PREDICTORS OF FORMATION OF EARLY COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B AND B WITH DELTA AGENT WITH RESULTS IN LIVER CIRRHOSIS

Full Text

Недавние оценки распространенности вируса гепатита В (ВГВ) во всем мире свидетельствуют, что около 248 млн человек хронически инфицированы [11]. Последствиями хронических инфекций HBV являются цирроз печени, печеночная декомпенсация и гепатоцеллюлярная карцинома. Цирроз печени (ЦП) следует рассматривать как тяжелое, прогрессирующее заболевание с системными проявлениями [1, 6, 11]. Половина смертности от рака печени связана с инфекцией HBV [8]. Фактором риска, неблагоприятных исходов ВГВ является дельта-вирус. Основными факторами риска развития цирроза являются высокие уровни ДНК ВГВ [7], пожилой возраст, мужской пол, серологический статус гепатита В и антиген (HBeAg), высокий уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), высокие количественные уровни поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), мутации промотора базального ядра и генотип C HBV [9]. Появление новых методов диагностики привело к пересмотру некоторых положений естественного течения вирусного гепатита В с дельта агентом. Своевременное выявление больных с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) с переходом в ЦП осложняется тем, что у 60-70% пациентов с ХВГ и ЦП течение заболевания длительно протекает бессимптомно. В ряде клинических случаев проявления болезни определяются только в стадии декомпенсации заболевания. Все это значительно затрудняет возможность диагностики ХВГ и ЦП [2-4]. Активность сывороточных АЛТ также не позволяет надежно предсказать прогрессирование болезни, у 11% больных с нормальными показателями АЛТ формируются мостовидный фиброз или цирроз (Shiffman M.L. и соавт., 2000). Как свидетельствует анализ данных литературы, ни одна из существующих прогностических шкал (Child-Pugh, GAHS, MELD) не позволяет достоверно оценивать риск неблагоприятных осложнений ЦП, за исключением летального исхода. В этой связи одной из наиболее важных проблем современной инфектологии и гепатологии является изучение предикторов декомпенсации ЦП [5]. Цель исследования - определить клинические аспекты и лабораторные характеристики начальных стадий ЦП и изучить предикторы декомпенсации при этом заболевании. Материалы и методы Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 207 больных с ЦП, из них 67 с ЦП НBV этиологии, мужчин 37-55,2%, женщин 30-44,8%; средний возраст 46,9 ± 5,6 лет - группа 1 и 140 с ЦП как исхода ХГВ с дельта агентом (мужчин 75-53,6%, женщин 65-46,4%: средний возраст 34,2 ± 3,8 лет - группа 2. Распределение больных по тяжести патологического процесса было следующим: к 1 группе к классу А отнесены 28 (41,8%) больных, классу В - 35 (52,2%), классу С - 4 (6,0%) больных. Во 2 группе к классу А отнесены 52 (37,1%) пациентов, к классу В отнесены 77 (55,0%) пациентов, к классу С - 11 (7,9%) пациентов. Использованы следующие методы исследования: клинические, биохимические, серологические, гистологические, инструментальные и молекулярно-биологические, которые включали ПЦР крови для определения ДНК HВV и РНК HDV (использовались тест-системы «Ампли Сенс»). Степень активности хронического гепатита оценивалась полуколичественным индексом гистологической активности (ИГА) по Кноделю. Результаты и обсуждение ЦП несколько чаще наблюдался у мужчин. Заболевание отмечалось во всех возрастных группах, но чаще в возрасте 21-40 и 41-60 лет. При HBV ЦП, заболевание чаще встречалось в группе 41-60 лет (53,7%), при HDV ЦП частота встречаемости ЦП была выше в группе больных 21-40 лет (p < 0,001). Больные 60 лет и старше встречались только в группе среди HBV ЦП. К числу наиболее частых клинических проявлений относились такие общие симптомы, как слабость при HBV ЦП у 42 (62,7%), HDV ЦП - 135 (96,4%), быстрая утомляемость - 50 (74,6%) и 138 (98,6%); боль в животе - 24 (35,8%) и 51 (36,4%), потеря веса - 25 (37,3%) и 78 (55,7%), кровоточивость десен - 29 (43,2%) и 72 (51,4%), боли в правом подреберье - 48 (71,6%) и 101 (72,1%) больных соответственно. При осмотре у большей части больных наблюдались признаки печеночной недостаточности - пальмарная эритема у 37 (55,2%) и 92 (65,7%), коллатерали - 28 (41,8%) и 90 (64,3%). При пальпации - увеличение печени с уплотнением у 42 (62,7%) и 63 (45%) больных с деформацией поверхности, заострением её края. В начальной стадии отмечается равномерное увеличение обеих долей печени, в последующем преобладает увеличение левой доли печени. Практически у всех больных наблюдалось увеличение селезенки 63 (94,0%) и 138 (98,6%) больных. Сложность ранней диагностики ЦП обусловлена разнообразием первых клинических проявлений. Наиболее часто встречающиеся ранние клинические признаки очень похожи на общеклинические проявления любых инфекционных заболеваний. Период развернутых клинических проявлений характерен многообразием клинической симптоматики, с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем. При появлении признаков печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии кроме предыдущих жалоб, которые чаще встречаются в этот период, появляется сильное вздутие живота при HBV ЦП у 58 (86,6%), HDV ЦП - 110 (78,6%) больных; ухудшение аппетита соответственно у 14 (20,9%) и 38 (27,1%); головная боль - 15 (22,4%) и 35 (25,0%); сонливость у 18 (26,9%) и 56 (40,0%); зуд кожи - 4 (6,0%) и 14 (10,0%), похудание у 25 (37,3%) и 78 (55,7%); нарушение менструационного цикла у женщин, снижение половой активности у мужчин у 9 (13,4%) и 12 (8,6%) больных соответственно. Печень уплотнена, заострена, поверхность бугристая. Почти у всех больных набдюдается спленомегалия. В этот период обнаруживаются внешние признаки печеночной недостаточности. Иногда повышается температура тела, связанная с некрозом гепатоцитов. Повышение температуры тела часто сопровождается интенсивной желтухой. Появляются переферические отеки у 9 (13,4%) и 16 (11,4%), асцит у 32 (47,8%) и 69 (49,3%), венозные коллатерали у 28 (41,8%) и 90 (64,3%), спленомегалия у 63 (94,0%) и 138 (98,6%) нередко сопровождается гиперспленизмом. В этот период одним из часто встречающихся признаков ЦП является варикозное расширение вен пищевода, желудка. Рассмотрены три класса ЦП, отличающиеся по тяжести течения и по степени функциональной недостаточности. Классы функциональной недостаточности печени встречались примерно с одинаковой частотой. При ЦП класса А основные симптомы заболевания мало отличались при HBV и HDV инфицированиях. При классе В по Чайлд-Пью, встречались те же симптомы, что и при классе А с большей частотой появляется жидкость в брюшной полости в 71,4% и 88,3% случаях. Асцит поддавался лечению диуретиками, у больных появлялись коллатерали (90,6% и 90,9%) часто темнела моча в 34,3% и 44,2% случаях обесцвеченный кал. При ЦП класса С наблюдались признаки печеночной недостаточности, асцит, иктеричность склер, уменьшение печени, увеличение селезенки у всех пациентов. Почти половина больных ЦП класса А имели длительность болезни до 5 лет, реже 6-10 лет и больше, в среднем 6,8 ± 0,8 лет ЦП класса В имел более длительные сроки болезни, в основном 11-15 лет, реже 6-10 лет, в среднем 12,5 ± 2,4 лет. То есть тяжесть состояния зависела от длительности болезни. Чем длительнее заболевание, тем состояние ухудшалось. Данные ультразвукового исследования существенно отличались при различных клинических вариантах. Печень была увеличена у 42,2%, не увеличена у 34,3%, уменьшена у 35% пациентов. Эхоструктура печени не гомогенная, эхогенность повышена, паренхима уплотнена, эхонеоднородная. Периферические сосуды со сниженной четкостью. Внутрипеченочные желчные протоки и сосуды расширены. Диаметр V.portae 15,7 ± 1,3 мм, V.cava inferior 26,1 ± 2,3 мм, холедох 3,2 ± 1,0 мм. Селезенка увеличена у 9,7% больных. Появление асцита является показателем декомпенсации процесса. Начальные стадии формирования ЦП могут протекать бессимптомно или с минимальными признаками, что затрудняет его диагностику. В результате происходит несовпадение клинического, гистологического диагнозов и показателей инструментальных методов исследования. Наблюдалась прямая зависимость между длительностью болезни и тяжестью клинических проявлений. При ЦП любой этиологии уровень вирусной нагрузки уже не имел решающего значения, он не коррелировал с тяжестью процесса. С увеличением длительности болезни уровень виремии имел тенденцию к нарастанию. У большинства больных ЦП, ассоциированным с вирусным гепатитом В, заболевание протекало латентно со скудной симптоматикой, только с астеновегетативными проявлениями и с кишечными нарушениями (задержка стула), вздутие живота. В таких случаях имела место недооценка состояния пациента. При HDV инфекции наблюдались выраженные клинические проявления с появлением внешних признаков печеночной недостаточности - пальмарной эритемы, телеангиоэктозии, расширением сосудистой сети. Кроме того, наблюдалось увеличение, уплотнение печени и селезенки. Во всех случаях диагностирован ЦП HDV этиологии. Для уточнения диагноза 41 больному проведена пункционная биопсия печени с последующим гистологическим анализом, одновременно проведено сравнение с результатами определения фиброза печени при эластографии у тех же больных. Пациентов с HВV инфекцией было 12, HDV - 29. Гистологическая картина соответствовала хроническому гепатиту с минимальной активностью у 12 человек, хроническому гепатиту умеренной активности 13, хроническому гепатиту с переходом в ЦП 12, с сформировавшимся ЦП у 4 больных. Данные гистологического диагноза сравнивали с клиническим. Были получены следующие результаты. Из 12 больных с HВV инфекцией не совпадали клинические диагнозы с гистологическим у 2 (16,7%). Из-за скудности клинических симп-томов болезни был диагностирован ХГВ. При исследовании биоптата печени определен ЦП. Из общего количества больных с HDV инфекцией несовпадение клинических с гистологическими диагнозами было у 7 (24,1%) пациентов. Из них у 5 (17,2%) больных с клиническим диагнозом ЦП гистологические исследования определяли хронический гепатит с минимальной активностью (F0-1), у 2 - хронический умеренный гепатит (F1-2). У 6 больных был переходный период от хронического гепатита к ЦП, то есть еще не сформировавшийся ЦП. Изучались лабораторные проявления у больных с ЦП различной этиологии. Биохимические показатели были изменены только у части больных. Степень повреждения печени оценивали по наличию цитолитического синдрома проявляющегося в повышении активности АлАТ, АсАТ и других печеночных проб. Повышение ферментов наблюдалось у незначительного количества больных. Так активность АлАТ была увеличена в 2 раза у 16,8%, в три раза у 32%, в 4 раза у 23% больных. У большей части больных - 68,9% с ЦП класса С показатели АлАТ были нормальными у остальной части показатели активности АлАТ были незначительно повышены. Нарушений пигментного обмена у части больных не отмечалось. В 6,6% случаях наблюдалось повышение билирубина в крови, максимальные показатели которых достигали до 180 мкмоль/л за счет прямой фракции. У отдельных больных билирубинемия носила волнообразный характер, с периодами повышения и снижения. Различия биохимических показателей между степенями тяжести процесса были не во всех случаях. Количественные показатели белковых фракций характеризовались снижением уровня альбумина. Достоверное снижение альбумина отмечено при ЦП класса В (p < 0,05) и C (p < 0,005). Альбумин-глобулиновый коэффициент был снижен до менее 1,3 и стойко держался весь период наблюдения. Выявленные изменения белкового спектра крови свидетельствовали о стойком нарушении белкового обмена в результате угнетения белково-синтетической функции печени. Протромбиновый индекс был снижен до 63,6% при HBV ЦП, до 54,1% при HDV ЦП класса С по Чайлд-Пью. Активность ферментов и степень диспротеинемии не находились в прямой зависимости от выраженности процесса. Индивидуальные значительные колебания показателей активности АлАТ при ЦП различной тяжести заболевания, указывают на то, что показатели АлАТ не характеризуют тяжести процесса. При тяжелом течении (класса С) показатели активности АлАТ не превышали нормальных показателей. Активность АсАТ с нарастанием тяжести процесса напротив стабильно повышалась. Снижение активности АлАТ указывало на обширный некроз гепатоцитов, повышенные показатели АсАТ в динамике заболевания являлись показателями системности заболевания с поражением других органов и систем. Среди больных ЦП увеличение концентрации α-ФП было у 31 (46,3%) при HBV инфекции и 86 (61,4%) при HDV инфекции. Уровень их колебался от 28 до 120 нг/мл, составляя в среднем 32,5 ± 8,9 и 53,0 ± 9,3 нг/мл соответственно. Уровень α-ФП зависел от тяжести патологического процесса при всех ЦП. Следует отметить, что уровень сывороточного α-ФП достоверно отражал функциональное состояние печени, что подтверждено лабораторными исследованиями. Чем выше степень тяжести патологического процесса, тем больше содержание α-ФП в крови. Были выявлены заметные изменения в периферической крови, однако значительных различий при ЦП различной этиологии не выявлено. Разница отмечалась в зависимости от тяжести проявления заболевания. Гемоглобин был снижен у больных с ЦП класса В до 91,5 ± 10,3 г/л. Количество лейкоцитов колебалось от 1,8 до 5,0 тыс., в среднем составляя 3,2 ± 0,5 тыс/мкл. Умеренная лейкопения встречалась в 44,3% случаев, у больных ЦП класса В и в 62,5% при классе С. Средние показатели лимфоцитов составляли 40,3 ± 2,8%. Имелась некоторая тенденция к снижению нейтрофилов и моноцитов в крови. Оставались нормальными показатели эозинофилов, средние показатели которых составляли 2,6 ± 0,5%. Скорость оседания эритроцитов колебалась от 2 до 40 мм/ч. Если для ЦП класса А характерно увеличение СОЭ у 15,7%, то в классе С увеличенное СОЭ было у 43,2% больных, средние показатели, которых составляли 16,3 ± 2,3 мм/ч. В целом, при изучении картины периферической крови при ЦП не зарегистрировано особых отклонений от средних количественных показателей, между тем индивидуальные различия были значительны. Во всех случаях была тенденция к лейкопении, тромбоцитопении, снижению гемоглобина и увеличению скорости оседания эритроцитов крови. Выводы 1. Выраженность клинических проявлений не во всех случаях сочетались с морфологическими изменениями. Незначительные клинические проявления иногда наблюдаются при выраженных морфологических изменениях, что чаще отличалось при HBV инфекции и, наоборот, при выраженной клинической симптоматике морфологические изменения могли быть незначительными, чаще при HBV инфекции. 2. По данным лабораторных показателей также трудно оценить состояние больного ЦП. Биохимические показатели мало отличались при ЦП различной тяжести течения ЦП. Показатели активности АлАТ, у 28,2% больных были нормальными. Нарушений пигментного обмена у 53,4% больных не отмечалось. Достоверное снижение альбумина отмечено при ЦП класса В (p < 0,05) и C (p < 0,005). Выявленные изменения белкового спектра крови свидетельствовали о стойкости нарушения белкового обмена в результате угнетения белково-синтетической функции печени, что свидетельствует о формировании ЦП. Таким образом, результаты изучения показателей обмена билирубина и активности АлАТ свидетельствуют о том, что при ЦП эти критерии весьма условные. 3. Таким образом, клинические признаки ЦП крайне вариабельны. Диагностика этого заболевания требует комплексного подхода. 4. Уровень α-ФП достоверно отражал функциональное состояние печени и может служить показателем перехода в ЦП.

About the authors

M. A Abdukadirova

Research Institute of Virology, Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan

Tashkent, Uzbekistan

A. S Khikmatullaeva

Research Institute of Virology, Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan

Email: aziza9999@rambler.ru
Doctor of Medical Sciences, Senior Researcher, Deputy Director for Research, Research Institute of Virology, Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan Tashkent, Uzbekistan

References

Supplementary files