vibrio cholerae. Авторы также отмечают, что фаги, видимо, играют решающую роль в модуляции сезонных эпидемий холеры.

В современный период установлено, что микробные взаимодействия, включая генетический обмен, сигнализацию и обмен метаболитов, происходят между микроорганизмами в сообществах биоплёнок [4]. В течение многих лет считалось, что микроорганизмы населяют планету в основном в планктонной форме как свободноживущие клетки, но сейчас широко признано, что большинство из них обитает преимущественно в биоплёнках [53]. Установлено, что биоплёнка представляет собой сообщество одного или нескольких видов бактерий, прикреплённых к поверхности или друг к другу и заключённых в матрикс, состоящий из экзополисахаридов, белков, внеклеточной ДНК и других веществ. Биоплёнка защищает бактерии от неблагоприятных абиотических и биотических факторов среды обитания. При этом в современный период становится всё более понятным, что в естественных условиях биоплёнки чаще формируются не одним, а несколькими видами бактерий [54–56], поскольку общинный образ жизни является нормальным способом роста и выживания для многих их видов. Сообщества в биоплёнке образуют единую генетическую систему в виде плазмид, несущую поведенческий код для членов биоплёнки, определяющую их трофические, энергетические и другие связи между собой и внешним миром [57]. Микробное разнообразие в этих сообществах приводит к формированию сложных взаимосвязей, включающих как межвидовые, так и внутривидовые взаимодействия [58]. При этом стабильность микробного сообщества может быть достигнута только тогда, когда устанавливается естественный баланс между различными микроорганизмами в пределах одной биологической ниши, и этот баланс часто является результатом постоянной деятельности «войны и мира», которую испытывают все члены сообщества.

Изучению биоплёнок, образованных одним видом бактерий, посвящено множество исследований, однако в последние годы постепенно происходит смещение акцента в сторону изучения сложности и взаимодействия бактерий в многовидовых биоплёнках [53, 54, 59]. Уже сейчас становится понятным, что биоплёнки следует рассматривать как непрерывно развивающиеся динамические образования, а не просто как сумму всех составляющих их компонентов [55, 56]. Физиология и функции этих сложных бактериальных сообществ сильно отличаются от физиологии отдельных видов, рассматриваемых в качестве монокультур. Такие взаимодействия могут влиять на рост и выживаемость членов сообщества биоплёнок, а также на их потенциальные вирулентные свойства, которые в свою очередь отражаются на общей патогенности таких структур [60]. Межклеточные взаимодействия влияют как на временное, так и на пространственное формирование высокоорганизованной архитектуры сообщества и классифицируются как кооперативные (интеграционные) или конкурентные [57]. В истинном кооперативном партнёрстве все виды в той или иной степени извлекают выгоду из присутствия других видов, что приводит к повышению общей устойчивости всего консорциума. Так, некоторые исследования показали, что взаимодействие между бактериями в биоплёнке может влиять на их относительную резистентность к химиопрепаратам, т.е. поликультуральные биоплёнки более устойчивы к антибактериальным агентам и стрессу, чем однотипные [61, 62]. При этом даже если ни один из членов сообщества не обладает устойчивостью, то повышенная резистентность всего консорциума всё равно может отмечаться [5]. Отсюда следует, что выявление, например, чувствительности к тому или иному антибиотику у одного из видов, входящих в биоплёнку, не означает, что его применение способно привести к положительному результату.

Заключение

Таким образом, меж- и внутривидовые взаимодействия микроорганизмов, формирующиеся на суборганизменном уровне ЭП и реализуемые в виде интеграционно-конкурентных взаимоотношений между сочленами микросимбиоценоза, отражаются как на организменном, так и популяционном (соцэкосистемном) уровнях ЭП. Проведение эпидемиологических исследований требует интеграционного подхода, учитывающего в том числе процессы на суборганизменном уровне. Дальнейшее изучение возможных взаимоотношений между микроорганизмами, вовлечёнными в инфекцию, а также механизмов этого взаимодействия имеет решающее значение и является новым направлением в микробиологии. Недооценка и тем более непризнание того обстоятельства, что микроорганизмы активно взаимодействуют между собой, существенно снижает наши возможности по разработке новых подходов к защите организма от инфекций, а также адекватного прогнозирования появления и времени развития эпидемий.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. А.А. Яковлев — поиск публикаций по теме, их обобщение и написание статьи; А.В. Раков, Е.С. Поздеева — подбор публикаций, выполнение отдельных исследований по теме. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Funding. The publication had no sponsorship.

Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.

Authors contribution. A.A. Yakovlev — publications search, summarizing and writing the manuscript; A.V. Rakov, E.S. Pozdeeva — publications selection, performing several studies. All authors made a significant contribution to the search and analytical work and preparation of the manuscript, read and approved the final version before publication.

About the authors

Anatoly A. Yakovlev

Somov Institute of Epidemiology and Microbiology; Pacific State Medical University

Email: yakovlev-epid@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7008-3804
SPIN-code: 8049-7571
Scopus Author ID: 57211917335

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Vladivostok

Alexey V. Rakov

Somov Institute of Epidemiology and Microbiology

Author for correspondence.
Email: alexeyrakov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1917-9189
SPIN-code: 5819-3561
Scopus Author ID: 54792230300
ResearcherId: A-2584-2012

MD, PhD

Russian Federation, Vladivostok

Ekaterina S. Pozdeeva

Pacific State Medical University

Email: ka1383@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5507-9751
SPIN-code: 6872-5720
Scopus Author ID: 57201197327

MD, PhD

Russian Federation, Vladivostok

References

Supplementary files