Липополисахариды/эндоток-сины грамотрицательных бактерий: роль в развитии интоксикации



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Многочисленные клинико-экспериментальные исследования позволяют рассматривать бактериальные эндотоксины как основные факторы, индуцирующие развитие синдрома интоксикации при инфекционных и неинфекционных заболеваниях. Липополисахарид (ЛПС) является мощным структурным компонентом грамотрицательных бактерий, с его действием на организм связывают все объективные клинические проявления интоксикации. Активация иммунных клеток ЛПС ведет к выбросу воспалительных медиаторов: цитокинов, хемокинов, ферментов, эйкозаноидов, адгезивных молекул и свободных радикалов, ответственных за развитие воспалительных реакций и способных вызывать патофизиологические процессы, включая септический шок. В настоящее время разработаны и используются различные методы определения эндотоксина/ЛПС в биологических средах, которые основаны как на детекции его серологических маркеров, так и на регистрации вызываемых им биологических эффектов.

Полный текст

Более столетия назад Richard Pfeiffer, работающий в лаборатории R. Koch, выделил при лизисе V. cholerae-термостабильную субстанцию, которая при введении животным вызывала шок. Поскольку данная субстанция могла быть получена только путем лизиса бактерий в противовес уже тогда известным экзотоксинам, R. Pfeiffer стал обозначать ее как эндотоксин [1]. Именно благодаря относительной простоте получения эндотоксина данная токсическая субстанция оказалась изучена значительно лучше, чем бактериальные экзотоксины. Но даже сегодня по прошествии значительного времени, интенсивного, глубокого и всестороннего изучения эндотоксинов грамотрицательных бактерий эти молекулы не перестают удивлять исследователей своими многогранными, порой противопо- Для корреспонденции: Гюлазян Наира Мартуновна, д-р мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней ЕГМУ им. М. Гераци, Ереван, Армения, e-mail: g.naira@rambler.ru ложными свойствами [1, 2]. Интерес к фармакологической активности липополисахаридов (ЛПС) не ослабевает в мире по настоящее время [3-10]. По химической структуре эндотоксин представляет ЛПС комплекс с молекулярной массой 2000-20000Da. Молекула ЛПС состоит из бифосфорили-рованного липида (липид A) и гидрофильного полисахарида. Полисахаридная часть состоит из двух отличных областей: олигосахаридного ядра, содержащего 10-12 сахаров и полисахаридных повторяющихся цепей, формирующих O-специфические цепи - О-антигены (О-Аг). Ядро ковалентно связано кислыми сахарами (обычно 3-deoxy-D-manno-oct-2-улопираносоновая кислота - Kdo) с липидом A. Дикие типы энтеробактерий, обладающие O-специфическими полисахаридными цепями, по морфологическим признакам формируемых колоний обозначаются как «гладкие» (S-тип). Полная цепь полисахарида может содержать до 50 единиц. Мутантные штаммы энтеробактерий, имеющие де 11 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 2, 2014 фицит O-специфических цепей, формируют отличный морфологический тип колоний и обозначаются как R-типы («грубые»). В зависимости от глубины дефицита О-цепей их принято обозначать Ra, Rb, ... Re в порядке уменьшения длины полисахаридных цепей. Минимальная структура ЛПС, требуемая для роста грамотрицательных энтеробактерий, обнаружена у Re-мутантов, у которых липид А связан только двумя остатками Kdo [11]. Структура O-полисахаридной цепи обеспечивает серологическую специфичность штаммов бактерий. Наличие O-полисахаридных цепей, как известно, помогает бактериям уклоняться от действия защитных систем организма, особенно от действия компонентов системы комплемента. Весьма распространенным является мнение, что структурная общность ЛПС энтеробактерий предопределяет и общие патогенетические механизмы их взаимодействия с гуморально-клеточными системами организма. В последние два-три десятилетия на экспериментальных моделях было установлено, что не все ЛПС идентично взаимодействуют с сигналпро-водящими системами, что позволяет говорить о том, что гетерогенность структуры ЛПС определяет особенности его биологической активности [2, 12]. Даже небольшая вариабельность в относительно консервативной области ЛПС - липиде А может иметь огромное влияние на биологическую активность всей молекулы ЛПС [13]. для индукции in vivo таких классических токсических феноменов ЛПС, как пирогенность, реакция Shwartzman на кроликах и летальная токсичность на эмбрионе цыпленка, также требуется наличие в молекуле ЛПС строго определенных структур [12, 14]. Научное понимание и объяснение данного феномена было получено только после открытия ключевой роли Toll-like-рецепторов (TLR) в активации клеток, расшифровки механизмов внутриклеточной передачи сигналов и установления роли корецеп-торных взаимодействий. В частности, активация макрофагов ЛПС требует содружественного взаимодействия ЛПС-распознающих и сигнальных рецепторов (CD14-, CR3-рецепторы комплемента (CD 11b/ CD18) и TLR 4) [15]. Причем низкие концентрации ЛПС требуют участия как CD14, так и TLR4, тогда как при высоких концентрациях ЛПС активация может происходить в отсутствие CD14, а CR3 (CD 11b/ CD18) выполняет функцию своеобразного координатора между CD14 и TLR4 [16]. Сходные результаты были получены и при использовании конфокального анализа и трансфертной резонансной флюоресценции [17]. длительное время единственным кандидатом на специфический рецептор к ЛПС оставалась молекула CD14, однако отсутствие у нее трансмембранного домена не позволяло объяснить механизм передачи сигнала, также экспериментально было установлено, что CD14-дефицитные клетки все же способны отвечать на ЛПС даже в среде без сыворотки [18]. Только в 1999 г. механизм чувствительности клеток к ЛПС был расшифрован благодаря выделению гена lps у гипореактивных к ЛПС мышей линии C3H/ HeJ, продуктом которого является белок, в последующем получивший название «Toll-like-рецепторы” (TLR-4) [19, 20]. Однако полная картина рецепторного комплекса к ЛПС была получена после открытия протеина MD-2, поскольку именно трансфекция клеток с этим протеином восстанавливает чувствительность клеток к ЛПС [21]. В настоящее время исследования продолжаются, и признается, что ЛПС некоторых бактерий, в частности H. pylori, P gingivalis, L. interrogans, способны активировать клетки посредством TLR-2 [22-24]. ЛПС является одним из наиболее мощных естественных индукторов воспаления [13]. Усиление выработки цитокинов также находится в зависимости от структуры молекулы ЛПС. Хорошо известно, что ЛПС B.pertussis менее активен в отношении выработки ИЛ-1 моноцитами/макрофагами, чем ЛПС N. meningitidis и E. coli [25]. Цитокин-идуцирующая способность ЛПС зависит не только от количества жирно-кислотных остатков в структуре липида А, но и от типа и источника используемых в модельных исследованиях клеток. Именно последним объясняется весьма мозаичная способность определенных ЛПС стимулировать выработку цитокинов различными типами клеток. Многочисленные клинико-экспериментальные исследования позволяют рассматривать бактериальные эндотоксины как основные факторы, индуцирующие развитие синдрома интоксикации при инфекционных и неинфекционных заболеваниях. ЛПС является мощным структурным компонентом грамотрицательных бактерий, с его действием на организм связывают все объективные клинические проявления интоксикации [26, 27]. Активация иммунных клеток ЛПС ведет к выбросу воспалительных медиаторов: цитокинов, хемокинов, ферментов, эйкозаноидов, адгезивных молекул и свободных радикалов, ответственных за развитие воспалительных реакций и способных вызывать патофизиологические процессы, включая септический шок. Биологические механизмы, лежащие в основе распознавания ЛПС и ответа на него, более характерны для гормонов, чем токсинов. ЛПС не менее эндотоксин, чем эндогормон, и его нейтрализация потенциально может быть как благоприятна, так и опасна [28]. Эндотоксины реализуют свой потенциал как напрямую, так и опосредованно [29, 30] (см. таблицу). На ранних стадиях развития синдрома интоксикации под действием эндотоксинов происходит также активация фактора Хагемана (XII фактора свертывания), который является ключевым ферментом, связывающим в единую функциональную полисистему свертывающую, противосвертывающую и калликреин-кининовую системы, функциональное 12 Основные эффекты ЛПС/эндотоксина в организме [29] Основное действие ЛПС Патофизиологическая реакция Прямое действие липида А Прямое воздействие на имму-нокомпетентные клетки Прямое воздействие на гепато-циты Опосредованное действие Активация фосфолипаз с последующим высвобождением арахидоновой кислоты и ее метаболизмом с образованием эйкозаноидов Посредством действия через TLR, без антигенной презентации и клональной экспрессии происходит быстрая активация OD4+,CD8+, T-регуляторных клеток и клеток памяти Изменяется проницаемость ионов Са++ в цитоплазматической мембране, возникает прямой цитотоксический эффект, запускается перокси-дация липидов, поражается цитохром Р450 Через клетки-мишени: выброс цитокинов, хемо-кинов, хемоаттрактантов, изменение функциональной активности клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, дендритных клеток, клеток печени и др.), регуляция апоптоза, воздействия на сердечно-сосудистую, эндокринную и нервную системы, гемостаза и др. состояние которых определяет параметры кардиогемодинамики, прогноз и исход заболевания [29]. Таким образом, несмотря на то что роль бактериальных ЛПС/эндотоксинов в развитии синдрома интоксикации не вызывает сомнений, тем не менее остаются недостаточно изученными вопросы патогенеза смешанных инфекций, скоординированного действия эндо- и экзотоксинов в условиях развития инфекционного процесса при острых кишечных инфекциях (ОКИ). В настоящее время получены экспериментальные данные при моноинфекциях о том, что сочетанное присутствие ЛПС и экзотоксинов может изменять биологические эффекты каждого из них. Так, предварительная обработка макрофагов и моноцитов В субъединицей холерного токсина уменьшала провоспалительную активность этих клеток на ЛПС [31]; суперантигены, которые запускают поликлональную активацию Т-лимфоцитов с выбросом цитокинов и возможностью развития токсического шока, действуют синергично с ЛПС по интерферон-у-зависимому пути [32]; повторное длительное введение холерного токсина изменяет системный иммунный ответ к ЛПС и вибриоцидную активность сыворотки [33]; ЛПС увеличивает эффект крайне низких доз токсина А C. difficile на клетки Vero, что, вероятно, имеет значение при поражении кишечника клостридиями [34]; шигаподобный токсин сенсибилизирует эпителиальные клетки к апоптозу, индуцированному бактериальным ЛПС [35]. Биологический эффект сочетаний различных факторов патогенности (ЛПС, токсины, энзимы и др.) при микстинфекциях малоизучен. Полученные нами данные в результате многолетних исследований свидетельствуют, что при ОКИ чаще одновременно в биопробах больных выявляются О-антиген (О-Аг) нескольких возбудителей, а также несколько экзотоксинов и это приводит к тому, что бактериологическим методом, как правило, этиология заболевания не устанавливается, при использовании серологических методов выявляются антитела различной специфичности и при этом уровень формирования антитоксических иммунных комплексов при микстинфекциях ниже, чем при моноинфекции. При анализе выраженности клинической картины заболеваний ОКИ получены данные, свидетельствующие о мультипликации патогенного воздействия разных возбудителей (тестируемых по О-Аг и их экзотоксинам), что свидетельствует о необходимости учета и оценки суммарного токсического воздействия возбудителей на организм [36-39]. В настоящее время разработаны и используются различные методы определения эндотоксина/ЛПС в биологических средах, которые основаны как на детекции его серологических маркеров, так и на регистрации вызываемых им биологических эффектов [40]. Иммунологические методы являются наиболее используемыми методами обнаружения эндотоксина прежде всего как удобные и простые [41-46]. Характерно то, что, хотя антигены энтеробактерий определяются в биологических средах макроорганизма, выделить сам возбудитель стандартными методами порой не представляется возможным. При этом сохранение антигенемии у пациентов может продолжаться длительно после перенесенного острого эпизода заболевания и при полном отсутствии его клинических проявлений [44, 45]. Есть все основания полагать, что антигенемия в составе циркулирующих иммунных комплексов формируется не только после клинически манифестных форм заболеваний, но и после субклинических. Поскольку циркуляция антигенов энтеробактерий происходит не только в сыворотке, но и в составе иммунных комплексов, а также в других биологических жидкостях (слюна, копрофильтрат, моча), иммунологические тесты могут проявлять различную чувствительность с разными биосредами. Многими исследователями была продемонстрирована возможность обнаружения соматических О-Аг энтеробактерий в широком спектре других биологических жидкостей (слюне, копрофильтратах, моче, мокроте) [46-54]. Наиболее хорошо изучена динамика циркуляции в биологических средах соматического О-Аг (О-антигенемия) у больных ОКИ, вызванных грамотрицательными бактериями [36, 46, 47, 49, 50, 52]. В конечном итоге наиболее эффективным является одновременное определение О-Аг в сыворотке крови (в составе циркулирующих иммунных комплексов) и копрофильтрате. Из числа разработанных и используемых для изучения динамики и кинетики in vivo эндотоксинов/ ЛПС кишечных бактерий следует назвать: ИФА [44, 45, 48], латекс-агглютинацию, коагглютинацию [46, 47, 50, 52-55], LAL (Limulus amebocyte lysate)-тест [25, 56], варианты пЦр [57] и т.д. Основная проблема диагностики ОКИ по О-Аг 13 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 2, 2014 связана с полиэтиологичностью заболеваний и необходимостью в связи с этим использования в этих целях наборов диагностикумов для тестирования разных видов возбудителей (энтеробактерий, вибрионов, кампилобактерий и др.), т. е. создание мультиплексных тест-систем, и наиболее перспективны в этом направлении молекулярно-генетические методы, а из простых - такие методы, как латекс-агглютинация и коагглютинация.
×

Об авторах

Наира Мартуновна Гюлазян

Ереванский государственный медицинский университет им. М. Гераци Министерства образования и науки Армении

Email: g.naira@rambler.ru
д-р мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней

Ольга Федоровна Белая

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

д-р мед. наук, проф., зав. лаб. по изучению токсических и септических состояний НИИ молекулярной медицины

Валерий Анатольевич Малов

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

д-р мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней

Сергей Григорьевич Пак

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

д-р мед. наук, проф., член-корр. РАМН, почетный зав. каф. инфекционных болезней МПФ

Елена Васильевна Волчкова

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

д-р мед. наук, зав. каф. инфекционных болезней МПФ

Список литературы

  1. Caroff M., Karibian D., Cavaillon J.-M., Haeffner-Cavaillon N. Structural and functional analyses of bacterial lipopolysaccharides. Microb. Infect. 2002; 4: 915-26.
  2. Erridge C., Bennett-Guerrero E., Poxton I.R. Structure and function of lipopolysaccharides. Microb. Infect. 2002; 4: 837-51.
  3. Deiters U., Gumenscheimer M., Galanos C., Muhlradt P.F. Tolllike receptor 2- and 6-mediated stimulation by macrophage-activating lipopeptide 2 induces lipopolysaccharide (LPS) cross tolerance in mice, which results in protection from tumor necrosis factor alpha but in only partial protection from lethal LPS doses. Infect. Immun. 2003; 71: 4456-62.
  4. Gutsmann T., Muller M., Carroll S.F. et al. Dual role of lipopolysaccharide (LPS)-binding protein in neutralization of LPS and enhancement of LPS-induced activation of mononuclear cells. Infect. Immun. 2001; 69: 6942-50.
  5. Hajishengallis G., Martin M., Schifferle R.E., Genco R.J. Counteracting interactions between lipopolysaccharide molecules with differential activation of Toll-like receptors. Infect. Immun. 2002; 70: 6658-64.
  6. Hamann L., Alexander C., Stamme C. et al. Acute-phase concentrations of lipopolysaccharide (LPS)-binding protein inhibit innate immune cell activation by different LPS chemotypes via different mechanisms. Infect. Immun. 2005; 73: 193-200.
  7. Iwagaki A., Porro M., Pollack M. Influence of synthetic antiendotoxin peptides on lipopolysaccharide (LPS) recognition and LPS-induced proinflammatory cytokine responses by cells expressing membrane-bound CD14. Infect. Immun. 2000; 68: 1655-63.
  8. Levels J.H.M., Abraham P.R., van den Ende A., van Deventer S.J.H. Distribution and kinetics of lipoprotein-bound endotoxin. Infect. Immun. 2001; 69: 2821-8.
  9. Suzuki M., Hisamatsu T., Podolsky D.K. Gamma interferon augments the intracellular pathway for lipopolysaccharide (LPS) recognition in human intestinal epithelial cells through coordinated up-regulation of LPS uptake and expression of the intracellular Toll-like receptor 4-MD-2 complex. Infect. Immun. 2003; 71: 3503-11.
  10. Varma T.K., Toliver-Kinsky T.E., Lin C.Y. et al. Cellular mechanisms that cause suppressed gamma interferon secretion in endotoxin-tolerant mice. Infect. Immun. 2001; 69: 5249-63.
  11. Rietschel E.T., Kirikae T., Schade F.U. et al. The chemical structure of bacterial endotoxin in relation to bioactivity. Immunobiology. 1993; 187: 169-90.
  12. Din Z.Z., Mukerjee P., Kastowsky M., Takayama K. Effect on solubility and ionic state of lipopolysaccharide obtained from the deep rough mutant of E. coli. Biochemistry. 1993; 32 (17): 4579-86.
  13. Backhed F., Normark S., Schweda E.K.H. et al. Structural requirements for TLR4-mediated LPS signalling: a biological role for LPS modifications. Microb. Infect. 2003; 5: 1057-63.
  14. Takada H., Kotani S. Bacterial endotoxic lipopolysaccharides. In: Morrisson D.C., Ryan J.L., eds. Bacterial endotoxic lipopolysaccharides. Boca Raton :CrC Press; 1992: 107-34.
  15. Perera P.Y., Mayadas T.N., Takeuchi O. et al. CD11b/CD18 acts in concert with CD14 and Toll-like receptor (TLR) 4 to elicit full lipopolysaccharide and taxol-inducible gene expression. J. Immunol. 2001; 166: 574-81.
  16. Munford R. S. Sensing gram-negativebacteriallipopolisaccharides: A human disease determinant? Infect. Immun. 2008; 76 (2): 454
  17. Gotz A., Orso G., Rothe G., Schmitz G. Ligand specific hetero-meric CD14-clustering in inflammation. J. Endotoxin Res. 2000; 6: 106-10.
  18. Akashi S., Ogata H., Kirikae F. et al. Regulatory roles for CD14 and phosphatidylinositol in the signaling via Toll-like receptor 4 - MD-2. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000; 268: 172-7.
  19. Hoshino K., Takeuchi O., Kawai T. et al. Toll-like receptor 4 deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR-4 as the lps gene product. J. Immunol. 1999; 162: 3749-52.
  20. Qureshi S.T., Lariviere L., Leveque G. et al. Endotoxin-tolerant mice have mutations in Toll-like receptor 4 (Tlr 4). J. Exp. Med. 1999; 189: 615-25.
  21. Shimazu R., Akashi S., Ogata H. et al. MD-2, a molecule that confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4. J. Exp. Med. 1999; 189: 1777-82.
  22. Lagunes-Servin H., Torres J., Maldonado-Bernal C. et al. Tolllike receptors and cytokines are upregulated during Helicobacter pylori infection in children. Helicobacter. 2013; 18 (6): 423-32.
  23. Hirschfield M., Weis J.J., Toschchakov V. et al. Signalling by Tolllike receptor 2 and 4 agonists results in differential gene expression in murine macrophages. Infect. Immun. 2001; 69: 1477-82.
  24. Werts C., Tapping R.I., Mathison J.C. et al. Leptospiral lipopolysaccharide activates cells through a TLR2-dependent mechanism. Nature Immunol. 2001; 2: 346-52.
  25. Laude-Sharp M., Haeffner-Cavaillon N., Caroff M. et al. Dissociation between the interleukin 1 - inducing capacity and limulus reactivity of lipopolysaccharides from gram-negative bacteria. Cytokine. 1990; 2: 253-8.
  26. Morrison D.C., Ulevitch R.J. The effects of bacterial endotoxins on host mediation systems. Am. J. Pathol. 1978; 93 (2): 526617.
  27. Ulevitch R.J., Tobias P.S. Receptor-dependent mechanisms of cell stimulation by bacterial endotoxin. Annu. Rev. Immunol. 1995; 13: 437-57.
  28. Marshall J.C. Lipopolysaccharide: an endotoxin or an exogenous hormone? Clin. Infect. Dis. 2005; 41 (7): S470-80.
  29. Пак С.Г., Грачев С.В., Белая О.ф. и др. Патогенетические аспекты синдрома интоксикации в клинической картине инфекционных заболеваний. Вестник РАМН. 2008; 11: 33-41.
  30. West M.A., Heagy W. Endotoxin tolerance: a review. Crit. Care Med. 2002; 30 (l): S64-73.
  31. Burkart V., Kim Y.E., Hartmann B. et al. Cholera toxin B pretreatment of macrophages and monocytes diminishes their proinflammatory responsivenesis to lipopolysaccharide. J. Immunol. 2002; 168 (4): 1730-7.
  32. Dalpke A.H., Heeg K. Synergistic and antagonistic interactions between LPS and supterantigens. J. Endotoxin Res. 2003; 9 (1): 51-4.
  33. Fernandez-Miyаkawa M.E., Brero M.L., Mateo N.A. Cholera toxin modulates the systemic immune responses against Vibrio cholera surface antigens after repeated inoculations. Microbiol. Immun. 2006; 50 (8): 607-19.
  34. Sanchez-Hutado K., Poxton I.R. Enhancement of the citotoxic activity of Clostridium difficile toxin A by surfaceassociated antigens. J. Med. Microbiol. 2008; 57 (6): 739-44.
  35. Erwert R.D., Winn R.K., Harlan J.M., Bannerman D.D. Shiga-like toxin inhibition of FLICE-like inhibitory protein expression sensitizes endothelial cells to bacterial lipopolysaccharide-in-duced apoptosis. J. Biol. Chem. 2002; 277 (43): 40567-74.
  36. Гюлазян Н.М., Белая О.Ф., Пак С.Г. Частота и уровень выявления маркера Шига-токсина при различных вариантах течения острых кишечных инфекций. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008; 4: 42-5.
  37. Белая О.Ф., Черкасвов В.Л., Тимакова В.П., Титовец И.И. Диагностическая ценность коагглютинации и скринингового теста клеточной миграции при кишечных инфекциях. Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997; 4: 12-6.
  38. Зуевская С.Н., Белая О.Ф., Кокорева Л.Н., Полуэктова В.Б., Туркадзе К.А. Корреляция уровней антигена Шига токсина в циркулирующих иммунных комплексах и показателей О-антигенной нагрузки у больных острыми вирусными гепатитами. Инфекционные болезни. 2012; 10 (Прил. 1): 155-6.
  39. Белая О.Ф., Пак С.Г. Пути совершенствования лабораторной диагностики инфекционных заболеваний. Вестник РАМН. 2010; 11: 50-3.
  40. McCabe W.R. Endotoxin: microbiological, chemical, pathophysiologic and clinical correlations. Semin. Infect. Dis. 1980; 3: 38-88.
  41. Малов В.А., Грачев С.В., Нехаев С.Г. и др. Динамика уровней некоторых белков острой фазы и липополисахарид-связывающая активность нейтрофилов периферической крови у больных с острыми кишечными инфекциями. Терапевтический архив. 1996; 11: 23-7.
  42. Opal S.M., Scannon P. J., Vincent J.-L. et al. Relationship between plasma levels of lipopolysaccharide (LPS) and LPS-binding protein in patients with severe sepsis and septic shock. J. Infect. Dis. 1999; 180: 1584-89.
  43. Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И., ред. Инфекционная антигенемия. Иммунология инфекционного процесса: Руководство для врачей. М.: РАМН; 1994.
  44. Воронов А.В., Малов В.А., Пак С.Г. и др. Иммунофермент-ный метод определения О-антигена шигелл Зонне с использованием аффинно выделенных антител. Лабораторное дело. 1989; 9: 66-70.
  45. Черкасов В.Л., Еровиченков А.А., Рубцов И.В. Определение активности сывороточных антител в сопоставлении с инфекционной О-антигенемией у больных паратифом В. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1987; 5: 61-4.
  46. Белая Ю.А., Белая О.Ф., Николаева Л.Г., Быстрова С.М. Диагностическая ценность реакции коагглютинации у больных с диарейным синдромом. Журнал гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунологии (Прага). 1989; 2: 183-90.
  47. Бунин К.В., Белая О.Ф., Юсова Г.А. и др. Специфические антигены возбудителей и антитела к ним в составе циркулирующих иммунных комплексов при острой дизентерии. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1985; 8: 78-80.
  48. Gragg S.E., Loneragan G.H., Nightingale K.K. et al. Substantial within-animal diversity of Salmonalla isolates fromlymph nodes, feces, and hides of cattle at slaughter. Appl. Environ. Microbiol. 2013; 79 (15): 4744-50.
  49. Малов В.А., Воронов А.В., Серебряков М.Ю. и др. Особенности экскреции с мочой соматического антигена шигелл у больных острой дизентерией. В кн.: Материалы III Всероссийского съезда инфекционистов «Синдром интоксикации в инфекционной патологии». М.; Смоленск; 1989: 50-2.
  50. Черкасов В.Л., Белая О.Ф., Лиенко А.Б. и др. Скрининговое выявление антигенов некоторых патогенных энтеробактерий в биологических жидкостях у больных с хроническими заболеваниями кишечника. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1993; 5: 78-82.
  51. Пак С.Г., Белая О.Ф., Малов В.А., Волчкова Е.В., Еровиченков А.А. Опыт и перспективы изучения синдрома интоксикации в инфекционной патологии. Журнал инфектологии. 2009; 1 (1): 9-12.
  52. Белая Ю.А., Белая О.Ф., Перепелкин В.С. Диагностическая ценность реакции коагглютинации при тифо-паратифозных заболеваниях. Военно-медицинский журнал. 1987; 7: 36-9.
  53. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Атауллаханов Р.И., Белая О.Ф. и др. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника. Терапевтический архив. 2009; 81 (2): 39-44.
  54. Зуевская С.Н., Белая О.Ф., Волчкова Е.В., Андрекайте Н.А. Маркеры возбудителей кишечных инфекций у больных острыми вирусными гепатитами с холестатическим синдромом. Терапевтический архив. 2011; 83 (11): 34-8.
  55. Бунин К.В., Белая О.Ф. Определение антигенов шигелл и сальмонелл реакцией коагглютинации у больных острыми кишечными инфекционными заболеваниями. Советская медицина. 1981; 5: 2-9.
  56. Rossignol D., Lynn M., Wittek A., Rose J. Elevated plasma levels of limulus amoebocyte lysate - reactive material. J. Infect. Dis. 2006; 194: 1340.
  57. Клинико-лабораторная диагностика инфекционных болезней / Финогеев Ю.П., Лобзин Ю.В., Винакмен Ю.А. и др. под. ред. Ю.В. Лобзина, СПб: Фолиант; 2001.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Эко-вектор", 2014


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: № 014448 от 08.02.1996. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80652 от 15.03.2021 .


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах